咪唑并吡啶类化合物的合成及其应用

1、 · 636 · 化 学 进 展 第 22 卷 （ corticotropin releasing factor ，CRF ） 受体的配体， 化合 物 32 对应力活化蛋白激酶（ MSK ） 具有抑制作用 。缺 1 （ hypoxia inducible factor1 ，HIF1 ） 是调 氧诱导因子 1 和 HIF1 亚基 节氧稳态平衡的转录因子， 由 HIF1 是唯一的氧调节亚单位， 1 决定 HIF组成的 。HIF1 脯 的活性 。一些咪唑并吡啶化合物通过抑制 HIF1 趋于稳定 。因此，该类 氨酰羟化酶活性， 导致 HIF化合物是具有广泛前景的治疗肿瘤药物 。 M

2、ike 等 46 3-硝基吡啶出发， 从 4-氯 经过取代 、 还原及在羧酸作 4， 5-c 用下的关环反应， 合成了咪唑并 吡啶化合物 33 （ 式 23 ） ， 离体生物活性测试表明化合物 33 对脯氨 酰羟 化 酶 有 很 好 的 抑 制 活 性， 其 IC 50 值 在 0. 1 M 左右 。 关环， 再经多步化学反应， 合成了新的 AKT 抑制剂咪 4， 5-c 吡 啶 化 合 物 37 （ 式 26 ） 。 化 合 物 37 对 唑并 AKT1 的 IC 50 值为 0. 12 M 。 3， 4-二氨基吡啶和卤代乙酸酐用盐酸处理， 也可 52 4， 5-c 吡啶化合物 。 Caro

3、n 等 以关环生成咪唑并 4， 5-c 应用此方法制备了咪唑并 吡啶化合物 38 ， 用 氯代乙酸酐关环收率为 53% （ 式 27 ） 。 48 Holt 等47 ， 研究了吡啶化合物 34 的关环反应， 4， 5-c 该化合 物 在 酸 性 环 境 中 容 易 生 成 咪 唑 并 吡 2-酮 35 ， 啶产物收率约为 95% （ 式 24 ） 。 如果在酸性 环境中再用微波加热， 反应时间缩短为 4min ， 收率达 到 99% 。 3. 1. 3 3， 4-二氨基吡啶与羧酸酯（ 酐） 关环 Sakthivel 等49 将 3 ， 4-二 氨 基 吡 啶 与 羧 酸 酯 混 4， 5-c

4、加热到 100 以上，得到咪唑并 吡啶化合 合， 物 36 （ 式 25 ） ，最后一步收率为 78% 。 AKT 是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶， 可通过磷 脂酰肌醇 3 激酶（ PI3K ） 依赖的机制被胞外信号激活， AKT2 、 AKT3 。 目前发现 AKT 有 3 个家族成员： AKT1 、 近年来 研 究 发 现 50 3. 2 由咪唑衍生物合成 Achab 等53 和 Molina 等54 报 道 了 海 生 细 胞 毒 1 和 grossularine2 的 全 合 成。 其 中 一 素 grossularine个重 要 步 骤 就 是 由 咪 唑 衍 生 物 39 经 碱

5、 性 水 解 、 Curtius 重排生成中间体咪唑并 4， 5-c 吡啶化合物 40 （ 式 28 ） 。 Wan 等55 发现咪唑衍生物 41 与三嗪衍生物 42 混合， 在无溶剂条件下加热到 120 125 ， 生成咪唑 4， 5-c 3， 2-d 4-酮 44 ， 并 吡啶 43 和吡啶并 嘧啶 因 ，AKT 不 但 影 响 肿 瘤 细 胞 的 增 殖、 凋亡，而且对许多肿 瘤 的 侵 袭 和 转 移 也 有 影 响， 因而很 快 成 为 治 疗 肿 瘤 药 物 的 重 要 靶 标 酶 。 Dirk 等 51 4-二氨基吡啶在氰基乙酸乙酯作用下 将溴代 3 ， 第4期 刘建超等 咪唑并

6、吡啶类化合物的合成及其应用 · 637 · 道此类化合物有抗微生物和杀菌效果 。 就其反应物 而言， 合成时不外乎两种情形：要么以吡啶环化合物 要么以咪唑环化合物为原料， 其中用吡啶环 为原料， 化 合 物 来 合 成 咪 唑 并 吡 啶 类 杂 环 的 报 道 占 大 多 数。 应用新的反应和现代有机合成技术， 许多具有较高活 应用也愈来愈 性和选择性的新型化合物不断被合成， 广泛 。 该类化合物的研究在国外起步较早， 每年有大 量的文献报道， 国内在这方面的研究较少， 尚有待进 一步开展 。 相信随着有机合成化学和药物化学等学 科的飞速发展， 会有越来越多的咪唑并吡啶类

7、化合物 被发现并应用到更广的领域 。 参 考 文 献 1 Erwan A ，Jeremy B ，Martina C ，et al. CN 101321753 ，2008 2 Ismail M A ，Brun R ，Wenzler T ，et al. J. Med. Chem. ，2004 ， 47 ： 3658 3664 3 Palmer A M ，Grobbel B ，Jecke C ，et al. J. Med. Chem. ， 2007 ， 50 ： 6240 6264 4 Katritzky A R ， Xu Y J ， Tu H. J. Org. Chem. ，2003 ， 68 ：

