PTEN基因与肿瘤的研究进展-

1、爱好，使其摆脱对子女的依赖，积极主动参与到各种文体社交活动中，参与文体和社交活动可以对心理健康起积极的调节作用。于卫华等研究指出如对社区老年患者进行围疾病健康教育、安全指导、饮食指导、活动锻炼指导、五防六洁指导以及做力所能及的生活自理活动等，有利于老年慢性病患者心理功能、社会功能的恢复。社会支持社会支持作为社会心理刺激的缓冲因素或中介因素，对健康产生间接的保护作用，同时维持个体良好的情绪体验，有益健康。在熊汗富的调查中发现，“空巢”老人所缺的主要是生活的照顾。而在工作压力和社会流动日益增大的当今形势之下，子女或亲属很难侍奉左右，他们往往通过支付货币来换取社会的服务，以保障老人的需求。因此，增加

2、社会支持力度，完善各种老年社会保障，如建立社区服务网络，建立社区家政服务站，建立老人院等，对满足空巢老人的服务需求，给老人提供正常的生活平台，有着重大的意义。小结综上所述，对长期受“空巢”状态刺激，并存在相关危险因素的老人实施心理干预、情感支持、社区服务、社会支持等护理，可以最大限度地干预老年空巢综合征的发生和影响，从而提高空巢老人的生活满意度和生活质量，使空巢老人空有所依、空有所养、空有所乐。参考文献刘雪琴，任晓琳老年人生活质量现状及对策J 护理研究，（）：穆光中挑战孤独空巢家庭M 石家庄：河北人民出版社，：邬沧萍提高对空巢老人生活质量的科学认识J 人口研究，（）：李德明，陈天勇，李贵芸空巢

3、老人心理健康状况调查与分析J 中国老年学杂志，（）：刘新莲，戴红霞，曹艳冰我国老年人健康状况及其相关因素的研究进展J ，解放军护理杂志，（）：钟华荪，肖柳红广州社区老年人生活质量的调查研究J 现代护理，（）：KRAUSE N Race differences in life satisfaction among aged men and women J J Gerotol ，（）：姜晶梅，林玲，孙国强，等我国城市老年人幸福感的主要因素探讨J 中国老年学杂志，（）：于琪，耿庆妍，崔国生，等心理干预对社区老人心身健康的影响J 中国公共卫生，（）：BRUKER B H Health promotio

4、n ：a linguistic analysis J ADV Nurs Sci ，（）：于卫华，李吉菊城市社区老年慢性病家庭护理干预效果分析J 现代护理，（）：陈向一，杨德森社会支持与医患关系M 杨德森行为医学长沙：湖南师范大学出版社，：熊汗富空巢家庭：一个应当关注的老年群体J 人口研究，（）：姚运非正式支持理论与研究综述J 中国人口科学，（）：（收稿日期：编辑：林培德）通信作者PTEN 基因与肿瘤的研究进展张晓燕，王红静四川大学华西第二医院妇科（成都）肿瘤的发生是一个复杂的生物学过程，主要涉及遗传易感性及环境因素等导致原癌基因激活和抑癌基因失活，引起基因表达异常，从而导致肿瘤的发生。通常认为

5、遗传学上的基因突变是肿瘤发病机制中的关键事件，尤其是抑癌基因突变与肿瘤的发生有着密切的关系。近年来大量基础实验和临床检测资料表明，基因的多态性也决定了个体的遗传素质，对肿瘤的发生发展同样具有决定性作用。PTEN 作为一种抑癌基因，是继p 基因后另一个较为广泛地与肿瘤的发生关系密切的基因，继发现以来一直是国内外临床与基础研究的一大热点。现就近年来PTEN 基因与肿瘤的研究进展作一综述。PTEN 的结构与功能年个不同的研究小组分别用不同的方法获得了同一个基因，分别命名为PTEN （phosphatase and tensin homo logue deleted onchromosome ten

