性激素与骨关节炎

1、性激素与骨关节炎骨关节炎(osteoarthritis，OA)是最常见的一种关节疾病，以老年人群多发。在美国50岁以上的人群中，OA患病率仅次于缺血性心脏病居第二位1。而据我国的流行病学初步调查显示，OA的人群患病率为42。随着我国逐步进入老龄化社会，这一数字必将增加。目前，OA已成为世界各国医学界研究的热点之一，其范围涉及流行病学、基础医学和临床医学等各个方面，并已积累了大量的宝贵资料。 OA属于一种退行性疾病，主要累及滑膜关节，脊柱和四肢各关节均可患病，与该关节是否负重无关。关节疼痛及活动受限是其主要临床表现。早在1805年，Haygarth就已发现骨关节炎好发于女性，尤其是生理绝经后的妇

2、女。后来，有关性激素在OA发病过程中的作用逐渐受到重视，许多学者经研究发现，性激素对关节软骨代谢有调节作用，尤其是近些年来，陆续证明了性激素受体存在于关节软骨细胞3、关节滑膜组织4,5，以及骨细胞6,7等细胞及组织中，而OA的病理变化主要发生在这些部位。因此可以推测，性激素与OA之间存在某种必然的联系。根据现有的大量研究资料显示，雄激素和雌激素对关节软骨及OA均有保护作用，其作用机制十分复杂，既有相同之处，又有各自的特点。笔者仅就流行病学和基础医学两方面的研究进展分别进行阐述。 一、流行病学研究 在OA的研究中，流行病学不仅占据重要地位，而且还为进一步阐明OA的本质提供了线索。1926年，Ce

3、cil等8首先提出OA与性激素有关，他们发现处于更年期的肥胖妇女较容易发生关节疼痛、僵硬，并将这种关节疾患称之为“绝经后关节炎”。有不少学者支持这一观点9,10，指出在绝经后的妇女中，不仅OA患病率明显增加，而且其所患OA的程度也较为严重，因此认为内源性雌激素的减少可能是OA的危险因素之一。而外源性雌激素对OA的保护作用也有文献报道。雌激素替代治疗(oestrogenre Placement therapy，ORT)已在世界范围内广泛应用，它具有增加骨密度、预防心脑血管疾病和改善更年期综合征等作用。由于ORT的广泛应用，为研究性激素和OA的相互关系提供了新的途径。晚近研究表明，ORT在对骨质疏

4、松产生治疗作用的同时，也对OA提供保护作用。Spector等11和Vingard等12的研究分别发现ORT对膝关节及髋关节OA具有保护作用。这些事实表明，外源性雌激素对OA确有保护作用。此外，流行病学研究还揭示了一个有趣的现象，即妇科手术与OA易感性之间也存在某种相关性。因为Hannan等13和Hochberg等14的流行病学研究显示，子宫切除对膝关节和髋关节OA具有保护作用。然而，进一步分析却发现，行子宫切除的患者大多是因为患有功能性子宫出血或子宫肌瘤，而这两种疾病的发生均与体内过高的雌激素水平有关。因此可以推测，并非子宫切除对OA有保护作用，而是较高的体内雌激素水平在起作用。 至于雄激素与

5、OA关系的流行病学研究甚少有文献报道，其原因可能与男性OA患病率较低，病例收集相对困难有关。或者因为男性无女性的自然绝经过程，又极少应用雄激素替代治疗，使得研究设计和数据收集相当困难。不过有文献报道，雄激素替代治疗对类风湿性关节炎有明显的保护作用。 二、基础医学研究 OA的发病机制十分复杂，目前有许多机制尚未阐明。软骨(软骨细胞及其基质)及软骨下骨的破坏是其主要病理表现。有许多全身或局部因素可影响其发病，如多种激素、炎症细胞因子、生长因子和机械性刺激等因素，它们直接或间接地作用于滑膜关节及其邻近的多种细胞成分，例如软骨细胞、滑膜细胞、滑膜巨噬细胞、软骨下成骨细胞及破骨细胞等。其中各种因子又通过

