2021年晚期尿路上皮癌的精准与靶向治疗进展

1、2021 年晚期尿路上皮癌的精准与靶向治疗进展FGFR 突变抑制剂成为靶向治疗突破近年来，研究者探索了尿路上皮癌领域多个靶点,只有靶向FGFR突 变的抑制剂取得了成功。FGFR1/3 在侵袭性尿路上皮癌中高度表达（约 20% ） ，尤其在 luminal1 型肿瘤中。FGFR 突变抑制剂厄达替尼分别在 2018 年和 201 9 年公布了研究数据,2019年研究结果发表于NEJM »杂志。BLC2001研究是一项多中心、开放标签II期研究，旨在评估厄达替尼治疗 FGFR 突变局部晚期或转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。结果显示， 99 例患者接受了中位 5 个周期的厄达替尼治疗。其中

2、43% 患 者既往接受过至少 2 个疗程的治疗， 79% 有内脏转移。厄达替尼治疗 后，经证实的客观缓解率（ORR ） 为 40% （ 3%为完全缓解, 37%为 部分缓解）。在既往接受过免疫治疗的 22 例患者中，经证实的 ORR 为 59% 。中位无进展生存期（ PFS ）为 5.5 个月，中位总生存期（ OS ） 为 13.8个月。 FGFR 突变患者对免疫治疗疗效不佳 ， 应优选对应靶向 药物。2019 年 4月 12 日 ， FDA 批准厄达替尼治疗合并FGFR 突变的转移 性尿路上皮癌? 膀胱癌的靶向治疗因此获得突破。厄达替尼有望明年 或后年在中国上市。目前，多种多靶点药物也正在研

3、究和探索中。NTRK 融合 5 罗替尼2018 年门月，首款泛瘤种靶向药物拉罗替尼获FDA 批准用于治疗携带NTRK 融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。此次获批是基于一项 I/II 期研究，旨在评估拉罗替尼用于 55 例 TRK 融合 儿童和成人患者的疗效和安全性。该研究于 2018 年 2 月发表在 NEJM 杂志。结果显示，总缓解率（ORR ）为 75% , 中位缓解持续时间和中位PFS 均未达到。虽然NTRK 融合在尿路上皮癌中发生率很低，约为 0.5% ，但 NTRK 融合尿路上皮癌目前已有可选的靶向治 疗药物。PARP 抑制剂PARP抑制剂在尿路上皮癌的研究进展不敌前列腺

4、癌。根据既往的相关研究和个案报道，PARP抑制剂可为难治性患者带来一定获益。BRCA2 基因突变或错配修复基因缺陷患者可考虑选择 PARP 抑制剂。目前，奥拉帕利在尿路上皮癌中也在进行相关临床研究：例如NCT02546661 、NCT03397394 。尿路上皮癌的靶向治疗：任重道远2019 年， ESMO 大会上曾公布了一项研究设计，研究者根据尿路上 皮癌分子标志物的表达予以不同的靶向治疗方案，对于无明确靶点患 者，可采用免疫治疗。未来，在尿路上皮癌领域，将根据不同的生物 学特征采用不同的治疗方案。很多情况下 , 可能要结合相关靶点和患 者的特征 制定相关治疗策略。此外，免疫治疗+靶向治疗也

5、是研究探 索方向之一。膀胱尿路上皮癌相关基因和信号通路研究发展迅速，存在大量可利用 靶点，有失败，也找到 FGFRix 个突破口。另外，抗血管药物及靶向HER2 的 TKI 、 mTOR 抑制剂也看到一定疗效，但尚未取得突破。抗体偶联思路为靶向治疗打开了一个天窗对于尿路上皮癌患者，近两年来最重要的进展为抗体偶联药物的发展。抗体偶联药物（ ADC ） 是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒性的药物 偶联而成的一种抗肿瘤药， 同样也开创了尿路上皮癌治疗的新局面。尿路上皮癌的抗血管治疗抗血管治疗在肾癌中取得了较大进展，在尿路上皮癌中也开展了关于 化疗联合抗血管治疗的多项临床研究。 2019 年 ASCO

