新型肌松拮抗剂org25969的应用

1、新型肌松拮抗剂org25969的应用 郑州大学第一附属医院麻醉科 （450052） 刘新生 张卫1942年肌松药由加拿大的蒙特利尔首次应用于临床，从此使浅麻醉深肌松成为现实，为麻醉开阔了更广阔的应用领域，例如高危病人、高龄病人、复杂心脏手术病人及器官移植病人。但是由于肌松药残余所引起的副作用也越来越引起人们的重视，肌松药的残留可以造成患者缺氧、苏醒延迟、呼吸抑制、呼吸道梗阻、肺部并发症、二氧化碳潴留、呼吸心跳停止、缺氧性通气反应等等一系列后果，所以术后必须对残留的肌松药进行有效拮抗。传统的肌松药拮抗剂为胆碱酯酶抑制剂新斯的明，但由于新斯的明起效慢、仅部分阻滞有效、对深阻滞无效、毒蕈样效应等副作

2、用，并不是理想的肌松药拮抗剂。新型肌松拮抗剂org25969的出现为人们有效及时安全的拮抗肌松药的作用提供了可能。 1 神经肌肉传导生理 支配骨骼肌的运动神经元位于脊髓，信息通过轴突到达身体的其他部位，每一个神经细胞在发出神经末梢分支后支配许多肌细胞，轴突的末梢部分形成一种特殊的结构即突触，可以产生和释放乙酰胆碱，突触通过一个狭窄裂隙与肌纤维终板分离开来。这一裂隙称为突触间隙，宽约50nm1。终板是肌纤维细胞膜的特殊部分，集中有许多烟碱型乙酰胆碱受体，随着神经末梢膨大及皱襞形成，乙酰胆碱受体密度在终板处明显增加，而在结合部位以外则几乎降低到零 2。神经肌肉兴奋传递是通过轴突末端释放乙酰胆碱来完

3、成的，神经合成乙酰胆碱并储存于微小而均一的囊泡内，神经兴奋时囊泡迁移至接头前膜，接着膜破裂释放乙酰胆碱至神经下间隙，乙酰胆碱与终板膜上的受体结合， 打开离子通道，进而触发了一系列兴奋收缩偶联，引起肌纤维收缩。2 肌松药的作用机制 神经肌肉阻滞药通过使终板去极化或与乙酰胆碱竞争结合位点两种作用机制与乙酰胆碱受体相互作用。前一种机制是去极化肌松药的特点，后一种是非去极化肌松药的特点。去极化肌松药有类似乙酰胆碱作用，与受体结合后能引起膜的去极化，但是，乙酰胆碱极易被胆碱酯酶分解，使终板膜很快恢复静息状态，而去极化肌松药不为神经肌肉接头部的胆碱酯酶分解，所以，其去极化作用持续时间较长，其持续时间取决于

4、机体对这些药的清除速度。非去极化肌松药与受体上的乙酰胆碱结合部结合后，阻滞了乙酰胆碱进一步与受体结合，且非去极化肌松药与受体结合后，不能改变受体构型，因此离子通道不开放。乙酰胆碱和肌松剂与受体的结合均是可逆性的，乙酰胆碱极易被胆碱酯酶所分解，与受体结合后的乙酰胆碱只能保证与受体结合一次，当其结合分离后，立即被胆碱酯酶分解。而肌松药的消除不在神经肌肉接头，它们在该部位的存留时间较长，因此结合分离后的肌松药又可反复与受体结合，其最终消除有赖于肌松药进入循环而被清除。3 肌松药的分类 肌松药根据分子结构分类可分为氨基甾类和苄异喹啉类，氨基甾类特点为肌松作用可靠、无组胺释放、无明显心血管作用、代谢排除