6、内分泌、旁分泌或自分泌的方式调节这些细胞的代谢和功能，从而决定着OA的病理发生、发展过程。众所周知，性激素对人体内众多的组织器官具有调节作用，这些作用是通过与之相应的细胞核受体相结合来实现的15。除生殖系统外，骨与关节、免疫系统和内分泌系统中的下丘脑垂体肾上腺轴等的功能也均与性激素有密切关系。性激素正是通过与这些系统的相互作用而对OA起到保护作用。 (一)性激素与细胞因子：细胞因子是一类具有强大生物活性的物质，它与机体众多的生理和病理过程密切相关。目前的研究认为，细胞因子是OA的重要致病因素。其中研究最多的是IL1，它可以刺激成纤维细胞、软骨细胞和滑膜细胞分泌前列腺素E2(prostaglan

7、din E2，PCE2)和胶原酶，促进软骨细胞合成各种基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，加速软骨基质中蛋白多糖和型胶原的降解，并抑制其合成。TNF也可促进成纤维细胞和软骨细胞合成PGE2和多种胶原酶，对软骨基质有很强的降解作用。IL8是另一种重要的炎症介质，滑膜组织中的巨噬细胞和关节软骨细胞分泌IL8，现已证明它是人体内最强的中性粒细胞趋化因子，并可增加细胞表面白细胞粘附分子的表达，从而促使白细胞聚集，最终导致组织损伤。由此可见，这些细胞因子在软骨损伤中起着重要作用，有人甚至将它们直接注入动物的关节腔内制造骨关节炎模型。而骨、软骨细胞本身也参与了这

8、一过程。雌激素或雄激素对这些细胞因子中的某一种或多种细胞因子具有直接抑制效应16，17，从而对软骨和骨起到保护作用。此外，性激素还可通过糖皮质激素的介导作用对炎症细胞因子产生间接抑制作用。内源性糖皮质激素是体内的重要抗炎及免疫抑制物质，它通过复杂的网络调节对多种炎症细胞因子产生抑制作用，包括IL1、IL6、TNF等。长期以来，临床医师一直将它用于OA关节的局部治疗，取得了满意的疗效。大量研究显示，性激素与免疫系统和内分泌系统中的下丘脑垂体肾上腺轴有密切关系，它们之间的相互作用可以影响糖皮质激素的生成。不仅如此，性激素对糖皮质激素的受体水平也有调节作用。因此，性激素对糖皮质激素的调节是多层次、多

9、方面的。雌激素可以通过下丘脑垂体肾上腺轴的作用促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素，从而间接抑制炎症细胞因子的产生，对关节软骨起到保护作用。虽然雄激素不能通过上述机制提高糖皮质激素水平，但有研究显示，在人类，糖皮质激素、雄激素和孕激素受体具有高度同源性18。由此可推测，雄激素样类固醇激素有可能激活糖皮质激素受体而发挥糖皮质激素样作用。性激素和细胞因子间的相互作用还可以对破骨细胞产生明显影响。破骨细胞是导致OA病理变化的重要细胞成分，它能分泌多种炎症细胞因子、MMPs和其他酶类，引起软骨细胞及其基质、软骨下骨等结构降解和破坏。ILl、IL6、IL11和TNF可促进破骨细胞的形成；而雌激素和雄激素对破骨细

10、胞则起相反作用。例如雌激素不仅对活化的破骨细胞有直接抑制作用，而且还可作用于成骨细胞和骨髓细胞，使其释放旁分泌产物，进而影响破骨细胞的形成19。而雄激素因为可以抑制IL1和IL6的产生，故对破骨细胞形成也有间接抑制作用。研究表明，雌激素还可促进破骨细胞凋亡20。由于性激素对破骨细胞有抑制作用，因此，它们对阻碍OA病程的发展具有积极的意义。 (二)性激素与生长因子：与细胞因子不同，大部分生长因子都OA具有保护作用。其中与之相关的有生长激素(growth hormone，GH)、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)、胰岛素样生长因子家族(insulinlik

11、e growth factors，IGFs)、成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor，FGF)、血小板源生长因子(platelet derived prowth factor,PDGF)等，它们的作用机制十分复杂，各有特点。在TGF家族中，TGy对软骨细胞的代谢具有重要调节作用，已有研究证实，TGF-共有五个亚型，其中在人类存在三个亚型， 即TCF-1、TGF-2、TGF，它们在软骨细胞中均有表达。TGF可以刺激软骨细胞的增殖与分化，是促进软骨细胞外基质合成的重要因子之一21。除此之外，它还具有拮抗各种炎症细胞因子的作用，如可减少ILl和IL-6的生成，对IL-1

