婴幼儿心内直视手术环磷酸腺苷葡胺后血浆炎性细胞因子变化

1、婴幼儿心内直视手术环磷酸腺苷葡胺后血浆炎性细胞因子变化 作者：马辉兰，耿智隆，刘东，殷裕雄，高福兴【摘要】 目的 观察婴幼儿先心病患者在心内直视手术麻醉过程中应用环磷酸腺苷葡胺后血清中TNF、IL6、 IL10的动态变化。方法 选择实施心内直视手术的婴幼儿先心病患者40例，随机分为McAMP治疗组（A组）和对照组（B组）每组各20例，A组给予 McAMP 3 mg/kg，其中1 mg/kg 于诱导前静脉注射， 1 mg/kg 稀释后输注至CPB开始，另1 mg/kg 剂量加入预充液中经转机进入体内，B组给予等量生理盐水。分别于诱导前（T0）、主动脉开放后5 min (T1)、术毕（T2）、术后

2、12 h（T3）采桡动脉血。结果 40例婴幼儿先心病心内直视手术患者在转流前后开始CKMB、TNF、IL6、IL10均有不同程度的升高，A组与B组比较差异具有统计学意义（P0.05）。结论 婴幼儿心内直视手术麻醉过程中应用环磷酸腺苷葡胺可降低CK-MB、TNF、IL6的产生，提高IL10的活性，改善术后心功能不全及感染。 【关键词】 TNF IL6 IL10 体外循环 环磷酸腺苷葡胺 麻醉 Abstract： Objective To investigate the effect of meglumine cyclic adenosine monophosphate (McAMP) on th

3、e serum levels of interleukin (IL)6, IL10 and tumor necrosis factor (TNF) in infant patients with congenital heart disease undergoing cardiopulmonary bypass (CPB). Methods Forty infant patients with congenital heart disease were chosen and randomly allocated into McAMP treatment group (Group A, n=20

4、) and control group (Group B, n=20). In Group A, McAMP was injected intraveneously before the induction of anesthesia, continuously infused before CPB, and then given during CPB (1mg/kg). The serum levels of creatine kinase (CK)MB, TNF, IL6 and IL10 were measured respectively before induction of ane

5、sthesia, and at 5 min after aortic declamping, the end of operation and 12h after operation. Results The serum levels of CKMB, TNF, IL6 and IL10 in the 40 patients with heart operation were increased to some extent after CPB. But compared with that of Group B, CKMB, TNF, IL6 and IL10 of Group A diff

6、ered remarkably (P0.05). Conclusion McAMP not only decreases the production of CKMB, TNF and IL6, but also improves the activity of IL10. It can thereby attenuate the heart failure and the infection after operation. Key words： tumor necrosis factor; interleukin6; interleukin10; cardiopulmonary bypas

7、s; meglumine cyclic adenosine monophosphate; anesthesia 婴幼儿体外循环（Cardiopulmonary bypass CPB）麻醉手术诱发的全身炎症与围术期心肌缺血及器官功能不全有关，细胞因子等炎性介质在该反应中起重要作用12。环磷酸腺苷葡胺（McAMP）可提高心排出量、降低外周阻力3，但McAMP对CPB诱发的炎性反应有无作用尚无定论。本研究拟观察40例婴幼儿心内直视手术患者CPB中应用环磷酸腺苷葡胺后血清中CKMB、TNF、IL6、IL10的动态变化，以探讨McAMP对心肌的保护作用。 1 资料与方法 11 病例选择与分组 拟行心内直

8、视手术先心病婴幼儿患者40例，ASA 级，心功能级，年龄312岁，平均（75）岁，体重1242 kg， 无感染及肝肾功能异常。无使用激素或免疫调节剂的病史。 随机分为两组：McAMP治疗组（A组）和对照组（B组）， 每组20例。A组：男11例，女9例，平均体重（3111）kg，行房缺修补术3例，室缺修补术8例，房室缺修补术5例，法四矫正术4例，升主动脉阻断时间（4616）min，CPB时间（7225）min；B组：男12例，女8例，平均体重（2912）kg，房缺修补术6例，室缺修补术7例，房室缺修补术5例，法四矫正术2例，升主动脉阻断时间（4812）min，CPB时间（7622）min。 12

9、 麻醉与CPB 麻醉前30 min 肌内注射吗啡0.10.2 mg/kg 和东莨菪碱0.10.3 mg 。依次静脉注射咪达唑仑0.10.2 mg/kg、芬太尼 10 g/kg 、维库溴胺 0.1 mg/kg 进行麻醉诱导，气管插管后行机械通气。术中间断静脉注射芬太尼（总量30 g/kg ），吸入异氟烷维持麻醉，间断静脉注射维库溴胺维持肌松。A组给予 McAMP（批号0407114，徐州万邦生化制药有限公司）3 mg/kg，其中1/3剂量于切皮前缓慢静脉注射，继以1/3剂量稀释后用Perfusion微泵（Braun公司，德国）输注至CPB开始，另1/3剂量加入预充液中经转机进入体内；B组：给予等

10、量生理盐水。CPB采用美国Sarns 9000人工心肺机、膜式氧合器，灌流量为2.22.4 L/（minm2），灌注压力为5070 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，鼻咽温度控制在2628 ，血细胞比容（Hct）控制在25%28%。经主动脉根部灌注4 晶体高钾停搏液、心脏表面敷冰屑实施心肌保护。心脏复搏且上腔静脉开放后用多巴胺混合多巴丁胺58 g/(kgh) 及硝普钠维持循环稳定。 13 指标测定 分别于诱导前（T0）、主动脉开放后5 min (T1)、术毕（T2）、术后12 h（T3）采桡动脉血，用放免法（试剂盒由北京北方生物技术研究所提供）测定血浆TNF、IL6、IL10浓度。