6、）、MMAC （mutated in multipleadvanced cancers ）和TEP （TGF regulated and epi thelial cell enriched phosphatase ），它是一种具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因，不仅有脂质磷酸酶活性，而且有蛋白磷酸酶活性，定位于人类染色体q 。PTEN 基因全长kb ，包含有个外显子和个内含子，编码一个由个氨基酸残基组成的蛋白。PTEN 蛋白主要位于胞浆，呈网格状分布，近年发现其在核膜、核内都有表达。PTEN 蛋白与张力量白（tensin ）和辅助蛋白（auxilin ）高度同源，并含有个蛋白酪氨酸磷酸酶结构域。P

7、TEN 蛋白由部分组成，包括：个N 末端磷酸酶催化结构域；个C 末端C 结构域；个包含有个氨基酸的C 末端的尾，在其中含有个PDZ （PSD DLg ZOL homology ）结构域和CK 磷酸化位点。PDZ 区被认为是PTEN 蛋白与骨架蛋白比如鸟氨酸激酶膜相关蛋白间相互作用的区域，与另外的PDZ 区结合。与其他磷酸酶相比，PTEN 的活性中心有个碱性氨基酸，若发生突变则丧失脂质磷酸酶活性，失去大部分肿瘤抑制功能，但不影响其蛋白磷酸酶活性。由此认为，PTEN 的肿瘤抑制作用主要依赖其脂质磷酸酶活性，但其蛋白磷酸酶活性仍可以影响细胞增殖、黏附和细胞迁移。PTEN在肿瘤抑制中的作用途径PIK途

8、径PTEN编码的蛋白能特异性地使磷脂酰肌醇，三磷酸（phosphatidylinositol，triphosphate，PIP）去磷酸化，拮抗PIKAKT信号转导通路，阻止PIK调控的生长因子信号转导通路，可降低PIP水平而使细胞停止于G期，从而诱导肿瘤细胞凋亡。MAPK途径PTEN能抑制MAPK途径上游中的ERK、RAS的活化以及接头蛋白（Shc）的磷酸化，对细胞外信号调节激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）丝裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信号途径进行负调节，从而抑制有丝分裂信

9、号向胞核传导，对细胞生长起负调控作用。PTEN基因还能抑制MAPK激酶的磷酸化，阻滞细胞生长周期于G期，抑制了肿瘤细胞生长即通过使PIP去磷酸化，从而阻止细胞生长及促进细胞凋亡。FAK途径PTEN基因N端序列与整合蛋白转导复合体中的细胞骨架蛋白tensin有较高同源性，其突变失活常与部分肿瘤的恶性进展有关，提示PTEN可能参与调节细胞的粘连和迁移。PTEN通过其脂质磷酸酶活性调节局灶聚集黏附激酶（focal adhesion kinase，FAK）和Shc的磷酸化，使FAK 去磷酸化而失活，抑制Shc磷酸化来调节细胞与细胞、细胞与细胞外基质的相互作用，从而影响细胞的迁移、粘连、侵蚀和血管形成能

10、力的各个方面。一些研究者还发现PTEN通过其脂质磷酸酶的活性下调与actin细胞骨架调节有关的种小GTP酶RACL和CDC，从而负性调节细胞的活性。细胞周期蛋白途径细胞周期的进程在各阶段受一系列细胞因子的控制，其中最重要的是从G期进入S期，此过程的失调是所有癌细胞的共同特征，控制此过程的基因有P、Rb、EF、CDK、CDK和Cyclin D。过表达的PTEN能通过抑制CDK活性，使pRb保持去磷酸化并结合EF的状态，从而抑制细胞增殖。PTEN还能抑制Cyclin D的积聚。PTEN激活AKT，AKT磷酸化糖原合成酶（GSK）而使其失活，活化的GSK磷酸化细胞周期素依赖激酶D（CyclinD），

11、使其降解，PTEN因此促进细胞周期阻滞。PTEN基因与肿瘤的研究进展肿瘤的发生发展是多因素、多步骤、多阶段和多基因改变的过程。人体多种正常组织，如胎盘、肾脏、肝、脑PTEN 表达水平较高。PTEN基因表达异常主要有：染色体PTEN 双等位基因纯合性缺失、染色体杂合性缺失、PTEN基因内点突变及基因的多态性。遗传基因的突变、缺失与多态性不同，前者明确指向某种疾病的病因，而后者则在多基因多因素导致的疾病如肿瘤中发挥作用。PTEN基因突变与肿瘤PTEN基因突变在个外显子及部分内含子中均有发生，但突变主要分布在个重要的功能区：第外显子的磷酸酯合成酶的核心序列以及第和第外显子的磷酸化酶区。突变类型包括错