12、受体水平有下调作用，并可抑制ILl所诱导的蛋白酶的合成过程。最近有研究显示，其尚可抑制某些胶原酶，如MMPsl的合成与释放，而且还可刺激组织金属蛋白酶抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)的合成。GH和IGFs家族中的ICFI是另外两种重要的促软骨生长因子，它们也可促进关节软骨细胞的增殖及基质中蛋白多糖和型胶原的合成22，如降低关节滑液中IGFI的浓度，可导致蛋白多糖的降解和产生结构异常的蛋白多糖亚型。而且，IGFI对IL-1和TNF所诱导的关节软骨降解也有抑制作用。经研究证明，性激素对血清或局部组织中的GH、IGFI和TGF具有调节

13、作用。雌激素不仅可促进生长激素依赖的IGFI的生成23，并能促进成骨细胞、破骨细胞合成TGF24。IKeda等25发现，在被切除卵巢大鼠的骨组织中，TGF mRNA含量减少7080。雄激素也有促进人成骨细胞TGF mRNA合成的作用，并可以提高血清中IGFI的水平26。 (三)性激素与软骨、骨组织的关系：关节软骨及软骨下骨的破坏吸收是OA的主要病理学表现之一，人们一直期望能预防或逆转这些病理过程。而性激素恰可在这一过程中发挥重要作用，在软骨3与骨细胞内6，7存在雌激素和雄激素受体便是很好的证明，说明性激素对骨细胞和软骨细胞具有直接调节作用。Ettinger等27发现，雌激素可以通过多种机制对骨

14、组织产生保护作用。而雄激素也具有减少骨质吸收和促进骨形成的作用28，睾丸切除后可导致严重的关节软骨破坏，而应用雄激素治疗则可防止其破坏作用17。同样，卵巢切除也可导致关节软骨的破坏，而应用雄激素或雌激素均可逆转这一过程29。最近还发现，雌激素水平低下可导致骨细胞凋亡30。除了这些直接作用外，雌激素对血管损伤也有保护作用，它可通过生长因子的作用促进血管生成，这将有利于对软骨下骨的修复。 (四)其他相关机制：性激素对骨关节炎的保护作用可能还有其他机制参与。诸如，雄激素可以促进肌肉中蛋白质的合成，增加肌肉力量，有利于关节稳定。而关节周围动力性稳定机制又可保护关节各部分结构免遭机械性因素的损伤，这对预

15、防及缓解OA具有重要意义。又如，氧自由基对人体多种组织细胞具有损伤作用，它可抑制关节软骨基质蛋白多糖合成，促进蛋白多糖及胶原降解。而雌激素具有抗氧化作用，可能也参与了对关节损伤的保护作用。 三、问题与展望以上的流行病学及基础研究结果均已显示，性激素对OA具有保护和治疗作用。但是，也有不少学者对其作用机制提出质疑，如一些流行病学研究资料显示，雌激素与OA之间并无明显的相关性31。甚至还有人提出雌激素是引起OA的危险因素。他们认为体内较高的内源性雌激素或ORT可导致骨量增加，使负重关节的机械负荷增加，从而诱发或加速了OA的病理改变32。动物实验结果也显示，在关节腔内局部注射超过生理剂量的雌激素可以

16、导致骨关节炎样的病理改变33。由此可见，以目前的研究水平尚难以解释上述各种现象。OA的发病与许多因素相关，这些不同的结论或许是由于流行病学研究或实验设计中存在的偏倚或混杂因素而造成统计学结果上的差异。但更有可能是因为性激素的暴露计量与OA之间的关系存在多样性，即性激素的暴露与OA之间的关系随每一个体的激素水平或随OA病理阶段的不同而有所区别。虽然，上述所有这些理论仅是推测和假设而已，但却提示我们有必要对性激素与OA之间的关系做进一步的研究，并为这一课题提供了研究方向。 参 考 文 献1Cooper C， Campbell L， Byng P， et al Oc-cupational activ

