酒精性肝炎-标书

1、仪器设备费 （1）购置 （2）试制 4.实验室改装费 5.协作费 二.国际合作与交流费 1.项目组成员出国合作交流 2.境外专家来华合作交流 三.劳务费 四.管理费 合 计 （金额单位：万元） 申请经费 23.8000 4.2000 备注（计算依据与说明） 1.4000 1.8000 1.0000 按总经费 5%计算 每年参加全国学术会议交流 2 人次 论文发表版面费 19.6000 19.6000 大鼠及饲养 0.6 万，进口试剂和试剂盒等 12 万； 细胞分离等试剂耗材 4 万，其它 3 万 0.0000 0.0000 2.8000 1.4000 28.0000 研究生津贴 按总经费 5%

2、计 国家其他计划资助经费 与本项目相关的 其他经费来源 其他经费资助（含部门匹配） 其他经费来源合计 0.0000 第4页 版本 1.000.000 国家自然科学基金申请书 查看报告正文撰写提纲 报告正文 （一） 立项依据与研究内容 1. 项目的立项依据 酒精性肝病(Alcoholic liver disease，ALD) 长期以来是西方发达国家的主要肝脏疾病和研究重 点。在欧美国家，ALD 是中青年死亡的主要原因之一。据报道，1993 年美国约有 1530 万人酗酒， 患有 ALD 者有 200 多万人；1990 年西班牙的一项研究发现，在西班牙，6.1%的死亡和饮酒相关； 法国总死亡率的

3、9%都归因于酒精。近年来，随着我国生活水平的快速提高和饮食生活习惯的改变， 酗酒人群大幅度增加，商业酒的产量自 1952 年以来人均增加量超过 50 倍，预示着我国也将面临酒 精性肝病的威胁，如 1982 年中国 12 个地区调查资料表明，一般人群中嗜酒者为 0.21%，而 1991 年 北京市 16 个区县调查发现嗜酒者在一般人群中占 14.3%， 2000 年浙江地区酒精性肝病调查人群中嗜 酒者占 14.8。2005 年湖南省普查报道酒精性肝病患病率达 4.36。因此，酒精诱导的肝病在我国 也将是一个严重的医学、经济和社会问题，开展中医药对 ALD 防治的研究具有重要意义。 酒精性肝病的发

4、病机制复杂，除了酒精及其代谢产物的毒性、酒精代谢引起的组织低氧状态和 自由基的产生之外，近年来对其发病机制已取得了较大的研究进展，其标志是“二次攻击”学说被 不断深入研究证实和得到广泛认同。即酒精作为一肝脏毒剂，可削弱正常肝细胞的代谢及肝细胞膜 的稳定性，损伤线粒体功能等，形成“起始变化” （priming）和对损伤的“敏感” （sensitizing） 。其 进一步的肝损伤的发生，则是与“二次致病因素” （secondary risk factors）相互作用后的结果。另一 重要的进展是阐明了与酒精引起的初始变化和致敏相关的不仅仅是肝细胞，还有肝巨噬细胞（库普 弗细胞，kupffer cel

5、l ,KC） 、肝淋巴细胞、窦内皮细胞等等，特别是肝库普弗细胞起着关键角色作用。 近年来，大量的临床及实验 研究已证实内毒素血症在酒精性肝病发生发展中的重要作用，是重 要的“二次致病因素” 。内毒素，又称脂多糖（LPS）是肠道革兰氏阴性细菌外膜的重要组成成分， 在菌体自溶或被裂解时释放出来。长期酒精刺激，可致肠道损伤，引起内毒素肠渗漏，使血中内毒 素含量升高。临床研究表明，酒精性肝病患者血浆内毒素水平较正常受试者及非酒精性肝硬化患者 明显升高，动物实验亦有类似结论。其次，血浆内毒素水平与酒精诱导的肝损伤严重程度相关，而 在 ALD 的恢复阶段，血浆内毒素水平亦相应下降。现已有大量研究阐明了酒精