5、依赖肝肾功能，其主要药物为泮库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵和哌库溴铵，苄异奎琳类作用特点为应用时有组胺释放、肌松作用不易拮抗、代谢独立于器官功能，其主要药物有右旋筒箭毒碱、顺式阿曲库铵、阿曲库铵、咪伐库铵、杜什库铵。根据作用时间可分为短效（510min）：琥珀胆碱、咪伐库铵；中效（2030min）：维库溴铵、阿曲库铵、罗库溴铵；长效（45100min）：右旋筒箭毒碱、泮库溴铵、哌库溴铵、杜什溴铵。根据作用机理可分为去极化和非去极化两类。4 肌松拮抗药 临床上肌松药拮抗剂均是抗胆碱酯酶药。当用抗乙酰胆碱酯酶药后,乙酰胆碱酯酶活性受到抑制,乙酰胆碱存在时间延长,可反复参加与肌松药竞争受体,从而逆转非去

6、极化肌松药的阻滞作用3 。胆碱酯酶抑制剂的应用提高了所有胆碱能神经突触乙酰胆碱水平,导致其他组织的M、N 受体激动副作用。如:心率下降,呼吸和消化系统的平滑肌收缩、腺体分泌。运用阿托品、胃长宁等M受体拮抗剂能减少不希望产生M胆碱受体激动效应。但是胆碱酯酶制剂也会产生其它不利影响,对某些患者胆碱酯酶被长时间抑制,不能翻转NMB4,5 。肌松药的肌松作用给予非去极化肌松药后5min或T1达10或TOF出现1个反应时使用胆碱酯酶抑制剂，不仅不能够拮抗肌松药的作用，而且能够使泮库溴铵、阿曲库铵以及维库溴铵的作用时间延长。因此，应该在TOF出现三个以上反应、TOF为07或T1大于25时给予拮抗药，才能够

7、有效拮抗残留肌松作用。胆碱酯酶抑制剂的另一个缺点是对胆碱酯酶的抑制作用过长，多在60min以上。另外，给予胆碱酯酶抑制剂后乙酰胆碱浓度增加对毒蕈碱样受体的兴奋作用可能产生严重的不良影响，这就是为什么临床麻醉中给予胆碱酯酶抑制剂拮抗残留肌松作用时，必须同时使用毒蕈碱样受体阻断剂。5 新型肌松药拮抗剂Org25969 Org25969是欧家农制药有限公司研制出了一种全新的肌松药拮抗药，它是环糊精(cyclodextrin)的衍生物，为晶状结构复合物。这种新型肌松药的拮抗药并不作用于胆碱酯酶， 对毒蕈碱样受体和烟碱样受体无作用，能够直接和氨基甾类肌松药以l：1比例形成化学螯合，使得肌松药分子离开乙酰

8、胆碱受体，从而迅速逆转深度神经肌肉传导阻滞作用，不引起血流动力学的显著改变，是一种有希望替代胆碱酯酶抑制剂的新型的肌松药拮抗药 。0rg25969的高水溶性使得其制剂静脉注射时能够很好被耐受。Org25969能够有效地逆转氨基甾类肌松药的神经肌肉传导阻滞作用，但对苄异喹啉类肌松药和去极化肌松药无效.5 1 org25969肌松拮抗特点5 1 1 Org 25969 拮抗作用具有选择性由于org25969的作用机制不涉及烟碱样胆碱受体，曾有人推断它既可以由来拮抗非去极化肌松药的作用也可以拮抗去极化肌松药的作用6，在现有离体和在体的动物实验中，org25969都表现出其拮抗作用的选择性-即只可以有

9、效拮抗甾体类肌松药，对非甾体类肌松药包括琥珀胆碱无拮抗作用7,8，Mason R7等给豚鼠滴注瑞库溴铵、罗库溴铵、潘库溴铵、维罗库溴铵、琥珀胆碱、D - 筒箭毒碱、阿曲库铵和米库氯铵,接着静脉给予1mg/ kg Org 25969 ,结果显示:Org 25969 快速拮抗甾类非去极化肌松药,使瑞库溴铵、罗库溴铵、潘库溴铵、维罗库溴铵Th 在1min 能内恢复到90%,而对D - 筒箭毒碱、阿曲库铵和米库氯铵等非甾类非去极化肌松药和琥珀胆碱几乎没有作用。Miller 等9通过对小鼠半膈肌- 膈神经标本的离体试验结果也显示:Org 25969 可拮抗所有甾类非去极化肌松药,对非甾类非去极化肌松药拮