11、于T0 、T2 、T3采动脉血，用7600型全自动生化仪（日立公司，日本）测定血清CK-MB活性。为排除血液稀释对结果的影响，所有数值均按下列公式予以校正：校正值实测值切皮前Hct/采样时Hct。 14 统计学方法 计量资料以均数标准差 (xs)表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采用双因素方差分析，计数资料比较采用2检验。 2 结果 A、B两组心肌酶谱中CKMB值与转流前相比较，在主动脉开放后、术毕、术后、12 h 均有不同程度的升高，P0.05，且A组低于B组，两组之间差异具有统计学意义P0.05，见表1 。 表1 两组患者围术期血清CKMB的比较（略） 与本组T0比较，P0.01;与B

12、组比较，P0.05 与T0比较，两组内T1、2时血浆TNF、IL6浓度及T2、3时血浆IL10浓度均升高， 差异具有显著统计学意义，P0.01；与B组比较，A组的T2、3TNF和A组的T1、2、3 IL6浓度降低，T2、3时血浆IL10、IL6、IL10浓度变化（略） 与本组T0比较,P0.05,P0.01;与A组比较, P0.053 讨论CPB下婴幼儿心脏手术期间血浆TNF、IL6和IL10升高12。TNF是早期的促炎性细胞因子，可以启动炎症的级联反应，诱发中性粒细胞呼吸爆发，从而导致释放氧自由基和蛋白酶等毒性物质，在手术、麻醉、创伤、CPB后、心脏疾患等情况下与机体血流动力学紊乱、免疫防御

13、、超常代谢、组织损伤和心肌缺血再灌注损伤因素有关。 TNF、IL6、C反应蛋白与手术刺激的程度、病程相平行，可引起全身血管内皮细胞广泛的炎性反应，使血管通透性增高，且与脂质介质、氧自由基及补体裂解产物密切相关，而补体的过度消耗与多形核白细胞急剧增高有关，最终导致微血栓形成而引起器官损害，甚至多系统器官损伤4。 本研究中两组CPB后血浆TNF浓度有升高改变，但幅度不大，因为TNF的升高幅度与心肌缺血、心功能不全正相关，严重的心肌缺血和(或)再灌注损伤时TNF的升高幅度是数倍或数十倍以上的上升1。Defraigne等2研究结果与本研究一致。McAMP组各时点血浆TNF 浓度较对照组降低，表明McA

14、MP可降低CPB诱发的促炎性细胞因子的过度生成4。 McAMP是cAMP与葡甲胺结合而形成的化合物，具有较强的亲脂和亲水性，易透过细胞膜，使细胞内cAMP浓度增加3， 参与机体内物质代谢、调节细胞理化和生物学功能的重要物质，是细胞的跨膜信号传递的重要组成成分之一。McAMP主要是通过cAMP发挥药理作用，单核巨噬细胞或血管内皮细胞内cAMP含量增加，可抑制炎性刺激诱导的TNF、IL6和血管细胞黏附分子等基因的表达67。cAMP的抗炎作用机制可能为：（1）抑制核因子B介导的炎症信号途径8；（2）增强抗炎性细胞因子IL10的表达7。 IL10 是由活化的T细胞、B细胞和单核巨噬细胞分泌的抗炎性细胞

15、因子，能抑制TNF、IL1、IL6 的合成2。本研究中两组术毕、术后12 h 时血浆IL10浓度高于对照组，Mcbride等5的报道与本研究结果一致，说明机体启动了抑制炎症反应的保护机制。McAMP组术毕、术后12 h 时血浆IL10浓度高于对照组，提示术中应用McAMP可增加IL10的生成，有利于维持机体内促炎与抗炎性因子之间的平衡。 血清CKMB活性是反映心肌损伤的重要指标。本研究提示术中应用McAMP可抑制CPB诱导心肌CKMB激活，表明McAMP可减轻CPB后心肌损伤。McAMP的心肌保护作用可能通过上述的抗炎机制而实现，是否还涉及其他机制仍需进一步研究。婴幼儿CPB心脏手术的麻醉过程

16、中及手术后，应重视CPB过程中相关的免疫系统的变化，加强心肌保护及免疫保护。 【参考文献】 1 李 李,沈金美,何小京,等. 乌司他丁对体外循环患者血浆细胞因子水平及呼吸指数的影响J. 中华麻醉学杂志,2004,24:578-581.2 Defraigne JO,Pincemail J,Larbuisson R,et al.Cytokine release and neutrophil activation are not prevented by heparincoated circuit and approtinin administrationJ.Ann Thorac Surg,2000

17、,69(4):1084-1091. 3 张小霓,翁钦永.葡甲胺环腺苷酸用于危重心脏直视手术围术期的临床研究J. 中国新药杂志,2001,10:444-447.4 Murphy GJ，Angelini GD.Side effects of cardiopulmonary bypass: what is the realityJ?Card Surg,2004,19(6):481-488.5 Mcbride WT,Armstrong NA,Crockard AD,et al.Cytokine balance and immunosuppressive changes at cardiac surgery:contrasting response between patients and isolated CPB circuitsJ. Br J Anaesth,1995,75(6):724-733.6 Feng W,Wang Y,Zhang J,et al.Effected of CTx and 8bromocAMP on LPSinduced gene expression of cytoki