6、内毒素库普 弗细胞活化TNF-等细胞因子分泌肝脏炎症这一损伤途径和机制。即内毒素（LPS）进入 血液后，通过 LPS 的结合蛋白 LBP 与库普弗细胞膜表面的内毒素受体（CD14）结合，经跨膜受体 TLR4 等 Toll 样受体家族（Toll like receptors，TLRs）参与，完成 LPS 跨膜信号转导进入包内，激活 肝库普弗细胞，使存在于胞浆的 I-B 磷酸化释放 NF-B（nuclear factor-kappa B） 。NF-B 进入细 胞核，与靶基因启动子区域的特定序列结合，从而启动炎症因子如肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor-，TNF-）的转录。T

7、NF-等亲炎性因子的存在又可进一步活化 NF-B，形成恶性循环。 TNF-是库普弗细胞活化产生的主要炎症细胞因子，通过其受体 1 发挥多种细胞效应，如通过活化 内皮细胞发挥促中性白细胞聚集的效应，诱导细胞线粒体肿胀、破坏及细胞凋亡坏死，从而发生肝 损伤（见图示） 。 中医对于酒精性肝病早有“伤酒”“胁痛”“酒癖”“酒疸”“酒臌”“酒劳”等认识。其中 、 、 、 、 、 健脾理气活血等是历代常用的基本治法之一。根据中医药的长期临床实践和理论，我们前期提出了 “酒精性肝病起于饮食所伤，酒湿伤脾，脾运化功能失常（肠通透性异常） ，湿毒内蕴（包括血中内 毒素增加） ，损及于肝。因此，调理脾胃将有效预防

8、酒精性肝病，从脾论治（改善肠道功能）是酒精 性肝病治疗的重要途径和环节”的假说。开展了针对“酒精性肝损伤与小肠通透性改变的关系及健 脾中药的干预”的研究（国家自然科学基金 30371818） 。前期研究结果已证实：健脾活血方有显著 的抗酒精性肝损伤的作用，可以减轻肠道损伤及其肠通透性增加，抑制内毒素渗漏，从而减轻肝损 第5页 版本 1.000.000 国家自然科学基金申请书 伤。并已申请国家发明专利（ 一种防治酒精性肠道损伤和肝损伤的中药复方” “ ，申请号： 200510028975.6） 然而，健脾活血方抑制酒精引起的肠通透性增加，从而减轻内毒素渗漏是否是该方抗酒 精性肝 损伤作用的唯一和

9、/或关键途径？该方对其下游内毒素致肝库普弗细胞活化产生炎症细胞因子引起 肝损伤的病理途径是否也起作用？要回答这一问题，必须在实验设计中排除了体内实验的内毒素上 游机制干扰，给予同等含量内毒素对肝库普弗细胞的影响来研究。因此，我们初步运用体外实验观 察了健脾活血方药物血清对于 LPS 刺激库普弗细胞产生炎症因子（TNF-）的影响，结果发现，在 各组同等剂量 LPS 刺激下， 该方药物血清能显著降低库普弗细胞培养上清中 TNF-的含量 （正常血 清组 0.053±0.007 pg/g pro，模型组 0.167±0.0229 pg/g pro，10%药物血清组 0.111

10、77;0.0229 pg/g pro） ， 显示出相当强的药理效应！提示该方可能对“内毒素库普弗细胞（KC）肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子”这一信号通路也具有直接作用。这是一项有趣的新发现。因此，该方的作用环节 值得进一步深入的研究。 为此，本课题提出“健脾活血方对 LPS库普弗细胞炎症因子信号通路某一环节具有干预作 用”的假说，拟从两方面研究，以进一步明确健脾活血方对于“LPS库普弗细胞炎症因子”信 号通路的影响及作用机理。第一，体外观察健脾活血方对于 LPS 诱导库普弗细胞产生炎症因子的信 号通路中主要环节的作用和强度，并通过正交试验设计筛选，进一步观察该方对这一通路的主要效 应中药或配