10、抗作用差。其中拮抗瑞库溴铵、罗库溴铵比拮抗潘库溴铵、维罗库溴铵效果好。5 1 2快速拮抗甾类非去极化肌松药 Bom等10比较了罗库溴铵在豚鼠、猫和猴引起的肌松作用的自行恢复和给予Org 25969 1mg/ kg后的恢复,发现Org 25969 对罗库溴铵引起的NMB能 快速逆转。给猴用罗库溴铵和维库溴铵使4个成串刺激的第一个肌颤搐达到基础值的10%，稳定后停止滴注，让其自行恢复或静脉给予org259691mg/kg，发现org25969可快速拮抗罗库溴铵和维库溴铵引起的肌松作用：罗库溴铵的50%、75%和90%恢复时间分别从7.4min、10.2min和14.5min缩短到0.5min、0.

11、9min和1.9min ,维库溴铵从12.7min、17.4min和23.1min恢复到1.5min、2.4min和4.4min11.Gijsenbergh F 等12初步期临床研究:10 名男性健康志愿者分别给予罗库溴铵0.6 mg/ kg ,3min 后给予(0.18.0)mg/ kg 不同剂量Org 25969。TOF 0.9 恢复速度随Org 25969 剂量增加明显加快,其中8.0mg/ kg 两例恢复时间在2min 之内而安慰剂对照组3569 min。 5 1 3能逆转深度NMB Pic LC13研究表明org25969可以有效逆转在给与肌松剂罗库溴铵两分钟后所产生的肌肉松弛效应。

12、Bom等10研究用Org 25969 对抗豚鼠10 ×ED90罗库溴铵产生的深度肌松。首先单次静注罗库溴铵(0.17 ±0.02)mol/ kg(1 ×ED90) 产生90 ±3 %, 90%恢复时间8.8 ±1.7min ,恢复指数2.3 ±0.5 min。完全恢复后,单次静注罗库溴铵1.72 ±0.22mol/ kg(10 ×ED90) ,1min 后NMB 发生,立即给予5 mg/kg Org 25969。结果NMB 快速恢复,单个肌颤搐(Th) 90%恢复时间9.3 ±3.2min 恢复指数1.6

13、 ±0.5min。Miller 等8研究Org 25969与新斯的明对抗罗库溴铵产生90%阻滞(ED90) 和深度阻滞(3 ×ED90)的逆转作用不同。Th 90%阻滞Org 25969 和新斯的明都有逆转作用,而3 ×ED90深度阻滞只有Org 25969 能拮抗,而新斯的明即使给予很高剂量效果仍不明显5 1 4 Ola Epemolu , Ph. D. 等14 用罗库溴铵以1219nmol ·kg- 1 ·min- 1速度使其产生Th10%稳定的NMB ,30min 后分别持续给予50nmol·kg- 1·min- 1的

14、Org 25969 及等量速度的生理盐水,不同时间段检测血浆中罗库溴铵浓度。结果:随着Org 25969 给予,NMB 逐渐恢复,血浆中检测到游离和结合的罗库溴铵浓度总体上升,即使不再持续静注罗库溴铵,也得到同样结果。而对照组NMB 不变,罗库溴铵浓度恒定。所以可以认为罗库溴铵被Org 25969 结合并迅速从效应室(神经肌肉接头处)转移到代谢室(血浆) 。致NMB 快速恢复。Bom等研究10在猫深麻醉下,单次静注806mol/ kg 罗库溴铵(2xED90)自然恢复90min 后,分成两组全部结扎双侧肾动脉,30 分后,1 组静注罗库溴铵2 ×ED90后自然恢复;2 组静注罗库溴铵

