头孢菌素类品种研发与生产现状探讨(1)

1、头孢菌素类品种研发与生产现状探讨(1)    【关键词】 头孢菌素类抗生素；,母核；,结构修饰；,研发思路摘要： 本文阐明了头孢菌素类抗生素其母核来源为7ACA，7ADCA，GCLE；并对其C2，C3，C7结构修饰方法进行了综述。针对我国走仿创结合的产品研发思路提出了建议。关键词： 头孢菌素类抗生素； 母核； 结构修饰； 研发思路Study on the development and current production statusof the cephalosporins1 世界范围内已开发头孢菌素类品种分析1.1 头孢菌素类已开发品种所指范围R1

2、：H、Na或与COOH形成酯的相关的化合物；R2：H、OCH3、CH2R5；R3：为改变本类化合物所引入的侧链；R4：H、OCH3；A：巯基杂环、氮杂环、含稠环及其他图1    头孢菌素类的基本结构（略）基本构效关系：R1：注射用药改造为口服用药。头孢呋辛头孢呋辛酯，头孢替安头孢替安酯。R2：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药动学性质，克服其不稳定性。R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定。R4：增强对酶的稳定性。1.2 临床应用已开发品种的分类自1964年，美国E.Lilly开发成功头孢噻吩以来，四十年间，世界范围内已上市品种多达50余

3、种，他们分属于第一代第四代。第一代 头孢噻吩(注射)、头孢噻啶(注射)、头孢来星(口服)、头孢氨苄(口服)、头孢唑林(注射)、头孢拉定(口服、注射)、头孢匹林(注射)、头孢乙腈(注射)、头孢羟氨苄(口服)、头孢替唑(注射)、pivcefalexin ausocef(口服)、头孢西酮(注射)、头孢沙定(口服)、头孢硫脒(注射)；口服6种，注射9种。第二代 头孢孟多(注射)、头孢呋辛(注射)、头孢呋辛酯(口服)、头孢西丁(注射)、头孢克洛(口服)、头孢曲嗪(口服)、头孢美唑(注射)、头孢替安(注射)、头孢替安酯(口服)、头孢磺啶(注射)、头孢替坦(注射)、头孢雷特(注射)、头孢尼西(注射)、头孢普

4、罗(口服)；口服5种，注射9种。第三代 头孢噻肟(注射)、头孢哌酮(注射)、头孢曲松(注射)、头孢甲肟(注射)、头孢唑肟(注射)、头孢他定(注射)、头孢匹胺(注射)、头孢拉宗(注射)、头孢咪唑(注射)、头孢克肟(口服)、头孢米诺(注射)、头孢特仑酯(口服)、头孢泊肟酯(口服)、头孢地嗪(注射)、头孢地尼(口服)、头孢唑南(注射)、头孢他美酯(口服)、头孢卡品酯(口服)、头孢妥仑酯(口服)、头孢布烯(口服)；口服8种，注射12种。第四代 头孢吡肟(注射)、头孢匹罗(注射)、头孢噻利(注射)、头孢唑南(注射)、头孢克定(注射)；全为注射。此外，非典型头孢菌素类品种有氟氧头孢、拉氧头孢、氨曲南和卡芦

5、莫南，均属第三代注射品种。1.3 国外开发品种给我们的启示通过上述品种介绍，可以得到以下认识：(1)第一代头孢菌素类以7ACA、7ADCA为母核，C7位改造多以氨基苯乙酸为主；C3位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑或以甲氧基取代；C2位以H为主，少数成钠盐，个别成酯。未形成系统的改造思路，品种为窄谱，不耐酶。第二代头孢菌素品种在母核上引入GCLE；C7位伯胺改造外，同时还引入甲氧基。仍未形成系统的改造思路，品种抗菌谱增宽，耐酶性有所提高。在第一、二代基础上，第三代头孢菌素品种C7位改造上引入2(2氨基4噻唑基)乙酰基，且在乙酸的位上进行多种尝试，以(Z)2(2氨基4噻唑基)2

6、(甲氧亚胺)乙酰基最成功，进而衍生到相关化合物，如图2表示，而C3位的改造仅起互补的作用。因而品种发展到广谱、高效耐酶的水平。进入20世纪90年代后，第四代头孢菌素发展快，已上市三、四个品种均为C7引入氨噻肟侧链后，对C3位直接引入含氮杂环或含氮稠环，如N甲基吡咯烷酮、2，3环戊烯吡啶等，由于C3位引入含正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比第三代头孢菌素更强的活性。由此启示药物工作者，是否在C7、C3的改造上运用由第三代、第四代结构改造的成功之处，以研发更有效的新品种。图2    第三代头孢菌素侧链变化（略）2 国内头孢菌素类品种研

7、究开发现状2.1 国内研究开发以仿制为主我国自20世纪70年代起开始研发头孢菌素类品种，目前仍以品种的仿制研发为主，在仿制研发中，至多只是一些工艺上的改进和创新，对产品的精细研究仍然较少。2.2 国内创新研究天发成功品种头孢硫脒在仿制过程中，上海医药工业研究院研制成功头孢硫脒。据发表的临床引用文章显示，分别用头孢唑林(一代)、头孢呋辛(二代)、头孢噻肟(三代)作对照，头孢硫脒的临床疗效分别优于头孢唑林1、头孢呋辛2，与头孢噻肟3相近。3 头孢菌素类品种的主要母核3.1 由青霉素扩环得到7ADCA7ADCA所制备的头孢菌素类品种有C3位未改造品种，第一代到第三代加头孢氨苄、头孢他美酯等。青霉素出

8、路之一是精加工生产6APA、7ADCA，2002年一季度国内生产7ADCA即达210吨以上。3.2 由头孢菌素C裂解制备7ACA以7ACA为母核所制备的头孢菌素类品种占绝大多数，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、头孢吡肟等。近几年国内的7ACA已得到长足发展，已能满足大量出口，2005年一季度即生产620吨(医药经济报，2005629)。但头孢菌素C裂解后的产物，应综合利用，其中的去乙酰7ACA是某些头孢菌素类品种的重要中间体，如制备头孢呋辛中C3位即要去乙酰基。3.3 由青霉素G钾盐制备GCLE(或GCLH)目前头孢菌素类品种的制备除运用7ADCA、7ACA母核合成目标物以外，还有一重要母核即GCLE，它是某些C3修饰品种必不可少的原料，用GCLE(或GCLH)可制备头孢菌素类品种见图5。图3    青霉素扩环裂解得到7ADCA（略）图4    头孢菌素C裂解制备7ACA（略）图5    GCLE(或GCLH)制备不同头孢菌素及重要中间体（略）4 头孢菌素类品种化学合成主要方法的解剖4.1 C7位氨基改造化学合成    现有文献及实际生产时所用的方法有：(1)酰氯法(包括改进