再生障碍性贫血的药物治疗

1、再生障碍性贫血的药物治疗储榆林教授(中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所,天津300020)1980年以来,我们用抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)治疗重型再生障碍性贫血(SAA)近200例,疗效比较满意。80年代,我们以ALG/ATG+雄激素(Adr)方案治疗SAA 124例,有效率为51.6%;其后用ALG/ATG+Adr+环孢霉素A(CsA)方案治疗SAA 33例,有效率为75.8%;近年来,在上述强化免疫抑制方案基础上加用造血细胞生长因子HGFs,包括粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)+红细胞生成素(Epo)治疗SAA

2、28例,有效率达到85.7%。以上疗效与同期国际先进水平一致,说明不断优化ALG/ATG的治疗方案是提高SAA疗效的关键。支持治疗是ALG/ATG治疗过程中不可忽视的重要环节,包括患者须住隔离病室,治疗时应无发热、感染,严格做好口腔、皮肤、会阴护理,口服肠道不吸收的抗生素,进无菌饮食,通过输血和输血小板使患者血红蛋白达到80 g/L以上,血小板保持在20109/L以上,为减少ALG/ATG的不良反应,需要并用1个月肾上腺皮质激素等。ALG/ATG取得明显疗效后尚须进行维持治疗。我们认为,当患者血红蛋白男性达到120 g/L,女性110 g/L时,不宜过早减量或停药,应继续用Adr+CsA或Ad

3、r维持治疗2年左右,在2年中逐渐减量,并定期随访病情变化,直至患者临床表现、血象、骨髓象、骨髓活检、造血祖细胞培养完全恢复正常。这样有助于巩固疗效、避免复发、达到完全治愈。ALG/ATG是一种对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清。ALG/ATG可去除CD8+、Tac+、HLA-DR+及TCSI+-TCR+等活化的抑制性T细胞对骨髓造血的抑制;ALG/ATG同时有类似植物血凝素(PHA),但较之更强的致丝裂原作用,能促进淋巴细胞增殖,增加白细胞介素3(IL-3)、GM-CSF、G-CSF的合成及释放;此外,ALG/ATG尚能作用于造血干/祖细胞表面受体,如:CD45等,直接

4、刺激造血干/祖细胞生长,或提高它们对HGFs的敏感性。综上所述,ALG/ATG的疗效机制应是免疫抑制、免疫刺激和直接刺激造血干/祖细胞三方面作用的综合效应。ALG/ATG是无匹配供体SAA患者的首选药物，有效率为40%80%,与肾上腺皮质激素、Adr、CsA、HGFs联合有协同作用。重视支持治疗和维持治疗可进一步提高SAA的有效率、生存率和治愈率。ALG/ATG的不良反应轻微，国内远期并发症并不多见，使用较安全，值得推广应用。(收稿：1998-10-20)张茂宏教授(山东医科大学附属医院,济南250012)应用环孢霉素A(CsA)治疗再生障碍性贫血(再障)日益广泛，其疗效机制已基本阐明：抑制T

5、淋巴细胞生成白细胞介素2(IL-2)和干扰素等造血负调控因子以及阻止IL-2受体的表达从而发挥作用。这与抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)的疗效机制有所不同，因此，对ATG/ALG治疗无效的部分患者应用CsA仍可有效。目前国内外已将CsA作为一线药物用于重型再生障碍性贫血(SAA)的治疗，在用药方法上已趋一致。多数主张：采用较低剂量，以每日36 mg/kg为宜，一般不超过8 mg/kg，通常为口服；疗程不应少于36个月，待血象改善，不需输血，血象持续稳定1个月后再缓慢减量，最好达到缓解时再考虑停药观察；停药后复发的患者仍按初始剂量给药，然后寻找较为合适的维持量；有条件可检测C

6、sA的血药浓度，血药浓度应以200400 g/L为佳，一般医院亦可在用药前检测血肌酐水平作为基数，用药过程中控制在基数的1.5倍以下，否则应减量或暂时停药。单用CsA治疗SAA的有效率约为50%，此与ATG/ALG相似。我们初步统计了山东省12所医院同期80例患者，42例单用CsA，另38例单用ATG，3个月的有效率分别为42.9%及44.8%，1年时各为64.7%和65.5%，两组疗效无明显差异。CsA的不良反应轻微，无一例中途停药。病情稳定后亦可门诊观察用药，因此患者易于接受。目前在CsA治疗中仍存在一些问题值得进一步研究：单用CsA与ATG/ALG治疗SAA,尚缺少真正的前瞻性随机对比；

