血管紧张素转换酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂对糖尿病大鼠心脏保护作用的实验研究

1、血管紧张素转换酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂对糖尿病大鼠心脏保护作用的实验研究摘要：为研究血管紧张素转换酶抑制剂蒙诺和HMG-CoA还原酶抑制剂普拉固对糖尿病大鼠心脏保护作用，用蒙诺(15mg.kg-1/d)和普拉固(20mg.kg-1/d)对糖尿病大鼠进行五周治疗，观察两药对糖尿病大鼠心肌结构的保护作用。结果显示，应用蒙诺和普拉固可延缓实验性糖尿病大鼠心肌结构的病理学进展。关键词：糖尿病大鼠心脏血管紧张素转换酶抑制剂HMG-CoA还原酶抑制剂中分类号： R 587.1文献标识码： A文章编号：1004-4337(2000)06-0507-02 心脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS)作为

2、促心肌细胞增殖的生长因子，在心肌肥厚中起着重要作用。糖尿病由于糖代谢紊乱引起的多种变化就包括肾素-血管紧张素活性升高及脂代谢的紊乱，这两种改变均可造成心肌损害，为此本研究使用血管紧张素转换酶抑制剂蒙诺和HMG-CoA还原酶抑制剂普拉固对链尿佐菌素(streptozotocin, STZ)诱发的糖尿病大鼠进行治疗，用病理学方法观察蒙诺及蒙诺与普拉固联合治疗后对心肌结构的影响。1材料与方法1.1动物模型的建立雌性SD大鼠40只，体重150230克，由同济医科大学实验动物中心提供。其中30只以每只50mg/kg链尿佐菌素(Sigma公司产品)左下腹腔一次性注入。临用前用0.1mmol/L的枸缘酸缓冲

3、液配制，浓度为2%，注射后3天内每天测量空腹血糖，两周后查空腹血糖均大于16.7mmol/L，且有多饮、多食、多尿现象者，纳入糖尿病组。将糖尿病组随机分为蒙诺治疗组(蒙诺组)、蒙诺+普拉固联合治疗(联合组)及糖尿病未治疗组(对照组)，每组10只。蒙诺用量15mg.kg-1/d，普拉固为20mg.kg-1s表示，组间差异比较用Studentt检验。2结果实验过程中，空白组因麻醉过重死亡2只，灌胃死亡2只；蒙诺组因灌胃死亡2只，感染死亡1只：联合组灌胃死亡1只，感染死亡1只；对照组因感染或糖尿病加重死亡4只，灌胃死亡1只。以上死亡动物除建模前测得的血脂值外，其他均不纳入统计分析。所有糖尿病大鼠均未

4、用胰岛素或其它降糖药，亦未使用抗生素。2.1体重变化空白组5周后由235g增至300g，用药组变化不大，对照组2月后体重明显下降，见表1。表1四组体重变化比较(s)(mmol/L)建模前建模1周建模2周建模5周空白组(n=6)23518.423921.425116.330017.3*对照组(n=6)23820.123819.522024.419520.6*蒙诺组(n=7)23722.323621.423922.22719.8联合组(n=8)24019.824120.623820.724023.3注：与建模前比较， P0.05,* P0.05,* P0.05,* P0.05,* P0.05,*

5、P0.01 2.4病理学改变对照组心肌细胞肥大，肌纤维断裂，肌丝扭曲，线粒体增多、排列紊乱、结构不清、变性、肿胀，心肌内微血管管径变窄，部分血管闭塞，可见血小板聚集，与文献报道一致1。蒙诺与联合治疗组亦有心肌细胞肥大，但排列尚整齐，肌纤维无明显断裂，肌丝排列较整齐，线粒体结构尚清楚，心肌内微血管无明显变窄及闭塞，且后者改变较前者为轻。3讨论实验性糖尿病大鼠心肌病变的直接原因显然与胰岛素缺乏引起的细胞代谢异常有关，被认为是能源底物及酶系统活性改变引起的原发性损坏，同时也观察到心肌局部的肾素血管紧张素系统在糖尿病时活性增高，并可能与心肌局部微血管动力学和细胞内代谢变化有关2。当RAS系统被激活时，

