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文档简介

1、造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血进展    【摘要】 异基因造血干细胞移植用于治疗重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia),其患者的预后及生活质量明显提高。总体生存率提高获益于移植供者的选择、预处理方案的改进、支持技术的提高,尤其现今造血干细胞来源多样性、预处理方案的改进等。 【关键词】 异基因造血干细胞移植; 再生障碍性贫血; 疗效 重型再生障碍性贫血(SAA)为获得性骨髓造血功能衰竭性疾病。近年来随端粒酶逆转录修复基因异常、细胞克隆性演变、T调节亚群细胞的变化及细胞染色体的异常不断完善再生障碍性贫血的发病机制。造血干细胞移植

2、技术的进展使总体生存率由60年代20%30%提高到现今的80%90%。免疫抑制治疗对于多组年龄患者治疗的适用性及优越性在多个临床研究中得到肯定,但疗效等待时间长、疾病复发、淋巴增殖性疾病的发生等并发症限制其在临床中运用。异基因造血干细胞移植技术快速重建造血功能,患者的预后及生活质量明显提高。随着HLA高分辨率配型的运用于供者的选择、抗感染、支持技术的提高及预处理方案的不断改善,越来越多的SAA患者获益于异基因造血干细胞移植。本文就异基因造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血的进展综述如下。 1 亲缘全相合造血干细胞移植 1.1 移植效果 Dawid Szpecht等回顾分析了1991-2009年间接

3、受移植的48例SAA患者,45例患者移植成功,死亡率为8%,5年无病生存率为87%,5年总体生存率为91%1。欧洲血液骨髓移植组关于1951例患者的研究结果表明,儿童10年生存率达91%2。国际骨髓移植登记中心的数据表明,1388例儿童患者3年总体生存率为(86±2)%。Ghavamzadeh等对于167例SAA患者随访中位时间40个月发现,其无病生存率为74%,总体生存率为82%。因其移植等待时间短,避免大量输血,移植排斥发生率低,70-90年代大量的MSD-HSCT确立该移植方式治疗AA患者的地位。 1.2 移植年龄 骨髓移植作为AA患者一线治疗方案,其年龄因素上有争议。最近国际

4、移植研究中心(CIBMTR),回顾分析1991-2004年接受移植的1300例SAA患者,年龄<20岁组、2040岁组、>40岁组,其五年生存率分别为82%、72%、50%3。研究发现随年龄增加而增加的GVHD现象,解释了老年患者生存率低,而儿童及青年移植患者预后良好,长期生存率达80%。在西版图研究中,接受MSD-HSCT的23例年龄超过40岁的患者其长期预后率为65%。这点与CIBMTR数据相似4。对于年龄小于40岁时患者的选择更倾向MyD-HSCT,因超过该年龄GVHD及移植相关死亡率明显增加5-7。欧洲分析1999-2009年期间接受亲缘HLA全相合供者间移植的2316例A

5、A患者的研究结果表明,年龄<20岁、2130岁、3140岁、4150岁、>50岁组其5年生存率分别为(85±2)%、(77±4)%、(71±7)%、(68±8)%、(48±10)%。年龄<50岁时,患者的预后似乎没有区别11。根据一些临床研究结果有人建议移植的年龄最高可限制在50岁8-10。因此这组年龄患者选择移植需个体化考虑患者体能状态、移植中心经验、患者意愿。 1.3 预处理方案 SAA工作组推荐年轻患者其标准的预处理方案为环磷酰胺(CTX)+抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。该非清髓性方案有效的预防排斥反应及GVHD发生。来自

6、CIBMTR的一项前瞻性随机研究表明,CTX+ATG的预处理方案比单用CTX在预防移植排斥、GVHD、提高生存率等方面更有好的效果12。来自EBMT的数据,同胞全相合移植时,单用CTX与加用ATG预处理时患者10年生存率分别为75%、85%。Sébastien Maury等13分析30例年龄大于30岁的AA患者接受以含氟达拉滨的方案和标准方案的预处理的对照分析,其中移植失败组率分别为0、11%。 1.4 外周血干细胞移植 90年代开始了使用细胞集落刺激因子动员骨髓采集外周血,因其动员采集的造血干数量高和供者受创伤小的特点,外周血干细胞采集已经成为获取造血干细胞的趋势。但在AA患者,外