11、伍效应及其作用环节。第二，采用大鼠内毒素尾静脉注射诱导 TNF-释放的模型，分离 肝脏、脾脏进行体外组织培养从而得到既不脱离体内环境又可独立分离观察的样本，观察健脾活血 方及其有效药物组成对该信号通路的影响和作用强度，以期同体外实验结果相互验证。 参考文献： 参考文献： （1） （2） 陆伦根. 酒精性肝病的治疗. 现代医药卫生，2002；18（7）：549 黄顺玲，戴水奇. 湖南省酒精性肝病流行病学调查概况. 中国医师杂志，2005；3（7） ：426427 （3） （4） （5） Tsukamoto H, et al. Current concepts in the pathogenesi

12、s of alcoholic liver injury. FASEB J. 2001;15:1335-1349 Nanji AA, et al. Role of Kupffer cells in alcoholic hepatitis. Alcohol, 2002;27:13-15 Alcoholic liver injury and apoptosissynopsis of the symposium held at ESBRA 2001: 8th 第6页 版本 1.000.000 国家自然科学基金申请书 Congress of the European Society for Biomed

13、ical Research on Alcoholism, Paris, September 16, 2001，Alcohol 28 (2002) 117128 （6） （7） （8） （9） （10） （11） Yin M, Wheeler MD, Kono H, et al. Essential role of tumor necrosis factor alpha in alcoholinduced liver injury in mice. Gastroenterology.1999;117: 942952. Uesugi T, Froh M, Arteel GE, et al. Tol

14、l-like receptor 4 is involved in the mechanism of early a lcohol-induced liver injury in mice. Hepatology, 2001;34: 101108. Yamashina Stakei Y,Ikejima K,et al. Ethanol-induced sensitization to endotoxin in Kupffer cells is dependent upon oxidative stress.Alcohol Clin Exp Res. 2005;29(12Suppl):246-25

15、0. Akira S,Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immun, 2001;2: 675680. Steven BY, Patricia EG, Robert AR. The Role of Kupffer Cells and TNF- in Monocrotaline and Bacterial Lipopolysaccharide-Induced Liver Injury. Toxicol Sci, 2003; 71:

16、124 - 132. 胡义扬，方志红，崔剑巍，等. 酒精性肝损伤与小肠通透性改变的关系及健脾中药的干预作用. 科学 技术与工程，2005,5(22):1770-1771,1776 2 项目的研究内容、研究目标 以及拟解决的关键问题 项目的研究内容、研究目标,以及拟解决的关键问题 1) 研究内容 根据中医药的长期临床实践和理论、前期实验研究已证实的“健脾活血方可以抑制酒精引起的 肠通透性增加，减轻内毒素渗漏，从而减轻肝损伤” ，以及预初研究发现“健脾活血方药物血清能够 显著降低 LPS 刺激的库普弗细胞培养上清中 TNF-含量”的结果，进一步提出“健脾活血方对 LPS 库普弗细胞炎症因子信号通路

17、某一环节具有干预作用”的假说。围绕“LPS库普弗细胞炎 症因子”信号通路的机制，试以从两方面入手研究健脾活血方对这一通路的作用机理：第一，体外 观察健脾活血方对于 LPS 诱导库普弗细胞产生炎症因子的信号通路中主要环节的作用和强度，并通 过正交试验设计筛选，进一步观察该方对这一通路的主要效应中药或配伍效应及其作用环节。第二， 采用大鼠内毒素尾静脉注射诱导 TNF-释放的模型，分离肝脏、脾脏进行体外组织培养从而得到既 不脱离体内环境又可独立分离观察的样本，观察健脾活血方对及其有效药物组成对该信号通路的影 响和作用强度，以期同体外实验结果相互验证。 第一部分：体外研究。运用大鼠肝脏分离的库普弗细胞