7、单用CsA与加用雄激素，后者能否提高疗效亦缺少随机资料。应用CsA治疗无效的患者，虽然加用ATG/ALG及造血细胞生长因子等可明显提高疗效，但费用高昂，亟待开发有效的、价格低廉的药物。少数患者存在CsA药物依赖性，部分与HLA 类等位基因DRB1*1501等单倍体有关。此类患者虽然疗效较高，但如何能克服药物依赖性而又不影响疗效亦需探索。再障患者本身造血干细胞即存在缺陷，长期应用CsA有否延缓克隆性疾病的发生亦值得进一步观察。以上所列举的问题均需要组织协作组共同研究，尽早得出结论，对合理应用CsA，提高疗效，将获益匪浅。(收稿：1998-10-20)吴梓梁教授(广州医学院附属第一医院儿科,广州5

8、10120)免疫抑制剂是目前治疗重型再生障碍性贫血(SAA)的主要药物，如果条件许可,以应用抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)、环孢霉素A(CsA)等为最理想，但在条件不具备时，其他免疫抑制剂，如甲泼尼龙(MP)或大剂量甲泼尼龙(HDMP)亦可试用。应用HDMP治疗SAA是1979年首先由意大利学者Bacigalupo等提出的，他们受到HDMP在肾移植中的明显免疫抑制作用的启发，对6例SAA患者单用HDMP治疗，结果在第2229天有3例获得完全缓解。此后Ozsoylu在1984年报道使用HDMP治疗小儿先天性纯红细胞再生障碍性贫血(Diamond-Blackfan anemi

9、a, DBA)1例获得成功，并于1992年首次使用口服HDMP治疗儿童DBA，所治疗的12例患者平均18天出现效果，并无需再输血治疗，其中7例已停药29年无复发，亦未发现严重的不良反应。但单用HDMP治疗SAA，除小儿DBA外，其疗效实属可疑，故更多的学者主张与其他药物联用。Kojima等以HDMP联用ALG和雄激素治疗27例再障患者，13例有效，4年生存率为76%。Bacigalupo等进行了两种药物与三种药物联合的疗效比较，发现MP与ALG、雄激素三种药物联合应用，比MP和ALG两种药物联合的疗效为优。Doney进行了大剂量MP与常规剂量MP的前瞻性研究，一组为ATG、复康龙和HDMP治疗

10、31例患者，另一组为ATG、复康龙和常规剂量MP治疗33例患者，两组的有效率和生存率比较，差异均无显著性。MP的不良反应有感染、高血压、高血糖、胃肠道出血、心律失常、关节疼痛、缺血性骨坏死、头痛及视神经乳头水肿、精神异常等，国内文献以严重感染常见，国外文献报道较多的为缺血性骨坏死。在小儿病例，即使应用HDMP，发生缺血性骨坏死的病例也很少，主要还是类库欣综合征和易于感染，而用常规或低剂量MP，其不良反应则很轻微。总之，对SAA患者，如有条件进行异基因造血干细胞移植，应争取在未输血前进行，可获得最佳的治疗效果。如无条件进行造血干细胞移植，则应首选ATG/ALG、CsA、常规剂量MP或泼尼松、长效

11、睾酮及造血细胞生长因子等的联合方案。至于MP在再障的治疗中，只在无上述条件时应用，特别是小儿DBA，应首先用常规剂量MP，如每日2 mg/kg，常规剂量48周无效时，亦可试用HDMP，其治疗方案如下：第13日，2030 mg.kg-1.d-1；第46日，1015 mg.kg-1.d-1；第79日，58 mg.kg-1.d-1；第1012日，34 mg.kg-1.d-1；第1315日，2 mg.kg-1.d-1;第1630日，1 mg.kg-1.d-1。(收稿：1998-10-12)林果为教授(上海医科大学附属华山医院血液科,上海200040)应用大剂量静脉输注免疫球蛋白(HD-IVIG)治疗免

12、疫性血小板减少性紫癜(ITP)和伴B19微小病毒感染的纯红细胞再生障碍性贫血已获得较成功的经验。其机制,多数认为IVIG可封闭单核-巨噬细胞Fc受体,延长抗体包裹血小板寿命,干扰免疫复合物和血小板Fc受体结合,减少抗体合成,中和病毒和免疫调节效应。应用HD-IVIG治疗重型再生障碍性贫血(SAA)尚未取得成熟的经验,据国内外报道,对部分SAA有效。推测其机制,IVIG可封闭抑制性T淋巴细胞,恢复CD4/CD8比值,与干扰素结合,以减轻对造血干细胞的免疫抑制作用。对HD-IVIG治疗SAA的评价,如何合理应用 依据我们的经验和体会,单用HD-IVIG治疗SAA疗效不及抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞

13、球蛋白(ATG/ALG)和环孢霉素A(CsA),因此不宜作为首选药物治疗,由于价格昂贵,更不宜应用于慢性再生障碍性贫血的治疗。IVIG的优点是不良反应少,又无应用免疫抑制剂加重感染倾向之虞,因此，在SAA患者伴严重感染,同时又有肝、肾功能损害,暂时无条件应用免疫抑制剂时,可先选用HD-IVIG作为诱导治疗,为以后应用免疫抑制剂治疗创造条件。HD-IVIG治疗SAA,特别适用于下述二种情况:SAA伴严重血小板减少,反复输注血小板产生同种抗体,使血小板输注无效时,特别是该时发生危及生命的颅内出血,HD-IVIG有迅速提高血小板水平,帮助渡过危险期的功效。我院有2例成功的经验,1例颅内出血伴呼吸衰竭

14、,经抢救缓解争取到时间应用CsA,从而获得部分缓解。病毒相关性SAA,特别是病毒性肝炎相关性SAA,该时肝功能尚未恢复,尚无条件应用免疫抑制剂治疗,该时应用HD-IVIG最合适。关于HD-IVIG的剂量,多数主张采用二种方案:0.4 g.kg-1.d-15天;1.0 g.kg-1.d-12天。为维持疗效,常需间歇反复应用。大剂量应用须注意IVIG的不良反应:类过敏反应、传播病毒感染、过敏反应(抗IgA抗体所致)、溶血反应(含抗A、抗B IgG所致)、肾脏损害(添加剂所致)及无菌性脑膜炎等,其中，前二种不良反应及肾损害,随着IVIG工艺的改进,是完全可以预防的。(收稿:1998-10-08)徐世

15、荣教授(河北医科大学第二医院血液科,石家庄050000)雄激素(Adr)治疗再生障碍性贫血(再障)已有30余年历史,其衍生物约有20余种,其中最常用的有丙酸睾酮(丙睾)、康力龙、复康龙、大力补(去氧甲睾酮)、达那唑等。据研究,Adr在体内还原为5和5双氢睾酮(5-DHT,5-DHT),前者能促进肾脏产生红细胞生成素(Epo),后者能使G0期干细胞转入Epo反应期,从而导致造血细胞增殖,恢复造血功能。Adr至今仍是治疗慢性再生障碍性贫血(慢性再障)首选或主要药物,70年代国外文献报道用Adr治疗慢性再障有效率达50%,5年生存率25%50%;1994年储榆林等报道用Adr治疗64例慢性再障(44

16、例单用康力龙,6例单用丙睾,14例单用达那唑),有效率57.8%(37例);我们近10年来单用或联用Adr(丙睾、康力龙、达那唑)治疗慢性再障64例,有效率51.6%(33例)。Adr与环孢霉素A(CsA)联用,可提高疗效。1998年邵宗鸿等报道单用长效睾酮(TCD)(15例)和与CsA联用(30例)治疗慢性再障45例,结果TCD+CsA组有效率达83.3%,高于单用TCD组(66.0%);我们近年来用Adr(康力龙,达那唑)联用CsA治疗12例慢性再障,有效率75.0%(9例)。单用Adr治疗重型再障(SAA)效果不佳,Adr与抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)、大剂量甲泼

17、尼龙(MP)、CsA及造血细胞因子联用,可以增强作用,而且部分SAA患者对Adr有依赖性,在联合用药同时要延缓Adr停药。1997年Facon等报道应用Adr与ALG联合治疗33例SAA,有效率72.7%,1991年Bacigalupo等报道134例SAA患者,ALG、MP和甲氧雄烯酮(methenolonl)组(69例),有效率65.0%,显著高于ALG加MP组(65例,有效率50.0%)。1996年陈林军等报道CsA联用Adr(康力龙、安雄、丙睾)治疗13例SAA和1例纯红再障(PRCA),SAA有效率61.5%,1例PRCA基本治愈。常用剂量:丙睾50100 mg/d肌注,康力龙612

18、mg/d、大力补15 mg/d、复康龙1020 mg/d、达那唑600800 mg/d口服,疗程至少3个月。有效者1个月左右网织红细胞开始上升,随后血红蛋白上升,约2个月后白细胞上升,血小板上升最慢,需要小剂量Adr维持。部分有效患者停药复发者,用Adr仍有效。Adr的不良反应已有不少报道,不再重复。综上所述,慢性再障应以Adr为主,而SAA用Adr与ALG/ATG、MP、CsA、造血细胞因子联用以加强疗效,用ALG/ATG失败后仍可用Adr。(收稿:1998-10-12)李蓉生教授(中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院,北京100730)造血细胞生长因子(细胞因子)的发现已有半个世纪