7、周血干细胞移植(PBSCT)比较起骨髓移植的疗效仍欠佳14-17。GVHD仍是一个重要的移植问题。在欧洲的一项回顾性研究中,骨髓移植和外周血干细胞移植其GVHD的发生率分别为12%和27%14。美国的一项研究中,在所有年龄组中,GVHD在PBSCs组比BM组明显增高,研究结果也适用于UD-HSCT外周干细胞移植,在非亲缘全相合骨髓造血干细胞移植和外周血造血干细胞移植时移植物时发生GVHD发生率分别为76%和61% 15-16。在血液恶性肿瘤疾病中,GVHD可起抗肿瘤效应,但对于AA患者,GVHD应该绝对避免的,因其降低生存率和生活质量。因而,AA患者造血干细胞来源更倾向于骨髓造血干细胞。 2

8、HLA全相合无关供者血干细胞移植(UD-HSCT) 2.1 移植疗效 随着高分辨配型技术运用于移植供者选择、低毒而有效的预处理方案不断改良、抗生素的有效支持,UD-HSCT的疗效已经明显提高。但是来自美国、日本、欧洲的大样本研究结果表明UD-HSCT其5年的生率比较起MSD-HSCT供者低的多18-21。一些工作组也对比HLA全相合和HLA不全相合时移植的疗效观察。1989-2003年间,118例儿童及年轻患者接受非亲缘供者骨髓造血干细胞移植,HLA全相合组的比HLA不全相合移植组的死亡率明显低,其总体生存率分别为57%和39%。另外一项研究表明,以采集外周血干细胞移植时,患者的总体生存率为6

9、1%。这些研究表明当考虑行非亲缘移植时,骨髓干细胞来源的造血细胞移植成功率更高。在移植供者选择方面,选择HLA相匹配的非亲缘移植方式患者预后更好。 2.2 移植预处理(Conditioning Regimen) 因SAA为非肿瘤性疾病,需避免预处理过程中的器官毒副作用,又因选择非亲缘间移植供者的移植方式排斥因素,需不断改良AA患者的预处理方案达到成功植入。预处理方案是在强烈免疫方案的基础上改进的,多包括大剂量的环磷酰胺。在此基础上加用抗胸腺球蛋白(ATG)即:CTX+ATG方案降低移植失败率、GVHD发生的风险22。增加环孢素(CsA)免疫抑制剂进一步降低移植失败的发生率23。早期来自URDs

10、的研究结果表明,HLA全相合非亲缘移植接受CTX+ATG的预处理方案时,其移植失败率高,而联合全身照射(TBI)时移植排斥发生率降低,却增加了器官毒性及感染发生24。目前为止,非亲缘异基因骨髓移植治疗AA患者的预处理方案没有统一的标准。相关数据表明,200 ml/kg的CTX、90 mg/kg的ATG、2 Gy TBi联合是种合理的预处理方案25。考虑到CTX致器官毒性作用,氟达拉滨完全或部分取代环磷酰胺的预处理方案临床试验正受到关注。 3 单倍体造血干细胞移植(Haploidentical transplantation) 3.1 临床疗效 难治性AA患者或缺乏HLA全相合的亲缘及非亲缘供者

11、时,Haplo-SCT成为治疗AA患者的另一选择。虽移植物中降低T细胞数量已经开始研究,受者仍发生不同程度的GVHD。该移植技术受移植中心的经验及预防抗宿主病的方案限制。欧洲骨髓移植协作-再生障碍性贫血工作组总结20例Haplo-SCT患者,其中HLA多有1个位点不相合,100 d移植失败率为25%,其5年总体生存率为30%26。另有报道一儿童成功接受其姐姐骨髓移植,其预处理方案采用阿伦单抗+环磷酰胺及全身低剂量照射联合。台湾一项以环磷酰200 mg/kg和总剂量800 cGY照射的预处理方案接受Haplo-SCT的6例患者,4例患者存活,无病生存为847个月。最近,Xuet等报道19个AA患

12、者采用粒细胞刺激因子动员骨髓及外周血的联合移植,以BU+CY+ATG为预处理方案,并以经典的环孢素、晓悉、甲氨蝶呤预防GVHD。全部患者获得植入,粒细胞及血小板移植存活中位时间分别是12、18 d。在本组研究中移植获得成功的因素有加用BU到CTX+ATG中,以动员骨髓及外周血获得的造血干细胞联合植入的移植方式和使用环孢素、甲氨蝶呤和晓悉联合的方案预GVHD的发生。移植后746 d总体生存率为64%,但仍有56%的患者发生慢性排斥反应27。Ho Joonim等报道体外经过降低CD3T细胞处理后的12例单倍体移植患者,其粒细胞重建中位时间为10 d,9例发生aGVHD。其中3例出现度GVHD,中位

