临床试验注册制度与循证医学

1、临床试验注册制度与循证医学【摘要】本文介绍了当前新药临床试验，院内制剂、上市后药物 临床试验及其他类型临床试验的管理情况，世界卫生组织临床试验注册平台的结 构和运作机制以及全球临床试验注册制度的建立概况，中国临床试验注册 中心和中国临床试验注册与发表协作网及其运作机 制;提出以循证医学基本 思想作为临床试验研究者的思想和行为准则 是临床试验真实性的内部保障系 统。【关键词】临床试验XX年1月1日，中国临床试验注册与发表协作网的52家成员期刊开始 实施优先发表已注册临床试验进而逐步过渡到只发表注册临床试验。这标 志着我国对临床试验质量已从关注、批判性关注进入实质性规范化管理阶 段。我国临床试验注

2、册制度是按照世界卫生组织国际临床试验注册平台 (WHOInternationalClinicalTrialRegistrationPlatform, WHOICTRP)的标准与全球同步建立和实施。1临床试验注册的类别1.1新药临床试验注册与管理新药临床试验统归各国政府药品管 理部门管 理，我国由国家食品药品管理局(StateFoodandDrugAdministration , SFDA 注册和管理，注册目的是 批准新药上市，属于法定强制性注册。我国SFDA各新药分为中药和天然药物' 化学药品以及生物制品三大类，各大类根据创新程度和形式不 同又分为1115个亚类，各大类中的亚类大致可分

3、为创新药' 在创新药基 础上增加新结构的药物' 结构不变仅改变给药途径如将口服剂改为注射剂 的药物、结构和给药途径均不变仅改变剂型如将颗粒剂改为片剂、增加新 的适应症等。所有类型新药均需进行相应各期包括I、"、皿期临床试验和 部分有限样本的W期临床试验，研究目的是评价新药的有效性和安全性。 新药生产厂家必须先在SFDA注册'申请临床试验批文，SFDA审查并注册后签发同意进行临床试验的批文，厂 家持此批文选择经SFDA认证的国家药物临床试验基地，按药物临床研究 质量管理规范（GoodClinicalPractice, GCP要求实施，由临床试验基地设计和组织各期

4、临床试验的实施' 资料分析、试验报告撰 写；在设计完成后，临床试验基地必须通过各单位伦理委员会的批准才能在 相应单位实施。皿期临床试验完成后，厂家将所有资料包括提交SFDA通过 审查后才能获得生产和上市许可证。临床注册的类别及具体管理程序见表 1、图 1o表1临床试验类别和注册管理分类（略）图1新药从研发到上市以及医院内制剂的管理程序示意图（略）GLP:GoodLaboratoryPractice ,药品非临床研究质量管理规范;GCP:GoodClinicalPractice ,药物临床研究质量管理规范；GMP:GoodManufacturePracticeforDrugs ,药品生产

5、质量管理规范。药物生产厂家关注的是拿到批文和许可证，而不一定是在医学期刊上发 表。加之新药研发涉及商业秘密，即使是阳性结果的临床试验的敏感信 息，如药物成分和测量指标等，厂家一般不愿公开，阴性结果的临床试验信 息就更是难觅其踪。因此，虽然我国每年审批的各类新药总和数以万计， 但医学期刊上发表的临床试验论文中，各类新药临床试验只占很小比例。 我们调查了从1994年到xx年发表的3500个标称“随机对照试验”的报 告，新药临床试验不到60个，仅占1.4%。如果连同非对照和非随机对照 的所有临床试验论文计算在内，新药临床试验论文所占的比例则更小。新 药研发能力名列世界前列的美国每 年经FDA审批的新

6、药仅100余种，在临 床试验中的比例也很小。以中药为主的医院内制剂论文在标称“随机对照 试验”的论文中约占3%,院内制剂近年已逐步纳入各级FDA管理1 O1.2上市后药物和其他类型临床试验的注册与管理上市后药物临床试验指 新药上市后到撤市前全过程的临床试验，包括上市后药物临床试验、临床 医师自拟课题临床试验和各种基金支持（包括各级政府和各单位立项） 课题的临床试验等。目前大多由临床医师自拟，为其学术目的而进行，少数为药物生产厂家组织实施的W期临床试验或商业性临床试验。新药研发阶段的I、J皿期临床试验由于研究规模和时间有限，存在安全性问题，有效性或适用性不一定能反映出来，如“反应停”造成“海豹肢