6、大会报道了一 项 III期临床研究，结果显示，吉西他滨+顺钳 +贝伐珠单抗治疗转移性尿路上皮癌可显著改善中位 PFS ，但 OS 未见改善。免疫治疗联合卡博替尼COSMIC-021研究是一项多中心、旧期研究，旨在评估卡博替尼+阿替利珠单抗治疗含钳化疗失败尿路上皮癌患者的安全性和疗效。纳入 既往接受含钳化疗发生疾病进展的晚期尿路上皮癌患者，结果显示， 中位随访 16.5 个月时 , 中位 PFS 为 5.4 个月， ORR 为 27% , 疾病控 制率（DCR ）为 64%冲位 DOR 未达到 ,3-4 不良反应发生率为 57% , 最常见的不良事件为乏力 （ 37% ） 、腹泻（ 27% ）

7、及食欲下降（ 23% ） 。免疫治疗联合抗血管治疗今年ESMO大会上，研究者公布了纳武利尤单抗联合Sitravatinib治疗未接受免疫治疗复发性尿路上皮癌患者的疗效。结果显示， ORR 达 到37% , 中位 PFS 为 4 个月，中位OS 为 9.2 个月。抗体偶联药物抗体偶联药物 EV 治疗尿路上皮癌取得突破目前，国内外有三种最成功的抗体偶联药物，包括EV、 IMMU-132 、RC48 。Nectin-4 是一种粘附分子，在尿路上皮癌中高表达，EV 是一种靶向nectin-4 的微管蛋白抑制剂，已在国外上市。 2018 年 ASCO 大会上 , 研究者公布了 EV用于晚期尿路上皮癌二线

8、或三线治疗的研究结果。结果显示， ORR 达至 ! 31% , 肝转移患者的 ORR 达至！ 39% , 中位PFS 为 5.4 个月，中位OS 为 13.6 个月。抗体偶联药物成为三线治疗的标准EV301研究是一项HI期临床研究，旨在评估EV对比化疗用于局部晚 期或转移性尿路上皮癌三线治疗的疗效和安全性。 今年 EV301 研究宣 布达到主要研究终点，结果显示，中位OS 提高了 30% （ HR 二 0.7 ） , 中位 PFS 提高了 39% （ HR 二 0.61 ）。 目前为止 r EV 莫定了转移性尿路上皮癌患者三线治疗的标准。抗体偶联药物 IMMU-132sacituzumab g

9、ovitecan （ IMMU-132 ） 是一种针对Trop-2 高表达 尿路上皮癌研发的抗体偶联药物，由Trop-2人源化IgG1单克隆抗体 和拓扑异构酶 I 抑制剂（ SN-38 ）偶联而成。 TROPHY-U-01 研究旨 在评估IMMU-132 用于既往接受钳类及PD-1 单抗治疗后尿路上皮癌 患者的疗效和安全性。今年 ESMO 大会上的结果显示，研究共纳入113 例患者， ORR 达到 27% ，肺转移患者的 ORR 达到 40% , 肝脏转 移患者的ORR为28%。目前正在进行多中心临床研究，正在探索其在尿路上皮癌三线治疗的疗效。EV和IMMU-132今年都在国内开展多中心研究，

10、有望于 2022年国 内上 市。HER2 抗体偶联药物 RC48 公布 II 其临床研究数据RC48-ADC 是一种新型抗HER2 人源化抗体偶联药物。由北京大学肿 瘤医院郭军教授和中国医学科学院肿瘤医院周爰萍教授共同牵头 , 北 京大学肿瘤医院盛锡楠教授作为第一作者开展的一项开放标签、多中 心、单臂II期研究，评估了 RC48-ADC在HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的活性。 结果显示， RC48-ADC 在经治 HER2 阳性转移性尿路上皮癌患者（包括免疫治疗失败的患者）中，确认的 ORR 为 51.2% ;中位 PFS 为 6.9 个月 ， 中位 OS 为 13.7 个月。 RC48 将在未来三个月内于国内上市，将成为国内国际上首款尿路上皮癌领域的 HER2 抗体偶联药物。国外药物也在研发中，例