12、义突变、无义突变和移码突变。PTEN基因在肿瘤中的错义突变主要集中在与tensin高度同源的端：第个高突变区在PTP催化活性中心附近；第个位于保守的天冬氨酸附近，此天冬氨酸是PTP释放底物所必须；第个位于PTP共有的螺旋附近，螺旋与硫基磷酸键水解有关，可恢复酶活性开始第轮催化。有研究发现PTEN基因第和第外显子大多发生移码突变，可减少PTEN蛋白与细胞膜的亲和性。而PTEN的无义突变也主要集中在第、外显子，多导致C末端的截短蛋白。但KONOPKA等研究了PTEN基因个外显子的突变情况，发现仅有畅的突变发生在第外显子和第外显子区域，而外显子的突变率为畅。现在认为PTEN编码磷酸酶功能域第外显子并

13、不是PTEN基因突变的热点，成串的基因变异主要集中在第外显子区、第外显子的末端，第外显子的末端。内含子、内含子外显子拼接区以及PolyT富集区的变异，是否及如何影响PTEN磷酸酯酶活性表达尚需要进一步深入研究。PTEN基因的突变，失去了对细胞生长的负调控，导致肿瘤发生，目前已发现在多种肿瘤中存在PTEN基因的突变。PTEN基因按突变来源分为胚系突变（germ line mutation）和体细胞突变（somatic mutation）。胚系细胞PTEN基因突变与具有肿瘤倾向的遗传性疾病Cowdens、BZS（BannayanZonana syndrome）、及LDD（LhermitteDucl

14、os disease）综合征密切相关，体细胞PTEN基因的异常表达见于多种散发性肿瘤，如内膜样癌、前列腺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、肺癌、及消化道肿瘤等，PTEN基因的缺失和突变在这些肿瘤中早已得到证实。PTEN基因多态性与肿瘤早期研究普遍认为PTEN 突变是多种肿瘤的发生主要原因，近几年的研究发现某些肿瘤中并未检测到PTEN基因的突变，或突变频率很低，如胃癌、肺癌、某些妇科肿瘤等。因此推测在这些肿瘤中可能存在着突变以外的其他机制，如基因的多态性。随着研究的深入也确实观察到PTEN的多态性与某些肿瘤的发生有关。基因多态性（gene polymorphism）是指在一个生物群体

15、中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型基因（genotype）或等位基因（allele），亦称遗传多态性（genetic polymorphism）。从本质上来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异。对于一个体而言，基因多态性碱基顺序终生不变，并按孟德尔规律世代相传。基因多态性包括：限制性片段长度多态性（RFLP）；DNA重复序列的多态性；单核苷酸多态性（SNP）。PTEN常见的多态性位点中有个位于内含子区（rs、rs、rs、rs、rs、rs、rs、rs、rs、rs、rs和rs），个位于内含子与外显子交界区（rs和rs）、一个位于外显子区（rs）及个位于UTR区（rs和rs）。在已确认的PT

16、EN的多态性位点中，有个最常见。其中个位于第外显子。UTR区，CG SNP；另个位于内含子区，第内含子（IVS）的插入性多态和第内含子（IVS）的缺失性多态。CGSNP位于PTEN翻译起始点上游的第位核苷酸处，CG的替换使得G核苷酸周期地出现（gtcccagacATGa），它非常接近翻译时使核糖体停留在阅读框架内的交感序列，因此CG的替换可能影响PTEN的表达。第内含子bp（ATCTT）插入性多态（IVS），虽不了解其具体功能，但由于插入碱基的位置可能造成PTEN剪切错误或者可能通过与其他位点连锁来影响PTEN功能。PTEN多态性与肿瘤的相关性研究，国内外报道较少。现有研究结果表明：rs与肺癌