7、”畸形就是在药物上市后数年才被发现，而上市后药物临床试验是在真实临床条件下对广大患者使用的药物的有效性、安全性以及临床和药物经济学等进行研究，具有极为重要的价值。各种基金支持的临床试验都 是研究者申请，基金会或政府审 批立项的课题，如艾滋病防治、地方病防 治和结核病防治等，目的是为某些重大疾病和疑难疾病的临床防治提供决策研究证据。我国对中医实行特殊扶持政策，如中医师自拟方不需通过新药申报，可直接进行临床试验,此类试验在临床研究论文中也占很大比例。上市后药物临床试验主要关注科学问题和社会问题，占医学期刊发表临床 试验论 文的98%以上，可见，研究人员非常重视论文发表。我国每年发表 的这类临床试验

8、论文数以万计，全球达数十万，成为系统评价证据的主 要。这类临床试验在全球范围内都没有纳入法定注册管理。2WH0国际临床试验注册平台的结构特点和功能临床流行病学、循证医学和Cochrane协作网批判性地审视公开发表 的临床试验报告时，发现其研究设计的严谨性和实施的严格性取决于研究 人员和期刊人员的学识和职业素养。按照目前公认的质量标准，绝大多数 都存在报告质量问题。如我们所调查的1999年xx年国内发表的3500个标称“随机对照试验的报告均未详细描述如何实施随机分配。通过电话采访作者，确认其中仅7%左右采用了正确的随 机分配方法，绝大多数作者错误地理解随机和随机分组。我们用临床试验报告的统一标准

9、(ConsolidatedStandardsofReportingTrials ,CONSORT）价这仅有的7%真正随机对照试验时，发现只有个别的文章满足CONSORT准的80%绝大多数只满足其标准的30%- 60%许 多重要的设计 和实施信息均无从了解。报告质量问题会导致难以准确评估方法学质量和 实施质量，最终导致难以准确评价试验结果的真实性。不准确的临床试验 信息增加了误导医疗卫生决策的可能性，错误的临床试验结果会极大地影 响医疗卫生服务的质量，对为医学事业做出重要贡献的受试者极不尊重和不公平，也对广大人民群众的健康极 不负责。21世纪初，活跃在Cochrane协作网内的一些著名学者提出临

10、床试验透明化的主张2,指出 应将药物开发者、临床试验设计方 案、临床试验实施者和试验结果等信息公之于众。置于公众监督之下可使任何人都能够很容易核实感兴趣药物的试验情况，不让假研究和 假资料有可乘之机。一批以临床试验透明化为目的的大学或研究机构 在现有人才和研究条件下已成立临床试验注册中心，如 中国临床试验 注册中心' 澳大利亚-新西兰临床试验注册中心、英国国际临 床试验 注册中心以及日本国家临床试验注册中心等。国际期刊委员会首先 采 取措施配合临床试验注册制度的建立和推广，XX年发布了在其成员期刊上只发表已注册临床试验的宣言3。在xx年全球卫生研究论坛 高层会议上，各国卫生部首脑一致同

11、意由WH领导全世界的临床试验 注册并发表了墨西哥宣言。随后，WHOICTR项目正式启动筹建WHOICTRP及其全球网络将由WHOICTF和若干一级注册中心(primaryregister)组成。WHOICTFFP主要功能是制定全球临床试验 注册的 统一标准，培训一级注册中心工作人员，认证所有一级中心的国际统一接 口，颁布唯一的国际临床试验注册号等。一级注册中心是 从各国现有的480多个注册中心筛选和认证产生，要求必须是国家级的注册中心并能审理和管理国际申请。一级注册中心将直接与WHOICTR接口，负责受理注 册申请，审理并管理二级注册中心送审的注册申请。由于是受理审核临床 试验注册申请并进行管