18、（KC） ，复以 LPS 直接刺激诱导 KC 活 化产生炎症细胞因子的经典模型、血清药理学技术、复方拆方的正交设计，以培养上清中 TNF-含 量变化为筛选指标，筛选出其中 1-2 种最佳效应中药（或配伍组） 。然后，进一步观察最佳效应中药 （或配伍组） 、全方组血清作用后的细胞 TLR4、CD14、TNF-蛋白及其 mRNA 表达；LBP 蛋白表 达、NF-B 活性变化，以明确健脾活血方药物血清对于该信号通路的作用环节和作用强度。 第二部分：体内研究。运用内毒素大鼠尾静脉注射诱发巨噬细胞活化模型和组织培养技术，分 正常组、模型组、健脾活血方全方组、及第一部分研究中筛选出的正交试验最佳效应组，分

19、别以相 应药物灌 胃大鼠 3 天，2 次/天，复以内毒素尾静脉注射 1-2h 后的肝组织 LBP、TLR4、CD14、TNF蛋白及其 mRNA 表达变化。并取大鼠肝脏、脾脏标本进行体外组织培养，观察肝脏、脾脏组织培 养上清中 TNF-含量变化。 2) 研究目标 在前期研究的基础上，阐明健脾活血方对内毒素诱导库普弗细胞活化机制的影响，从而进一步 揭示该方防治酒精性肝损伤作用的机理。从实验医学角度为中医药防治酒精性肝病提供的重要理论 依据。 第7页 版本 1.000.000 国家自然科学基金申请书 筛选有效药物，明确该方有效药物组成对该信号通路的作用环节和强度，从而为筛选和重组治 疗酒精性肝病的有

20、效方剂提供实验依据。为进一步研制一种治疗脂肪肝疗效显著、主要作用机理较 明确，并有自主知识产权的中药复方新药奠定理论基础。 3) 拟解决的关键问题 揭示健脾活血方及其有效药物组成对于“内毒素库普弗细胞炎症因子”信号通路的作用环 节及效应强度。 3 拟采取的研究方案及可行性分析 1) 研究方案 第一部分 体外研究 药物血清的制备：正常大鼠灌服中药健脾活血方全方制剂（白术、姜黄、丹参、白芍、泽泻、 葛根、枳壳，五味子）及其单味药制剂（全方组煎剂含生药 1.6g/ml，1ml/100g 体重，单味药制 剂剂量同复方中单味药含量）3 天 6 次，在末次灌胃 1 小时后从腹腔静脉取血，无菌条件下分离 血

21、清、加热灭活备用（根据国家自然科学基金重点项目“中药复方体外实验的方法学研究”课 题组建议的方法） 。 细胞分离方法：采用肝脏原位灌流消化细胞离心淘析技术分离。 药物血清毒性试验：正常培养 24 小时后的 KC 分为健脾活血方药物血清不同浓度组（0%、5%、 10%、20%、40%）每组 4 皿，分别在 2h、4h、6h 取上清检测 LDH 活性。 造模分组用药方法： 分离正常大鼠的肝库普弗细胞培养 24h 后， 给予无毒性剂量范围内的 3 种浓 度剂量的全方药物血清（每组 4 皿，并设正常组和模型组对照）作用 6h，然后更换正常培养液 并添加 LPS（浓度 0.1g/ml）作用 2h，测定上

22、清中 TNF-含量，重复 3 次实验确认。然后以同 样的方法按正交设计方案分组进行效应中药（或配伍组方）的筛选实验。 正交设计方案：选用 L16(215)表：5 次重复 2 水平，8 个因素（A 丹参、B 姜黄、C 白术、D 泽泻、 E 白芍、F 五味子、G 枳壳、H 葛根） 个水平（1 不用、2 用） 个交互作用（AC、AD、AF、 ；2 ；6 BC、BD、CG） 。表头设计如下： 1 2 3 4 B 5 6 7 8 9 F 10 11 12 13 14 15 A AC C H E BC AF AD D G CG BD (1) (2) (3) (4) (5) (6) 健脾活血方和最佳效应中药