13、随访时间13个月,12例患者全部存活并脱离输血依赖28。这些研究结果表明,Haplo-SCT可行性。未来需要更多的研究提高总体生存率,降低GVHD发生,提高移植成功率。 3.2 GVHD的预防 一份关于31例AA患者的研究表明,亲缘间有HLA位点1个或更多位点不相合时行移植时需更强烈的预处理方案,常需要大剂量的Tbi。至今降低T细胞的治疗方案即纯化造血干细胞成为避免GVHD发生的基础29。一项前瞻性研究,Kyung-Nam Koh,探索降低CD3 T细胞或者是CD3/CD19 T细胞而非纯化造血干细胞降低GVHD的发生30。以FLu+低剂量的CTX+ATG联合的预处理方案行单倍体移植的4例患者

14、,其中造血干的输注量在35×106/kg(受者的体重),T细胞数量13 log的减少。所有患者均获快速的造血重建,其中2例获得供者嵌合及脱离输血依赖,2例患者移植失败及免疫功能缺陷,均无GVHD发生。去T细胞联合间充质干细胞提高移植率的研究也在开展31。 4 脐带血干细胞移植 脐带血干细胞移植已经用于治疗各类血液系统疾病,包括AA。既往最主要的问题是细胞数量获得受限,最近的数据表明多份脐带血移植也可获得造血重建。Tajika等报道2例患者获得完全缓解32。其中1例患者发生GVHD并经过治疗后好转。Mao等报道9例患者(2238岁)接受脐带血移植。随访32个月,7例患者无病生存,2例患

15、者死于感染33。最近Peffaultde Latour等报道71例AA患者的一项回顾分析,强调提高细胞数量对疗效的影响。但是,经验受限、缺乏长期的随访资料,脐带血移植仍受限。另外,这些患者中高的排斥率和移植失败仍是个需要关注的问题34-35。 5 小结 目前异基因造血干细胞移植已经成功治疗AA,首选同胞全相合移植,但因随者独生家庭的增多,需要不断的扩大造血干细胞来源的途径,同时行非亲缘HLA全相合或不全相合移植、单倍体移植、脐带血移植移等异基因造血干细胞移植时需不断改良预处理方案、预防GVHD方案,达到最佳的治疗效果。 参考文献 1 Dawid Szpecht,Ewa Gorczynska,K

16、rzysztof Kawak,et al.Matched Sibling Versus Matched Unrelated Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Children with Severe Acquired Aplastic Anemia:Experience of the Polish Pediatric Group for Hematopoietic Stem Cell Transplantation J.Arch Immunol Ther Exp(Warsz),2012,60(3):225-233. 2

17、Locasciulli A,Oneto R,Bacigalupo A,et al.Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade:a report from the European Group for Blood and Marrow TransplantationJ.Hematologica,2007,92(1):11-18. 3 Gupta V,Ea

18、pen M,Brazauskas R,et al.Impact of age on outcomes after bone marrow transplantation for acquired aplastic anemia using HLA-matched sibling donorsJ.Haematologica,2010,95(12):2119-2125. 4 Sangiolo D,Storb R,Deeg H J,et al.Outcome of allogeneic hematopoietic cell transplantation from HLA-identical sib

19、lings for severe aplastic anemia in patients over 40 years of ageJ.Biol Blood Marrow Transplant,2010,16(10):1411-1418. 5 Gupta V,Eapen M,Brazauskas R,et al.Impact of age on outcomes after bone marrow transplantation for acquired aplastic anemia using HLA-matched sibling donorsJ.Haematologica,2010,95

20、(12):2119-2125. 6 Peinemann F,Grouven U,Kroger N,et al.First-line matched related donor hematopoietic stem cell transplantation compared to immunosuppressive therapy in acquired severe aplastic anemiaJ.Plo S One,2011,6(4):18-72. 7 Maury S,Bacigalupo A,Anderlini P,et al.Improved outcome of patients o

21、lder than 30 years receiving HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia using fludarabine-based conditioning:a comparison with conventional conditioning regimenJ.Haematologica,2009,94(9):1312-1315. 8 Sangiolo D,Storb R,Deeg H J,et al.Outcome of