8、 二者的收率均不高 （ 低于 30% ） ， 所以该 反 应 在 合 成 应用上没有多大的实际意义（ 式 29 ） 。 咪唑衍生物 45 ，46 均可以在适当条件下发生关 4， 5-c 环反应生成咪唑并 吡啶 47 （ 式 30 ） 。 但当 45 氟化后生成的咪唑衍生物 48 却不能进行上述反应， Cook 等57 在咪唑衍生物 48 中加入氨气饱和的甲醇 4， 5-c 再用三乙胺处理， 顺利关环得到咪唑并 溶液， 吡啶 49 ， 收率在 60% 左右（ 式 31 ） 。 Minakawa 等 52 （ 式 32 ） 。 57 ， 58 4935 4937 5 Parenty A D C ，

9、Cronin L. Synthesis ，2008 ，9 ： 1479 1485 6 Puerstinger G ，Bondy S S ，Dowdy E D ，et al. WO 2005063744 ， 2005 7 Li B ，Li J F ，Sun X G ，et al. Chinese Chemical Letters ，2006 ， 17 ： 1435 1438 8 Scribner A ，Dennis R ，Hong J ，et al. Eur. J. Med. Chem. ， 2007 ，42 ： 1334 1357 9 Liang G B ， Qian X ， Feng D ，

10、 et al. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters ，2007 ，17 ： 3558 3561 10 Coiietti S L ，Frie C J ，Dixon E C ，et al. J. Med. Chem. ， 2003 ， 46 ： 349 352 11 Burkholder C ，Dolbier W R ，Medebielle M ，et al. Tetrahedron Letters ，2001 ，42 ： 3077 3080 12 Ikemoto T ，Kawamoto T ，Tomimatsu K ，et al. Tetrahedron

11、 ， 2000 ， 56 ： 7915 7921 13 Hayakawa M ，Kaizawa H ，Kawaguchi K. Bioorganic Medicinal Chemistry ，2007 ，15 ： 403 412 14 Cai J ，Rankovic Z ，Jones P S ，et al. WO 2009010491 ，2009 15 Heitsch H ，Becker R H A ，Kleemann H W ，et al. Bioorganic Medicinal Chemistry ，1997 ，5 ： 673 678 16 Nishikawa S ， Kurono M

12、， Shibayama K ， et al. J. Agric. Food Chem. ，2000 ，48 ： 2559 2564 17 Arvanities A G ，Rescinito J T ，Arnold C R ，et al. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters ，2003 ，13 ： 125 128 51 ， 应用这一反应， 成功合成了鸟嘌呤核苷类似物 50 ， 4 结束语 综上所述， 咪唑并吡啶类化合物是一类非常重要 18 Arvanities A G ，Arnold C R ，Fitzgerald L W ，et al. Bioorga

13、nic Medicinal Chemistry Letters ，2003 ，13 ： 289 291 19 Yokokawa F ，Sugiyama H ，Shioiri T ，et al. Tetrahedron ，2001 ， 57 ： 4759 4766 20 Aridoss G ，Balasubramanian S ，Parthiban P ，et al. Eur. J. Med. Chem. ，2006 ，41 ： 268 275 的含氮稠杂环，具有良好的生 物 活 性 。 目 前 其 应 用 主要集中在医药方面， 在植物保护上只有少数文献报 · 638 · 化

14、 学 进 展 第 22 卷 21 Liu L ，Xu P ，Zhou L ，et al. Chinese Chemical Letters ， 2008 ， 19 ： 1 4 22 张军忍（ Zhang J R ） ，陈国 华 （ Chen G H ） ，龙 绪 江 （ Long X J ） 等 . 中国药科 大 学 学 报 （ J. China Pharm. Univ. ） ，2004 ，35 ： 280 282 23 王来宝（ Wang L B ） ，潘佳（ Pan J ） ，汤灿林（ Tang C L ） 等 . 有机 化学（ Chin. J. Org. Chem. ） ，2007 ，2

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18、， 124 ： 6043 6048 35 Cartwright M W ， Sandford G ， Bousbaa J ， et al. Tetrahedron ， 2007 ，63 ： 7027 7035 36 Zaki M E A ，Proenca M F ，Booth B L. J. Org. Chem. ，2003 ， 68 ： 276 282 37 Zaki M E A ， Proenca M F ， Booth B L. Synlett ， 2005 ， 16 ： 2429 2432 38 Zaki M E A ，Proenca M F. Tetrahedron ，2007 ，6

19、3 ： 3745 3753 39 Sayed S M ， Selim M A ， Raslan M A ， et al. Chemistry ，2000 ，11 ： 362 369 Heteroatom 40 Cappelli A ，Mohr G P ，Giuliani G ，et al. J. Med. Chem. ， 2006 ， 49 ： 6451 6464 41 Benham C D ， Blackburn T P ， Johns A ， et al. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters ，1995 ，5 ： 2455 2460 42 Iran

20、i R J ， Santalucia J R J. Nucleosides ， Nucleotides Nucleic Acids ，2002 ，21 ： 737 751 43 Izumi T ，Sakaguchi J ，Takeshita M ，et al. Bioorganic Medicinal Chemistry ，2003 ，11 ： 2541 2550 44 Arvanitis A G ，Rescinito J T ，Arnold C R ，et al. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters ，2003 ，13 ： 129 131 45 Ba

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