23、（或配伍）药物血清对 LPS 诱导肝库普弗细胞活化的影响及作用环 节 观察：根据上述模型和方法筛选的最佳效应中药（或配伍）药物血清，并选其最佳效应浓度 组（1-2 组） ，以及全方组，分别预先作用于库普弗细胞 6h 后，换正常培养液并添加 LPS 达 0.1 g/ml 浓度（各组样本数不少于 4 份） ，在作用后 0.5、1h、2h 3 个不同时相收集标本。进行如下 项目检测： 细胞上清中 TNF-含量：ELISA 方法检测，同时检测细胞蛋白含量，TNF-含量以每毫克蛋 白定量。 细胞 LBP、CD14、TLR4、TNF-蛋白表达与分布：细胞免疫荧光、western-blot 方法。 细胞 C

24、D14、TLR4、TNF-mRNA 表达：real time RT-PCR 方法检测。 细胞 NF-B 活性检测：电泳迁移率分析（EMSA）法。 第二部分 体内研究 （1）动物和药物：SD 雄性大鼠，300350 克。药物同第一部分。 （2）模型制备： （按美国杰弗逊大学医学院 Ponnappa 教授实验室方法）大鼠尾静脉注射内毒素 LPS 第8页 版本 1.000.000 国家自然科学基金申请书 50g/kg 鼠重，90min。 （3）分组与用药：分为正常组、模型组、健脾活血方组、体外正交试验最佳效应中药（或配伍）组， 分别灌胃给药 (1ml/100g 体重)3 天 6 次，末次灌胃 1 小

25、时后尾静脉注射 LPS，90min 后取材观察。 每组总例数 10 例（各组同期分批操作） 。 （4）观察项目： 取肝、脾脏进行组织培养并测定培养液中 TNF-的含量：取肝组织约 10mm×4mm×0.4mm、 脾组织 6mm×4mm×0.4mm 大小， 在冰浴的 William's E medium 培养液中洗去血液， 放入含 10 小牛血清的 William's E medium 培养液中进行组织培养（5CO2，18O2，37） ，每个培养瓶 中放入两块上述大小的肝组织或脾组织。取不同时间点（0h，1h，2h）的培养上清测定 TNF-

26、 的含量（以每克组织定量） ，并测量培养瓶中的肝、脾组织重量。 肝组织中 LBP、CD14、TLR4、TNF-蛋白表达变化：western-blot 方法检测。 肝组织中 CD14、TLR4、TNF-m RNA 表达：real time RT-PCR 方法检测。 肝组织中 NF-B 活性：EMSA 方法检测。 2） 可行性分析 ） （1） 内毒素诱导库普弗细胞产生炎症细胞因子的信号通路比较明确。 前期研究已证实健脾活血方 有显著的抗酒精性肝损伤作用。 特别是体外预初实验结果显示健脾活血方药物血清能够显著 降低 LPS 刺激的库普弗细胞培养上清中 TNF-含量。因此在理论上有较强的可行性。 （2

27、） 本课题涉及的各项实验技术基本已掌握。本实验采用的模型为经典模型，其中大鼠肝脏原代 库普弗细胞分离采用肝脏原位灌注消化离心淘析方法所涉及的设备已购置， 分离方法课题 组也已建立。采用该方法每鼠肝可得到库普弗细胞 56×1010，充分满足了本研究全方不同 浓度、正交试验的用药 分组需要。因此有技术上的基本保障。 （3） 所需试剂材料均能购得。 4 本项目的特色与创新之处 1 ） 特色 （1） 以国际最新研究进展和传统中医药理论结合； （2） 所研究的疾病和方向为中医药临床有效有良好前景而目前中西医结合研究中十分薄弱的领 域； 2） 创新点 ） 从“内毒素库普弗细胞炎症因子”通路深入研