22、allogeneic hematopoietic cell transplantation from HLA-identical siblings for severe aplastic anemia in patients over 40 years of ageJ.Biol Blood Marrow Transplant,2010,16(10):1411-1418. 9 Marsh J C,Gupta V,Lim Z,et al.Alemtuzumab with fludarabine and cyclophosphamide reduces chronic graft-versus-ho

23、st disease after allogeneic stem cell transplantation for acquired aplastic anemiaJ.Blood,2011,118(8):2351-2357. 10 Kim H,Lee K H,Yoon S S,et al.Allogeneic hematopoietic stem cell transplant for adults over 40 years old with acquired aplastic anemiaJ.Biol Blood Marrow Transplant,2012,18(10):1500-150

24、8. 11 Passweg J R,Marsh J C.Aplastic anemia: first-line treatment by immunosuppression and sibling marrow transplantationJ.Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2010,1(1):36-42. 12 Champlin R E,Perez W S,Passweg J R,et al.Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia:a randomized controlle

25、d study of conditioning regimensJ.Blood,2007,109(10):4582-4585. 13 Maury S,Bacigalupo A,Anderlini P,et al.Improved outcome of patients older than 30 years receiving HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia using fludarabine-based conditioning:

26、a comparison with conventional conditioning regimenJ.Haematologica,2009,94(9):1312-1315. 14 Schrezenmeier H,Passweg J R,Marsh J C,et al.Worse outcome and more chronic GVHD with peripheral blood progenitor cells than bone marrow in HLA-matched sibling donor transplants for young patients with severe

27、acquired aplastic anemiaJ.Blood,2007,110(4):1397-1400. 15 Chu R,Brazauskas R,Kan F,et al.Comparison of outcomes after transplantation of G-CSF-stimulated bone marrow grafts versus bone marrow or peripheral blood grafts from HLAmatched sibling donors for patients with severe aplastic anemiaJ.Biol Blo

28、od Marrow Transplant,2011,17(7):1018-1024. 16 Eapen M,Le Rademacher J,Antin J H,et al.Effect of stem cell source on outcomes after unrelated donor transplantation in severe aplastic anemiaJ.Blood,2011,118(9):2618-2621. 17 Bacigalupo A,Socie G,Schrezenmeier H,et al.Bone marrow versus peripheral blood

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31、ated donor stem cell transplantation for children with severe aplastic anemiaJ.Br J Haematol,2008,141(2):216-223. 21 Kim H,Kim B S,Kim D H,et al.Comparison between Matched Related and Alternative Donors of Allogeneic Hematopoietic Stem Cells Transplanted into Adult Patients with Acquired Aplastic An

32、emia:Multivariate and Propensity Score-Matched AnalysisJ.Biol Blood Marrow Transplant,2011,1(1):90. 22 Storb R,Etzioni R,Anasetti C,et al.Cyclophosphamide combined with antithymocyte globulin in preparation for allogeneic marrow transplants in patients with aplastic anemiaJ.Blood,1994,84(15):941-949

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34、c anaemia using cyclophosphamide,anti-thymocyte globulin and total body irradiationJ.Br J Haematol,2001,114(9):706-711. 25 Deeg H J,O'Donnell M,Tolar J,et al.Optimization of conditioning for marrow transplantation from unrelated donors for patients with aplastic anemia after failure of immunosup

35、pressive therapyJ.Blood,2006,108(29):1485-1491. 26 Passweg J R,Perez W S,Eapen M,et al.Bone marrow transplants from mismatched related and unrelated donors for severe aplastic anemiaJ.Bone Marrow Transplant,2006,37(6):641-649. 27 Xu L P,Liu K Y,Liu D H,et al.A novel protocol for haploidentical hemat

36、opoietic SCT without in vitro T-cell depletion in the treatment of severe acquired aplastic anemiaJ.Bone Marrow Transplant,2012,47(15):1507-1512. 28 Im H J,Koh K N,Choi E S.Excellent Outcome of Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Children and Adolescents with Acquired Severe Ap

37、lastic AnemiaJ.Biol Blood Marrow Transplant,2013,16(1):97. 29 Reisner Y,Hagin D,Martelli M F.Haploidentical hematopoietic transplantation: current status and future perspectivesJ.Blood,2011,118(10):6006-6017. 30 Koh K N,Im H J,Kim B E,et al.Haploidentical haematopoietic stem cell transplantation using CD3 or CD3/CD19 depletion and conditioning with fludarabine, cyclophosphamide and antithymocyte globulin for acqu

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