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34、关节软骨的生物愈合与再生的研究成为了关节外科基础与临床的研究热点。本文就当代促进关节软骨愈合与再生的一些措施与存在的问题予以综述。1调动软骨细胞内在愈合潜能促进软骨愈合1.1 软骨下骨钻孔、磨蚀或微骨折 软骨细胞生存于一种无血运的环境，软骨表层的损伤通常不能愈合。借助关节表面软骨至软骨下骨的钻孔、磨蚀或微骨折来刺激软骨愈合的目的旨在从骨髓中获得多潜能的骨髓干细胞及生长因子以促进软骨细胞的分化和软骨缺损的修复。但这些方法是否确实有效尚有争议。Fridman等1用磨蚀术治疗110例膝关节骨关节炎，随访1年，有效率60。认为年龄50岁以下疗效较好。而Rand2报道了28例，随访38年，无一例改善。其

35、中3年后行关节置换占50。Steadman提倡用微骨折技术治疗软骨损伤3。它是通过将钻或克氏针打孔改为手锥钻孔以造成局部软骨及软骨下骨小梁的微骨折而非骨的破坏，由此而诱导骨愈合反应。认为手锥操作能避免骨的热损伤坏死，并易于操作。但目前尚无这两方面疗效的比较研究。12 被动关节活动(Continuous passive motion，CPM) Salte最早应用CPM来促进损伤的关节软骨的恢复。他最初的研究表明CPM促进青春期和成年期骨缺损的透明软骨的愈合率分别为66和44；而石膏制动和任意活动组软骨缺损的愈合率不足10。另外，CPM有利于骨膜移植后的软骨再生4。如今虽然CPM作为一种促进软骨愈

36、合的辅助手段已被普遍接受，但缺损范围大于3mm直径时效果不明显。13 电刺激 电刺激促进软骨愈合远非促进骨愈合那样得到人们广泛的关注。Lippiell等应用脉冲直流电刺激证明可轻度地促进兔膝关节软骨缺损的愈合，其中4hd收效最大5。但电刺激促进软骨愈合的作用尚不清楚，有赖于进一步研究。14 激光 激光在关节内的应用大部分只限于其对软骨损伤的研究，仅部分涉及了激光对软骨修复的影响，且研究结果莫衷一是。15 药物包括全身、关节腔内或局部用药。到目前为止尚未发现某种药物通过全身应用后可以达到治疗广泛性骨关节炎的目的。关节内注射的药物可分为三种基本类型；固醇类，透明质酸和生长因子。现公认固醇类激素能影

37、响软骨的正常生理功能而导致软骨萎缩。作为一种粘性补充剂，透明质酸则得到了充分地认可。它的作用机理不仅限于简短的润滑作用，可能与其直接的生物化学作用有关6。生长因子诸如转移生长因子B1(TGFB1)，胰岛素生长因子1(IGF1)和BAPs在试管中有软骨形成的作用。在活体，Cuevas等7用渗透泵将硪性纤维母细胞生长因子(BFGF)注入兔膝关节人为造成的2mm软骨缺损区显示对软骨的修复早期有刺激作用。但关节内注射生长因子所引起的副作用如骨赘的形成可能会限制该技术的应用。有人发现关节内注射TGFB1刺激形成的骨赘无论从形态学还是部位均与骨关节炎的骨赘相似8。TGFB1单次注射可刺激软骨内蛋白多糖的合

38、成与量持续增加，而反复注射则可诱发广泛的滑膜炎和滑膜增生8。为了使生长因子或其它生物活性剂能有效地在局部发挥生物效能，较关节内注射更为有效的方法是利用载体植入12。这种设想据初步的研究已显示出很大的发展潜力。Thanaka等9利用同种异体去矿骨作为载体植入青春期兔膝关节4mm骨软骨缺损区，观察430周，其软骨和软骨下的愈合优于对照组。Billings等10的实验也证实该技术可刺激软骨下骨的长入并提供软骨愈合面。但由于载体内激素或生物活性剂溶解和吸收过快，如何控制激素或生物活性剂在整个软骨愈合过程中的溶解和吸收是未来一段时间研究的重点之一。16 支架与复合材料修复关节软骨 构成支架的材料有非吸收