6、心肌局部存在的血管紧张素原(AGN)转化为血管紧张素(AG)，而后在血管紧张素转化酶(ACE)作用下生成血管紧张素(AG)，AG促进血管收缩，增加血管阻力，过多的AG可使心肌重量增加，促进心肌及血管内皮生长。应用ACE抑制剂(ACEI)可改善多种心肌疾病的心室重构的病理进程。福辛普利在体内吸收后水解成具有ACE作用的活性成分福辛普利拉，后者通过竞争性抑制血管紧张素转化酶的活性，减少有强烈缩血管作用的AG，从而舒张血管，改善心肌代谢，还可通过减缓缓激肽的降解而增加局部扩血管物质的水平。由于胰岛素缺乏，对胰岛素敏感的脂酶分解的抑制，游离脂肪酸大量释放入血，为肝脏提供大量原料以合成甘油三脂，甘油三脂

7、进入VLDL分泌到血中，造成VLDL升高。另外，当胰岛素缺乏时，脂蛋白脂酶(LPL)活性降低，VLDL中的APoC成分增加，以及肝脏对VLDL代谢分解出的残粒的摄取受抑，使甘油三脂的清除发生障碍。此外糖尿病时LDL中APoB的糖化可使经受体清除LDL减少，造成高LDL血症。由于LDL可促使VLDL及乳糜外内微粒分解，将脂蛋白及磷酸转移到HDL上，LPL活性下降时，HDL生成减少；同时由于胰岛素缺乏，肝脏甘油三脂HTGL活性增强，水解HDL上的甘油三脂，亦使HDL下降。富含TG的LDL难以经LDL-C受体途径代谢，转而经清道夫受体途径代谢，又使细胞内胆固醇水平增高。降脂药普拉固可使血浆LDL-C

8、降低，使VLDL升高2%15%3。普拉固降脂作用与其高选择性可逆抑制HMG-CoA还原酶的活性，抑制细胞内胆固醇的合成有关4，并可加速LDL转入细胞内，增加LDL清除。普拉固具有恢复内皮细胞的功能5，能维持良好的血管张力和血流动力学，抑制血小板凝集，减少血栓形成6，同时还可降低血粘度、降低纤维蛋白原水平和PAI-1的水平7。本研究中加用普拉固治疗后，除血脂水平明显下降外，短期还可减缓心肌细胞的病理学进展。除其降脂作用外，可能还与该药的非降脂作用有关。本研究提示，联合应用蒙诺及普拉固可明显减缓实验性STZ糖尿病大鼠心肌损害的病理过程。熊世熙(武汉大学中南医院内科武汉430071)黄文增(武汉大学

9、中南医院内科武汉430071)雷红(武汉大学中南医院内科武汉430071)於文丽(武汉大学中南医院内科武汉430071)曹萍(武汉大学中南医院内科武汉430071)周毅(武汉大学中南医院内科武汉430071)参考文献1，Van Hoeven,Factor SM. A comparison of the pathological spectrum of hypertensive, diabetic and hypertension diabetic heart disease. Circulation. 1999,82:848855.2，Sechi LA, Griffin CA, Schambe

10、lan M. The cardiac renal angiotensin system in STZ-insulin diabetes. Diabetes, 1994,43:11801184.3，李光伟.糖尿病患者脂类代谢紊乱的临床及其治疗.中国糖尿病杂志，1995，1995，2：116118.4，Sasahara K, Kawabata K. Phase 1 study of CS-514, an inhibitor of HMGCoA reductase 2:pharmacokinetics of CS-514 in healthy volunteers. J Clin Ther Med.

11、 1988,4:4565.5，Van Boven AJ,et al. Reduction of transient myocardial ischemic with pravastatin addition to the conventional treatment with aginapectoris. Circulation. 1996,94:1503.6，Lacoste L, et al, Hperlipidemia and coronary disease, Correction of the increased thrombogenic potential with cholesterol reduction. Circulat