17、具相关性（P畅），而rs与肺癌不具相关性，rs位于PTEN基因的内含子，等位基因G比C更具有易感性。连锁不平衡检验表明两SNP不紧密连锁，单倍体型分析表明rsrs与肺癌不具有相关性，rs与喉癌具相关性，而rs与喉癌不具相关性，rs位于PTEN基因的内含子，等位基因C具有易感性，单倍体型分析表明，rsrs与喉癌具相关性；CG多态性位点与鼻咽癌易感性和严重程度之间均不存在相关性；外显子、多态性与内膜癌易感性可能存在一定相关性。在一项前列腺癌的病例对照研究中，PTENS、和基因型频率分别为、和，而另一项研究则表明PTEN的IVS基因型和乳腺癌的易感性有关，其中IVS基因型可增加较年轻者患乳腺癌的风险

18、，GE等研究发现河北省位于河北省南部的太行山脉漳河流域的食管癌高发区磁县和涉县汉族人中PTENS基因型可显著降低河北省高发区人群食管癌的发病风险，是食管癌发生的一种保护性因素，S基因型只降低家族集聚性食管癌的发病风险。通过检测人群的相关基因型及基因频率，可以预测其肿瘤的易感性高低，有助于对肿瘤易感者的早期筛查和为患者的早期基因诊断、指导临床个体化治疗、预后及进一步开展基因治疗提供理论依据。在不同类型肿瘤中，PTEN基因的多态性发挥不同的作用，同时也存在不同人群中PTEN基因多态性存在着对肿瘤易感性差异的可能性。因此有必要在某一确定的人群中对不同类型肿瘤及在不同人群中对同一肿瘤进行研究，来评价P

19、TEN基因多态性的作用。参考文献PLANCHON S M，WAITE K A，ENG CThe nuclear affairs of PTENJJ Cell Sci，（Pt）：STILES B，WANG Y，STAHL A，et alLiverspecific deletion of negative regulator Pten results in fatty liver and insulin hypersensitivitycorrectedProc Natl Acad Sci U S A，（）：STILES B LPhosphatase and tensin homologue de

20、leted on chromosome：Extending its PTEN taclesJInt J Biochem CellBiol，（）：WENG L P，GIMM O，KUM J B，et alTransient ectopic expression of PTEN in thyroid cancer cell lines induces cell cycle arrestand cell typedependentcell deathJHum Mol Genet，（）：WAITE K A，ENG CProtean PTEN：form and functionJAm J Hum Gen

21、et，（）：HAMADA K，SASAKI T，KONI P A，et alThe PTENPIK pathway Governs normal vascular development and tumor angiogenesisJGenes Dev，（）：MEUILLET E J，MAHADEVAN D，BERGGEREN M，et alThioredoxinbinds to the Cdomain of PTEN inhibiting PTEN摧slipid phosphatase ativity and membrane binding：a mechanism forthe funct

22、ional loss of PTEN摧s tumor suppressor activityJArchBiochem Biophys，（）：GOBERDHAN D C，WILSON CPTEN：tumour suppressor，multifunctional growth regulator and moreJHum Mol Genet，（）：FURUKAWA K，KUMON Y，HARADA H，et alPTEN gene transfer suppresses the invasive potential of human malignant gliomas by regulating

23、 cell invasionrelated moleculesJInt J Oncol，（）：ABE T，TERADA K，WAKIMOTO H，et alPTEN decrease in vivo vascularization of experimental gliomas in spite of proangiogenic stimuliJCancer Res，（）：TIAN X X，ZHANG Y G，DU J，et alEffects of cotransfection of antisense EGFR and wildtype PTEN cDNA on human gliobla

24、stoma cellsJNeuropathology，（）：BIRCK A，AHRENKIEL V，ZEUTHEN J，et alMutation and allelic loss of the PTENMMACl gene in primary and metastaticmelanoma biopsiesJJ Invest Dermatol，（）：JIANG B，LIU LPIKPTEN signaling intumorigenesis and angiogenesisJBiochim B iophys A cta，（）：KONOPKA B，JANIEC J A，CZAPCZAK DMo

25、lecular genetic defects inendometrial carcinomas：Microsatellite instability，PTENand betacatenin（CTNNB）genes mutationsJCancer ResC lin Oncol，（）：ENG CPTEN：one gene，many syndromesJHum Mutat，（）：STILES B LPhosphatase and tensin homologue deleted on chromosome：Extending its PTENtaclesJInt J Biochem Cell B