15、2 ×ED90 1min 后静注2300 nmol/ kg Org 25969 ,连续观察3h。结果表明:肾动脉阻断与否不影响罗库溴铵的起效、作用和NMB 的恢复时间。肾血流阻断Org 25969 仍然能使罗库溴铵产生NMB 快速恢复,这种恢复不依赖肾小球对Org 25969 - 罗库溴铵复合物的快速虑过。因此Org 25969 - 罗库溴铵紧密结合的复合物阻碍了罗库溴铵在神经肌接头处的功能。 5 2 不良反应 动物试验及期临床研究均未发现Org 25969 引起的血压、心率等心血管系统明显变化。麻醉恢复未见再箭毒化的发生。也没有发现象应用胆碱酯酶抑制剂导致其他组织的M、N 受体激动

16、所引起呼吸系统和消化系统的副作用。所有人类志愿者实验室检查、心电图、体格检查、生命体征试验过程及试验前后没明显变化，给予org25969后90min内均无再箭毒化15 综上所述，org25969是一种新型的甾体类非去极化肌松剂拮抗药，具有以下特点：对氨基甾类肌松药有高度的亲和力，可形成稳定的复合物；能够迅速、完全拮抗深阻滞；无胆碱酯酶抑制剂所引起的心血管系统、呼吸系统及消化系统副作用；不代谢，直接经肾脏排除；对阿曲库铵咪伐库铵作用没有影响。就目前为止，org25969是一种较为理想的非去极化肌松药拮抗剂，2004 - 07 -29 通过美国食品和药物管理局(FDA) 批准,进入人类期临床试验阶

17、段。欧洲相同研究已经开始,以确定适当的临床有效剂量。我们可以相信，新型肌松拮抗剂org25969的应用将对临床麻醉产生深远影响：肌松作用可以随时、及时得以控制；困难插管将不再可怕；满意的肌松效果可以维持至手术结束；真正实现全凭静脉麻醉。参考文献 1. Boonyapisit K,Kaminski HJ,RuffRL:Disorders of neuromuscular junction ion channels.Am J Med 106:97,1999 2. Sanes JR,Lichtman JW:Development of the vertebrate neuromuscular jun

18、ction.Annu Rev Neurosci 22:389,1999 3. 庄心良. 神经肌肉兴奋传递与肌松药作用机制. 见:刘俊杰,赵俊. 现代麻醉学(第2 版) M . 人民卫生出版社,1997 ,99. 4. Viby - Morgensen J : Neuromuscular monitoring , Anesthesia , 4th edition.Edited by Miller RD J . New York/ Edinburgh , Churchill Livingstone ,1994 ,1357.5. Caldwell JE , Robertson EN , Baird

19、WLM: Antagonism of profound neuro2muscularblockade induced by vecuroniumor atracuroniumJ . Br J Anaesth,1986 ,58 :1285 89. 6. Bom A,Cameron K,Clark JK,et al.XChemical chelation as a novel method of NMB reversal-discovery lf Org25969.Eur J Anaesthesicl,2001,18(Suppl.23):99. 7. Mason R,Bom A.Org25969

20、causes selective reversal of neuromuscular block induced by steroidal NMBs in anaesthetized guinea pigs.Eur J Anaesthesiol,2001,18(Suppl.23):100.8. Miller S , BomA. Org 25969 causes selective reversal of Neuromuscular Block induced bysteroidal NMBs in the mouse hemi - diaphragm preparation J .Eur J

21、Anesthesiol ,2001 ,18 , (suppl . 23) :100 101.9.Miller S , BomA. Org 25969 causes selective reversal of Neuromuscular Block induced bysteroidal NMBs in the mouse hemi - diaphragm preparation J .Eur J Anesthesiol ,2001 ,18 , (suppl . 23) :100 - 10110. Bom A , Mason R , Hope F , et al . The Cyclodextr

22、in Derivative ORG25969 , Which Forms Complexes with Steroidal Neuromuscular Blocking Agents,Causes Selective Reversal of Normal and Profound Neuromuscular Block. 2001Annual Meeting of the American Society of Anesthesiologists , October 13 - 17 ,2001 , New Orleans , LA , USA 11.Van Egmond J,van de Pol F,et al.Neuromuscular blockade induced by steroidal NMBs can be rapidly reversed by Org25969 in the anaesthetized monkey.Eur J Anaesthesiol,2001,18(Suppl.23):100.12. Gijse