39、材料如碳纤维、涤伦、铁氟龙及多空隙金属栓；可吸收材料有生物的聚合物或共聚物如聚羟基已酸；聚乳酸；纤维蛋白和胶原等。目前，尚未证实非吸收材料的支架能成功地恢复关节软骨。而可吸收的聚合物支架，尤其作为软骨细胞和生长因子的载体有望成为修复软骨缺损的有效方法。70年代中期，Chvapil等曾应用胶原海绵技术促进软骨修复。后来，Wakitani等创用胶原凝胶作为软骨细胞载体修复软骨缺损11。为了便于移植和使移植物能与缺损区更好地固定，Kawamura等12将软骨细胞置于胶原凝胶生物基质中培养2周，获得硬化的胶原凝胶软骨细胞复合物，移植于软骨缺损区，取得了满意的效果。Freed等将聚羟基已酸种植于软骨缺损

40、后发现软骨愈合达及软骨下骨，但无对照比较13。Oky等发现钛纤维支架涂覆聚已稀醇凝胶合成复合物后其与软骨下骨的结合优于单纯钛或铝纤维支架14。当前，人们正从事向软骨缺损区的软骨细胞和其垂直结构的软骨下骨的特定靶细胞提供或定时提供不同的生长激素以促进软骨修复的生物与技术的研究。Sellers等应用浸泡5mg重组的人类Bmp2胶原海绵治疗骨软骨缺损获得了成功15。该方法加速了新生软骨的生成和明显改善了关节软骨覆盖面的组织形态学。24周时愈合软骨的厚度达邻近正常软骨厚度的70，并在新生软骨与其下方的软骨下骨之间通常形成新的愈合潮痕(Tidemark)。也有人提出用胶原基质和共聚物制成的含有生长因子和

41、软骨细胞的II期支架技术治疗关节软骨缺损，目的是分别促进软骨和软骨下骨的愈合。利用支架或基质负载生物活性物质和移植的软骨细胞重建关节软骨是近年所谓组织工程恢复关节软骨的基础。2 促进软骨细胞的再生与修复虽然软骨自身再生修复能力有限，但人们仍希望通过有软骨形成能力的细胞或组织移植修复关节软骨，即所谓的生物再表面化。21 软骨细胞与有软骨形成潜能的整块组织移植211 自体骨膜移植 人体应用单纯的骨膜移植已有10余年历史。初期人们对这一方法表现出了浓厚的兴趣，但随着研究的增多，该方法的弊端也逐渐地显现出来。最近，Madsen等16报道了膝关节剥脱性骨软骨炎骨膜移植18例，其中8例(44)术后8年中分

42、别由于活动受限、滑膜炎或膜内骨化的骨赘形成而再次手术；仅2例疼痛缓解。认为该方法疼痛缓解率差，再手术率高，不宜采用。212 自体软骨膜移植 1972年由Skoog等首次应用。Boouwmeester等17用纤维蛋白胶粘贴软骨膜治疗88例膝关节软骨缺损，平均随访4年，良好38；可8；差55。疗效差与移植物过度生长、钙化或术前存在骨关节炎有关。Vachon等18比较了骨膜与软骨膜移植的疗效发现：游离自体骨膜移植较软骨膜移植软骨形成明显增多。骨膜移植可见软骨形成为56；而软骨膜移植软骨形成则为16。另外，骨膜较软骨膜移植获取量大，适应于不同的大小、形态及深度的缺损，且骨膜取材方便，不需另作切口，并发

43、症少。但随着近年生物组织工程学的发展，单纯的骨膜或软骨膜移植均趋于淘汰。213 应用软骨先质细胞移植 软骨先质细胞通常指具有多潜能分化的间质细胞。骨髓、骨膜或软骨膜可提供多潜能间质细胞的来源。与已分化的软骨细胞移植相比，间质细胞在不同的条件下既可生成骨，又能生成关节软骨，对累及软骨下骨的软骨缺损可考虑应用未分化软骨先质细胞移植。未分化软骨先质细胞移植同样需要支架或载体如：聚乳酸、聚羟基已酸、胶原及纤维蛋白等。虽然这一方法目前所能生成的软骨多为纤维软骨，但动物实验已展现出良好发展前景19。2.1.4 自体软骨细胞移植(ACT) 1987首次由瑞典人报道。美国1995年用于临床。是首批得到美国FD