28、究中药复方抗酒精性肝损伤的作用机理。 5、年度研究计划及预期研究结果 、 1）年度研究计划 ） 2007 年度 完成课题第一部分体外实验有关药物血清制备、复方有效药物浓度筛选及正交设计 年度: 方案中效应中药初步筛选的研究工作。 2008 年度 年度：完成课题第一部分体外实验有关最佳效应中药的筛选及第二部分体内试验的动物模 型制备及相关指标检测的研究工作。 2009 年度 年度：完成课题第二部分体内试验有关肝、脾组织培养及相关指标检测的研究工作。分析 统计所有实验数据，总结全部研究资料，结题。 2）预期研究结果 ） （1）证实健脾活血方对于LPS诱导库普弗细胞分泌炎症因子信号通路的主要作用，基

29、本阐明主 要作用环节，并发现主要的效应中药或配伍组分。 （2）在国家级核心刊物发表论著4-6篇，其中SCI收录1-2篇。申报专利1项。 第9页 版本 1.000.000 国家自然科学基金申请书 （二）研究基础与工作条件 1工作基础 工作基础 （1）申请者参与的在研项目 “酒精性肝损伤与小肠通透性改变的关系及健脾中药的干预”的研 究（国家自然科学基金 30371818，2004-2006 年度）研究结果已证实：健脾活血方有显著的抗酒精 性肝损伤作用，可以减轻肠道损伤及其肠通透性增加，抑制内毒素渗漏，从而减轻肝损伤（研究快 报发表于：科学技术与工程. 2005,5(22):1770-1771,17

30、76 ） 。并已申请国家发明专利（ “一种防治酒精 性肠道损伤和肝损伤的中药复方” ，申请号：200510028975.6） 。 （2） 初步运用体外实验观察了健脾活血方药物血清对于 LPS 刺激库普弗细胞产生炎症因子 （TNF）的影响，结果发现，在各组同等剂量 LPS 刺激下，该方药物血清能显著降低库普弗细胞培养上 清中 TNF-的含量，显示出较强的药理效应。见下表。 健脾活血方药物血清对 LPS 诱导的库普弗细胞 TNF-分泌的影响 组别 10%正常血清组 LPS+10%正常血清组 LPS+5%药物血清组 LPS+10%药物血清组 注：aP<0.05,bP<0.01 vs 模型

31、组 n 4 4 4 4 培养上清 TNF-含量(pg/g pro) 0.053±0.007 b 0.167±0.0229 0.147±0.0388 0.111±0.0229 a （3）申请者完成博士学位论文“姜黄素抗内毒素诱导的库普弗细胞活化作用机制研究”运用了与 本课题相关的体外研究技术和部分相关指标检测。 发现姜黄素 对内毒素受体 CD14 的蛋白表达有显著 抑制作用。 2工作条件 工作条件 课题组所在实验室“上海中医药大学肝病研究所”为国家教育部重点学科，国家中医药管理局 中医肝病重点研究室及首批通过的三级实验室，上海市教委重点学科（中医内科肝病）

32、 、上海市医学 领先专业和临床中心。有良好的研究条件，本课题所需的实验条件和设备（包括分离库普弗细胞用 的离心淘析大型仪器）均具备。 3申请人简历 申请人简历 申请者： 申请者 曹健美 学习经历：1993.9-1998.7 年河南中医学院，获学士学位； 学习经历 1998.92001.7 年河南中医学院，获硕士学位； 2001.92004.7 年上海中医药大学中医内科（肝病）学专业，获博士学位。 研究工作经历： 研究工作经历 自 2001 年博士阶段起一直从事中医药（中药复方和有效成分）防治慢性肝病（慢性肝炎肝纤维 化、脂肪肝、酒精性肝病）的研究，所做博士学位论文姜黄素抗内毒素所致肝库普弗细胞

33、活化的 机理研究获得了校级优秀毕业论文二等奖。目前作为该课题组第三参加者参加国家自然科学基金 “酒精性肝损伤与小肠通透性改变的关系及健脾中药的干预”的研究（课题号 30371818，2004-2006 年度） 。迄今发表论文 7 篇（其中第一作者论文 4 篇） 。 第 10 页 版本 1.000.000 国家自然科学基金申请书 近期已发表与本项目相关的主要论文（包括全国会议交流论文） 期已发表与本项目相关的主要论文（包括全国会议交流论文 1) 2) 3) 4) 曹健美，王晓柠，彭景华，胡义扬. 内毒素诱导的库普弗细胞活化对肝细胞损伤的影响及姜黄素 的干预作用. 上海中医药杂志，2005;40(