26、iol，（）：SATO K，TAMURA G，TSUCHIYA T，et alAnalysis of genetic and epigenetical terations of the PTEN gene in gastric cancerJVirchows Arch，（）：SORIA J C，LEE H Y，LEE J I，et alLack of PTEN expression in nonsmall cell lung cancer could be related to promoter methylationJClin Cancer Res，（）：CHEUNG T H，LO K W，

27、YIM S F，et alEpigenetic and genetic alternation of PTEN in cervical neoplasmJGynecol Oncol，（）：TRELOAR S A，ZHAO Z Z，LE L，et alVariants in EMXand PTEN do not contribute to risk of endometriosisJMolecularHuman Reproduction，（）：KOZAK MAt least six nucleotides preceding the AUG initiator codon enhance tra

28、nslation in mammalian cellsJJ Mol Biol，（）：TRIFONOV E NTranslation framing code and framemonitoring mechanism as suggested by the analysis of mRNA andS rRNA nucleotide sequencesJJ Mol Biol，（）：史桂兰，卿海燕，陈琦PTEN基因单核苷酸多态性与肺癌易感性的关系J现代肿瘤医学，（）：刘冰，刘洋，邹景峰，等PTEN基因单核苷酸多态性与喉癌的关联分析J中华肿瘤防治杂志，（）：张小爱，周钢桥，崔英，等PTEN基因多态性

29、与中国人群鼻咽癌遗传易感性的相关性研究J解放军医学杂志，（）：刘雪花，杨华，胡静，等PTEN基因第，外显子多态性与子宫内膜癌的相关性研究J现代肿瘤医学，（）：GEORGE D J，SHEPARD T F，MA J，et alPTEN polymorphism （IVS）is not associated with risk of prostate cancerJCancerEpidemiol Biomarkers Prev，（）：CARROLL B T，COUCH F J，REBBECK T R，et alPolymorphisms in PTEN in breast cancer famil

30、iesJJ Medical Genetics，（）：GE H，CAO Y Y，CHEN L Q，et alPTEN polymorphisms and the risk of esophageal carcinoma and gastric cardiac carcinoma in ahigh incidence region of ChinaJDis Esophagus，（）：（收稿日期：编辑：蔡欣）C反应蛋白和心血管疾病研究新进展唐良秋，万槐斌广东省粤北人民医院心血管内科（广东韶关）超过半数的心血管事件发生在看似健康的个体，有些患者可能无传统意义上的各种危险因素，如脂质代谢异常等。动脉粥样

31、硬化（AS）是冠心病（CHD）等心血管疾病常见血管病理表现，目前认为AS是对血管内皮功能失调的一种炎症反应性疾病。炎症反应的标志物中，C反应蛋白（CRP）在心血管疾病的危险性评价中备受关注，目前多通过检查超敏C反应蛋白（hsCRP）水平来评价。本文就近年来CRP与心血管疾病的关系研究进展综述如下。CRP基因多态性和心血管疾病综合近年来相关报道，CRP基因多态性和CRP血浆水平相关或同时与心血管疾病危险性相关。我国台湾省的一项研究分析了例患者CRP基因多态性，结果表明CRP基因多态性与CRP表达水平的升高和肥胖相关，而肥胖为AS和CHD的常见危险因素。在CRP基因中，在GT重复段的内含子变异与血

32、浆CRP水平变化和血管事件的危险性相关，然而AT单核苷酸序列与CRP水平相关但与血管狭窄无关。在外显子中，GC单核苷酸序列和血浆CRP水平具有良好的相关性，且和脉搏波传播速度（pwv）相关，与动脉血栓形成、血压和血管狭窄情况无关。Rotterdam研究入选例患者，结果表明CRP水平升高和pwv，也和CT（T等位基因，高水平）、CT（T等位基因，低水平）和CG（G等位基因，高水平）多态性相关，而这些基因和pwv并没有直接线性关系。在启动子区域，CTA三等位基因的单核苷酸序列，是目前为止唯一有描述的功能性CRP多态序列，已经有报道和血浆CRP水平和心血管疾病危险性相关。在启动子区域的其他单核苷酸序列也与CRP水平变化以及心脏病、糖尿病和胰岛素抵抗相关。在端未翻译和端区域有其他单核苷酸序列也与CRP水