12、理的主要机 构，故一级注册中心的数量很少，条件WHOICTR 及要求也非常高。目前，WHOICTRP正从全球注册中心中选择合作者，认 证一级注册中心。其全球网络结构见图2O图2WHOICTR与全球临床试验注册中心关系示意图(略)WHOICTRP及其全球临床试验注册中心协作网要求在全球任何地方都能 从WHOICTR及协作网成员单位网站查询已注册的所有临床试验。试验信 息将分两步公开，第一步公开试验设计的方案信息，包括临床试验题目' 经费' 实施者信息' 试验药物和对照药物名称等20个项目，第二步在试验 完成若干时间后公开试验结果。3中国临床试验注册中心和中国临床试验注册与

13、发表协作网卫生部中国循证医学中心和中国Cochrane中心(ChineseCochraneCentre)是全球最早参与临床试验注册活动和建立临床试 验注册中心的单位之一，也是最早签署渥太华宣言的单位之一。中国临床 试验注册中心(ChineseClinicalTrialRegister, ChiCTR)于XX年开始筹建，XX年开始受理注册申请。XX年12月1日， WHOICTRP在日本神户WH (中心召开了由9个国家的9个临床试验注册中 心、WHOICTR秘书组以及科学指导委员会参加的工作会议，ChiCTR是 参会的9个中心之一，并成为WHOICTF合作者。中国的临床试验注册必须 担负起提高我国

14、临床试验的设计质量和实施质量的重任，绝非简单登记和 网上发布。ChiCTR所在的四川大学华西医院是我国临床科研方法学和循证 医学的发源地和主要培训基地，ChiCTR依托卫生部中国循证医学中心' 中国Cochrane中心和国际临床流行病学网华西 资源与 培训中心(INCLENCERTC)A才、研究和方法学支撑平台。为了保证临床试 验的注册率和提高报告质量，我们还联合48家核心期刊(现增至52家)于 XX年4月发起成立了中国临床试验注册与发表协 作网，并于6月发表了“创建中国临床试验注册与发表机制的宣言”(成都宣言)4,标志着我国 临床试验注册和公告制度的正式实施。中国临床试验注册与发表机

15、制是我国 独创的一种多功能高效机制，由医学期刊' ChiCTR中国循证医学中心/Chi neseCochra neCe ntre/INCLENCERTC组成的技术支撑平台三部分 组成，从临床试验的入口和出口对临床试验质量严格把关。ChiCTR负责临 床试验注册，同时指导完善这些临床试验的设计，提供中央随机和隐蔽分 组服务，指导试验报告和论文写作。医学期刊作为临床试验的出口，负责监督临床试验的注册，与ChiCTR共同指导试验报告、论文的写作及发表4,5 o中国临床试验注册与发表协作网的运行机制见图3o图3中国临床试验注册与发表机制示意图（略）4以高度的社会责任感保证临床试验质量临床试验注

16、册是一种透明化机制，它与临床科研方法学共同构成保证临床试验真实性的外部保障系统。临床试验方法学家、WHOICTRP和全球临床试验注册中心是从方法学和制度上尽量完善这种外部保 障系统，使临床试验的实施有章可循，尽可能减少一切人为或非人为的偏倚对临床试验真实性的影响。除了完善的外部保障系统外，临床试验真实性还决定于一个最重要的因素，即临床试验的实施者。相对 于外部保障系统，临床试我们倡导以循验实施者对临床试验真实性的影响往往是决定性的。因此，证医学的基本原理社会责任、人道主义和专业技能作为临床试验研究者的思想和行为准则，使其 个基本认识。（1）医疗卫生事业关系到全人类的福祉，临床试验质量更是关 系到医疗卫生事业能否给人类提供高质量服务的关键环节之一。（2）每一个 临床试验都是人类对自身发展的探索，事关人民的安危和健康，绝不是简单 的个人行为。（3）医疗卫生服务包括医疗 卫生一线人员的关怀和技术服务， 而技术服务的基础除医务人员的技 能外，最重要的就是用于医疗服务的物质 基础，包括药物和器材。必 须正确处理药物器材研发的目的与经济利益的关 系。毫无疑问，