第二章-药物代谢动力学(共11页)

1、精选优质文档-倾情为你奉上第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学（药动学）：指药物的体内过程，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄，血药浓度随时间而变化的规律。常用数学公式和图解表示。第一节 药物分子的跨膜转运 药物的吸收、分布、排泄需要通过各种生物膜。生物膜基本结构：液态脂质双分子结构 脂溶性物质容易通过功能蛋白质（载体、酶、受体） 膜孔 转运小分子物质转运方式1 被动转运：不耗能，顺浓度差（高低）转运。（1） 简单扩散：称脂溶性扩散，高浓度低浓度，转运数度取决膜二侧浓度差、脂溶性、极性、分子量 。 药物属弱酸、弱减性，以离子、非离子型存在，非离子型易转运，解离程度取决药物的pKa（解离常数的负对

2、数）,并受pH的影响。弱酸性药物: 解离方程式 HA =H+ +A- Ka(解离常数) =H+A-/HA （两侧取负对数） -logKa = - logH+- logA-/HA pKa = pH - logA-/HA （以指数表示）10 pH - pKa = A-(离子型)/HA（非离子型）当pH = pKa(100 = 1),解离型 = 非解离型 既pKa = 药物解离一半时的pH值。药物的pKa是不变的，pH的变化明显影响药物的解离。 苯巴比妥（弱酸性），pKa = 7.4,在胃中的吸收。 血浆(pH = 7.4) 胃粘膜 胃液(pH = 1.4) HA HA A- A-+ + H+ H+

3、 结论:弱酸性药物在酸性环境中，解离少，易吸收； 在碱性 ， 多，难吸收；弱碱性药物在酸性环境中，解离多，难吸收； 在碱性 ， 少，易吸收；2 主动转运：通过细胞膜上的载体，逆浓度差转运，耗能，可发生竞争性抑制（丙磺舒抑制青霉素的排泄）。第二节 药物的体内过程一、 吸 收吸收：药物经给药部位进入血循环。1 胃肠道给药 口服：经胃肠道粘膜，主要由小肠被动吸收。（1） 胃内pH = 0.9-1.5;小肠内5-8，多数药物都可吸收。（2） 小肠比胃吸收面积大；小肠血流丰富蠕动较快。首过消除（效应）：口服给药，药物经过肠粘膜和肝脏被代谢灭活，进入血循环药量减少。 硝酸甘油、首过消除显著。舌下给药可避免

4、首过消除，吸收较快。直肠给药：避免首过消除，吸收快，不方便。2 注射给药（胃肠道外给药） 静脉注射（iv）： 给药量准确，起效迅速。 肌肉注射（im）：经毛细血管壁吸收，比皮下注射吸收快。 皮下注射（ih）：刺激性大的药物不宜使用。3 呼吸道吸入给药：气体、挥发性药物 （乙醚）经肺泡吸收迅速；10m直径微粒可沉积于支气管，如抗哮喘药。4经皮给药：脂溶性药物可通过，如硝酸甘油、硝本地平贴皮剂等。二、 分 布分布：指药物吸收后的去向，多数药物的分布不均匀。1 药物与血浆蛋白的结合。 有两种形式：游离型：分子量小，容易被细胞膜转运，有药理活性。结合型：分子量大，不易被细胞膜转运，暂无活性（流动储库）

5、。竞争性结合：药物与血浆蛋白结合的特异性低，两药可发生竞争与蛋白结合而置换现象。 如：双香豆素结合率99%，当被保泰松竞争置换而下降1%，效应增强1倍，可致中毒出血。磺胺竞争置换胆红素与血浆蛋白结合，引起新生儿核黄疸症。 慢型肾病、肝病致血浆蛋白易中毒。2 局部器官血流量 药物首先到达血流丰富的器官，再分布到血运少的组织，如硫喷妥钠先进入脑组织（迅速麻醉），再分布到脂肪（作用消除）。3 药物与组织的亲和力 如甲状腺主动摄，碘的浓度远高于血浆。4 体内屏障 （1）血脑屏障： 血-脑；血-脑脊液；脑脊液-脑三部分组成。脑毛细血管内皮细胞紧密连接，通透性低，系脑自我保护机制。能进入血脑屏障可产生中枢

6、作用。 （2）胎盘屏障：是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，联系母体与胎儿间的代谢。通透性与一般毛细血管相似，药物容易通过。三、 代谢 药物代谢，是药物在体内发生的化学变化。主要在肝脏，代谢后利于排泄，代谢和排泄总称消除。1 代谢的意义水溶性高的药物多以原形经肾脏排泄，脂溶性药物需肝脏代谢，增加水溶性利于排泄。代谢后的结果：（1） 药物活性减弱（灭活）：多数药物如此，称为“解毒”。（2） 形成活性药物：环磷酰胺经肝脏转化为醛磷酰胺具有抗癌活性。（3） 毒性增强：异烟肼的代谢物乙酰肼，具有肝脏毒性。2代谢的方式 分为两步第一步：氧化、还原、水解等反应。多数药物经过上述反应后，药理活性第二步：结合 原形

7、药或代谢物，结构上的羟基、羧基、氨基等，与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸等结合，药理活性水溶性促进排泄。3 代谢的场所及酶系 药物可在许多组织进行转化，最主要是肝脏。（1）专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶等。（2）肝微粒体药物代谢酶系（肝药酶）：存在于肝细胞平滑内质网内，主要的酶是细胞色素P450(与CO2结合，光谱主峰在450 nm)、还原型辅酶等，催化药物氧化。特点：（1）选择性低，催化多种药物。（2）变异性大，疾病、遗传等致个体差异大。（3） 易受外环境影响。肝药酶诱导剂：诱导肝药酶的活性，加速自身或其他药物的代谢。如苯巴比妥诱导双香豆素代谢，使双香豆素抗凝作用肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，减弱或减慢