34、4):56-58 曹健美. 原代培养鼠肝细胞分离和培养的改良方法初探. 深圳中西医结合杂志，2004; 14(1):8-10 曹健美，胡义扬.中医药治疗脂肪肝的现状和思考. 浙江中医杂志，2003; 38 (8):363-365 曹健美，王晓柠，彭景华，胡义扬.姜黄素对 LPS 诱导 KC 炎症细胞因子分泌的抑制及其对肝细 胞损伤的影响. 第十三次全国中西医结合肝病学术会议，北京，2004 年 8 月 在本项目中承担的任务： 在本项目中承担的任务： 课题的提出、设计，组织管理，主要研究工作和关键技术的具体实施，结果的汇总分析。 项目组成员简历： 项目组成员简历： （1）王晓柠 ）王晓柠：助理研

35、究员，2003 年毕业于上海中医药大学中医内科（肝病）学专业，获硕士学位。 毕业后一直从事肝病研究。曾参与国家自然科学基金项目“虫草多糖、丹酚酸影响肝星状细胞信号 转导的机理研究” (39970899)、国家科技部 863 计划“丹参酚酸 B 盐片抗肝纤维化临床试验” （2005AA2Z3F10， 2005-04 至 2005-12） 上海市经委课题 、 “祛湿化瘀方防治脂肪肝的新药开发研究” （03-B011，2003-07 至 2005-09）的实验研究工作，作为第二参与者参加国家自然科学基金项目“酒 精性肝损伤与小肠通透性改变的关系及健脾中药的干预” （30371818，2004-01

36、至 2006-12）的研究。 近年发表主要论文: 近年发表主要论文: 王晓柠.胡义扬,刘成海,刘平,朱大元. 丹酚酸 B 盐对二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化大鼠肝脏转化生 长因子1 及其受体蛋白表达的影响, 中西医结合学报，2005，3（4） ：286-289. （2）薛惠明 ）薛惠明：1982 年毕业于上海中医学院，2000 年晋升研究员，一直从事中医药防治慢性肝病的 临床与科研工作。先后参与国家“八五”、 “九五”“十五”科技攻关项目及国家 863 课题等国家级 、 科研项目 5 项，获部省级科技成果奖 4 项。 主要论文： 主要论文 1） 薛惠明，刘成，刘平，等丹参注射液对肝炎后肝硬化患者门

37、静脉血流的影响中国中医药科 技，1994;1(6):18-20 2） 赵长青，薛惠明，顾宏图，等电脑生物信息肝病治疗仪对正常人肝血流的影响中西医结合 肝病杂志，2004;14(5):290-291 3） 薛惠明，胡义扬，顾宏图，等丹参抗CC14及DMN诱导的大鼠肝纤维化的研究中西医结合肝 病杂志，1999;9(4):16-18 4） 刘 戒，薛惠明，吕 刚，等肝炎后肝硬化患者肝脏门静脉血流量的变化及丹参对其影响中西 医结台肝病杂志，1996;6(4):3-6 5） 顾 杰， 薛惠明 中药治疗原发胆汁肝硬化引起的皮肤瘙痒2例 上海中医药杂志， 2004;38(10):34-35 主要成果： 主要成果 1肝平胶囊抗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床与实验研究 1998 年获上海市科技进步二等奖(排名第 7） 2 扶正化瘀胶囊干预肝纤维化的研究 2003 年中华医学科技奖二等奖(排名第 6） 3 一种治疗慢性肝病的药物和制备方法 2003 年上海市发明专利二等奖 (排名第 6） 4扶正化瘀法在抗肝纤维化治疗中的应用及相关基础研究 第 11 页 版本 1.000.000 国家自然科学基金申请书 2003 年国家科技进步二等奖(排名第 6) 4承担科研项目情况