19、之久,而用于临床治疗是最近10多年的事。目前在临床上常用的细胞因子均为基因重组的,包括红细胞生成素(Epo)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等。重型再生障碍性贫血是一种造血干细胞疾病,应该首选异基因骨髓移植治疗。从理论上讲,再障并不缺乏细胞因子,故单用细胞因子不会有效。目前临床上应用细胞因子治疗再障的情况有:异基因骨髓移植治疗重型再障,造血还未恢复时,用G-CSF(或GM-CSF)及Epo可促进造血的恢复;再障患者采用免疫抑制剂治疗后,在血象低下期加用G-CSF或GM-CSF可缩短粒细胞或血小板低下的时间,避免因严重的感染或出血而危及生命;部分再障患

20、者采用G-CSF和大剂量Epo治疗,可使血象得到缓解或减少输血量。这类患者不但三系血细胞改善,且远期出现克隆性疾病的机会较少,故许多文献报道认为采用联合细胞因子治疗再障不良反应小,比较安全、有效,关键是如何挑选合适的病例。联合细胞因子的具体用法是:先用G-CSF(或GM-CSF)12周,使患者的白细胞上升,维持中性粒细胞绝对值(ANC)在1109/L左右,以后接着用Epo(剂量为4 000 IU/d或100720 IU/kg,每周3次)36个月,可使再障患者的治疗有效率达15%57%。疗效与细胞因子的剂量和应用时间呈正相关。在如何挑选合适的病例方面,北京协和医院根据治疗前Epo水平及治疗后监测

21、转铁蛋白受体(TfR)来筛选合适的患者，发现用Epo治疗前Epo500 IU者及治疗后TfR上升较快者的疗效较好,治疗有效率可达60%(治疗25例,15例有效)。疗效与治疗前Epo水平呈负相关(r2=0.295,P=0.001);与用药后的TfR的上升值呈正相关(r2=0.158，P=0.04);与治疗后粒-巨噬细胞集落(CFU-GM)的增加呈正相关(r2=0.738,P=0.0001);与红系祖细胞集落(CFU-E)的增加亦呈相关关系(r2=0.161),但治疗前后CFU-E的数量相比,差异无显著性(P=0.1)。总之,造血生长因子对再障的治疗,主要是必不可少的支持作用,对某些挑选后的病例亦

22、可起到一定的治疗或缓解作用,但其机制尚待进一步的临床及实验研究来揭示。(收稿:1998-11-02)周霭祥教授(中国中医研究院西苑医院,北京100091)再生障碍性贫血(再障)属中医血虚、虚劳、血证范畴。根据中医理论,与造血有关的脏腑为心、肝、脾、肾,尤与肾的关系最为密切。肾主骨、生髓、藏精,血为精所化,这就为再障的治疗要从肾着手提供了理论依据。中医治疗再障以分型为主,一般分为肾阴虚、肾阳虚及肾阴阳两虚三型。肾阴虚型者,以补肾阴为主,须加少许补肾阳药;肾阳虚型者,以补肾阳为主,须加少许补肾阴药,这是根据中医“阴阳互根”及“孤阴不生,独阳不长”的理论;肾阴阳两虚型者,则补肾阴、补肾阳药并重。在此

23、基础上再根据辨证,或兼补气血,或兼补脾,或兼活血,或兼解毒。根据近10年的文献统计,中药为主、中西医结合治疗再障的有效率平均82.9%,基本治愈率平均23.3%。至于急性再障,须分期论治,先用清热解毒、滋阴凉血,发热、出血高峰期过后,转入补气血、滋肾阴为主的治法,并须配合西药治疗。在治疗再障中,有如下体会:再障治疗难度大,疗程长,中医治疗的疗程需半年以上,疗效与疗程呈正相关,医生与患者均要有耐心,不可在短期内未见效果就放弃治疗。在整个病程中,患者的证型是可变的,因此治法和处方也要随证型的变化而改变。即使证型不变,不可能症状没有增减,用汤剂治疗时也要在主方基础上随症加减药物,否则不符合中医辨证论

24、治的原则,会直接影响疗效。再障三种证型中,阳虚型及阴阳两虚型疗效相对好些,阴虚型疗效较差,符合中医“阳虚易治,阴虚难调”之说。中医补肾法疗效优于中医其他疗法,并已得到公认;在实验研究中也证实补肾中药能促进造血干细胞的生长,提高马利兰引起造血损伤小鼠多能干细胞集落(CFU-S)、粒系祖细胞集落(CFU-G)、红系祖细胞集落(CFU-E)的产率,如果补肾与活血中药合用,对促进骨髓造血有相加作用。再障患者取得显效或治愈后还须巩固治疗,时间不少于半年,过早停药容易复发。病愈后,千万不能错用影响造血功能的药物。(收稿:1998-10-15)殷德厚教授(牡丹江北方血液病医院、牡丹江市血液病研究所,牡丹江157011)中西医结合治疗再生障碍性贫血(再障)已有40余年的历史,在慢性再障的治疗上已取得显著的效果,对急性再障的治疗和辨证分型等方面也取得了一定进展。