8、其他药物的代谢。如普萘洛尔抑制利多卡因代谢，麻醉毒性四、 排泄1肾脏排泄： 是药物排泄的主要途径。 （1）肾小球滤过：小分子药物或代谢物可经滤过排泄。 （2）肾小管分泌：青霉素经分泌排泄。竞争性分泌排泄：如丙磺舒使青霉素浓度。（3）重吸收： 脂溶性高的药物可被重吸收，作用时间，如强力霉素。 尿液pH值影响药物的解离，解离型易排，碱化尿液，苯巴比妥排泄，解除中毒。2.胆汁排泄 ：药物经肝脏转化随胆汁。 肝肠循环 ：有些药物与葡萄糖醛酸结合经胆汁排泄，在小肠水解出游离药物重吸收。3其他排泄途径：有些药物也可通过呼吸道，汗液，唾液，乳汁等排泄。第三节 房室模型房室模型 药物在体内不同部位的转运不同，

9、将人体设为若干房室组成的系统（非特定的解剖部位）。一室模型：药物转运速率快，迅速在体内均一分布，达到平衡（图）。二室模型：药物在不同组织转运速率不同，分为二室。中央室- 血浆及血运丰富的肝、脑、心、 肾周边室- 血运少，皮肤、脂肪、骨等。第四节 药物消除动力学公式：dC /dt = -KCn C:血药浓度 t:时间 K:消除速率常数（h-1）,单位时间内消除的百分率。n = 0(零级动力学消除)；n = 1(一级动力学消除)（1）一级动力学消除dC /dt = -KeC （积分后得）Ct = C0 e-Ket C0:初始浓度 e:自然对数的底(二侧取自然对数)ln Ct/C0 = -Ket 当

10、Ct/C0 = 1/2, t = t1/2ln 1/2 = -Ke t1/2 (整理后)t1/2 = 0.693/Ke 一级动力学消除的特点（1） 恒比消除，单位时间内按固定百分率消除.（2） t1/2不变，（不受给药量，方法影响）。（3） 一次给药后，经过5个t1/2药物可消 除96.9%。At = A0 e-Ket 因为 Ke=0.693/t；t = n个t1/2At = A0 e-0.693 n = A0 (1/2)n At = 3%（4） 间隔t1/2给药,经5个t1/2体内达稳态血药浓度。药物t1/2与其在体内累积排泄量t1/2数 累积排泄量1 50 %2 75 %3 84.5%4

11、93.8%5 96.9% (2)零级动力学消除 dC /dt = -KCnn=0 dC /dt = -K （积分整理后） Ct = C0 - Kt Ct = C0/2 时t1/2 = 0.5C0/K特点(1) 其t1/2 不固定,随C0的下降而降低.(2) 体内药量过大,药物以最大能力,恒量消除. 第五节 体内药量的药量-时间关系时量关系（曲线）：血药浓度随时间而变化的规律。包括潜伏期、持续期、残存期。 c c MTC A MEC B C t 时量曲线图 药物的三种剂型第六节 药物代谢动力学重要参数1 生物利用度（bioavailability,F）:指经血管外给药首过消除后，进入体循环的药量

12、和速度。F = 口服等吸收的药量 / 给药剂量 × 100%F = AUCpo / AUCiv× 100%（绝对生物利用度）F = AUC（待测药）/ AUC（标准药）× 100%（相对生物利用度）AUC(area under the curve,AUC): 浓度-时间曲线下的面积（图3-4、5） 生物利用度受原料药颗粒大小，结晶型填充剂，赋形剂，工艺等的影响，同一药物，差异数倍。2 表观分布容积（Vd）:指药物在体内达到动态平衡时，体内的全部药量（D）按血浆药物浓度计算(C),理论上占有的容积。Vd仅是理论值，可推测药物体内分布的大体情况。Vd = F.体内药物

13、总量(D) / 血药浓度( C )血浆容量 0.05 L / Kg;细胞外液 0.21 L / Kg;总液体量 0.55 L / Kg;肝素 Vd = 0.058 L / Kg， 分布限于血浆庆大霉素 = 0.25 L / Kg 分布细胞外氯喹 = 185 L / Kg 蓄积于某组织3.血浆半衰期( t1/2):血药浓度下降一半需要的时间.4.血浆清除率（CL）：单位时间内（肝、肾等）清除多少容积血浆中的药物（L/h）。 5连续多次给药的血药浓度变化： 稳态血药浓度（Css）：多次给药后，逐渐达到给药量与消除量平衡 。（1）恒定间隔给药：经过5个t1/2达稳态血药浓度。（2）恒速静脉点滴：血药

14、浓度无明显波动。（3）负荷剂量：给予负荷剂量可立即达有效血药浓度。 Ass = Css Vd = RA/Ke = RA/0.693/t1/2 =1.44 t1/2 RA第七节 药物剂量的设计和优化静滴给药，可将第一个t1/2静滴量的1.44倍在静滴时推注，能立即达到并维持Css（4）间隔t1/2给药，首剂加倍可达Css。Ass = Dm + Asse-Ket Dm:维持剂量 Asse-Ket：残留剂量Dm = Ass - Asse-Ket = Ass（1- e-Ket）D1 = Dm /1 - e-Ket t:按间隔t1/2给药D1 = Dm /1 - e-0.693 = D/0.5 = 2D2 c 1 1 2 3 4 5 6 t1/2 静滴浓度波动小；肌注浓度波动大；剂量小浓度。时间安排：3学时重点内容： 首过消除、生物利用度、肝药