44、A批准用于临床的骨科生物技术之一。在瑞典截止2000年接受ACT治疗的病人达800余例，其中200余例随访2年以上。方法是通过软骨活检取材后单层培养扩增，扩增后的细胞混悬于液体媒介中，然后置于软骨的缺损区，表面用骨膜移植覆盖。在最近美国第67届矫形外科年会上，Peterson等20报道了19871996年ACT治疗219例病人，其中股骨髁57例；髌骨32例；滑车125例；多发缺损53例；剥脱性骨软骨炎32例；股骨髁软骨缺损同时行前交叉韧带重建27例，并对术后2年和510年随访结果进行了比较。213例采用Gincinnati膝关节功能评分；46例行二次关节镜检；19例活检；14例行电子机械压痕探

45、针检测。结果：膝关节功能评分优良率单纯股骨髁软骨缺损90；股骨髁软骨缺损同时行前交叉韧带重建74；剥脱性骨软骨炎84；多发缺损75；髌骨69；滑车58。31例2年时随访优良的病人经510年(平均75年)随访优良率仍达96；且组织学显示透明软骨修复占74，与疗效呈正相关。作者认为：ACT治疗软骨缺损的新生组织在组织学与机械力学特征上与透明软骨相似，术后总优良率在75以上。来自国际多中心ACT的研究结果与之相似，总有效率达7477，其中股骨髁软骨缺损效果最好，有效率达8521。两份研究均强调ACT的疗效与软骨缺损的部位有关：股骨髁软骨缺损疗效最好，髌骨和滑车软骨损伤疗效最差。故应严格掌握适应证。同

46、时注意纠正髌骨软骨损伤合并的髌骨排列紊乱20，21。3 骨软骨移植31 玛赛克骨软骨成型与自体骨软骨移植 玛赛克骨软骨成型指将至小一块柱状自体骨软骨拴从膝关节相对非负重区取出后移植于关节负重区骨软骨缺损区。优势在于直接将有活力的软骨细胞连同基质及其软骨下骨一起移植于软骨缺损区。它需要多个骨软骨拴平行于关节面插入骨软骨缺损区来修复软骨和软骨下骨，恢复关节面。取材部位通常在髌骨沟的边缘或股骨髁的后部。虽然这种手术需要一定的技术和条件，但通常可以在关节镜下完成。缺点是取材部位骨软骨来源有限，取材后局部会发生结构的变化，甚至造成骨赘增生，关节面对合不良等。Laprell等22报道了35例，其中29例得

47、以随访。根据ICRS评定标准：12例恢复正常；14例接近正常；仅3例由于伴有膝内外翻畸形而疗效不满意；无1例术后严重异常，大部分病人提高了其膝关节的活动机能。然而，根据KellgrenLawrence X线影像评定标准，1299例骨关节影像改变增加约I°。Quterbridge等23应用自体髌骨外侧关节面骨软骨移植治疗16例于股骨髁负重面大面积骨软骨缺损，术后平均随访76年，Cincinnati积分由术前平均37分至86分，所有病人膝关节功能得以改善，基本恢复正常生活；而关节退变的X线影像积分由术前18分至术后76分(P001)。说明骨软骨移植虽然有效，但有诱发和增加骨关节炎的危险。

48、32 同种异体骨软骨移植 为解决自体骨软骨来源的不足，许多学者应用新鲜的同种异体骨软骨移植治疗创伤后膝关节孤立的关节软骨缺损或剥脱性骨软骨炎。Ghazavi等24应用同种异体骨软骨移植治疗膝关节创伤性骨软骨缺损126例，平均随访75年，成功率85。骨软骨移植存活情况为术后5年存活95；10年71；20年66。新鲜的同种异体的软骨细胞在冰箱中保存2448h25及移植后最长12年仍存活25，26，27。Jockson实验发现虽然含有活软骨细胞的新鲜软骨移植物移植后可存活1年以上，但其活力术后3周即减低28。对那些有症状且不适合应用诱导软骨愈合或再生的方法治疗或治疗失败的关节软骨缺损者，采用小块同种

49、异体骨软骨移植不失为良好的选择。参考文献1 Friedman MJ, Berasi CC, Fox JM et al.Preliminary results with abrasion arthroplasty in the osteoarthritic knee. Clin Orthop,1984,182：2002 Rand, JA. Role of arthroscopy in osteoarthritis of the knee.Arthroscopy,1991,7:3583 Steadman JR, Rodrigo JJ, Briggs KK et al. Long-term resu

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