口服结肠靶向载体研究应用进展

1、口服结肠靶向载体研究应用进展     【关键词】  结肠靶向；果胶；壳聚糖；抗消化淀粉；丙烯酸树脂口服结肠靶向给药系统(oral colon targeting-drug delivery system，OCTDS)是20世纪90年代后期发展起来的充分利用结肠特殊的生理特点（pH梯度、小肠相对稳定的转运时间、高浓度微生物及特殊酶、结肠内的较大的压力）的新型给药方式。结肠靶向给药具有定位释放、缓控释、提高病人顺应性以及潜在的输送蛋白类药物安全通过胃和小肠等优点1。目前，结肠靶向释药系统的分类有2-3：时滞释药系统、pH依赖释药系统、酶触发型释药系

2、统、脉冲式的结肠靶向系统和压力依赖型释药系统。口服结肠靶向给药系统的结肠定位释药需要高分子载体材料作为载体，当然这些材料必须具有一定的生物可降解性。目前，结肠靶向应用的材料主要有两大类：一类是合成的聚合物材料，如偶氮聚合物、聚氰基丙烯酸烷酯等；另一类是天然高分子聚合物，尤其是壳聚糖、淀粉等天然多糖物质。口服结肠靶向给药系统各类载体材料具体作用特点如下。1  果胶果胶（pectin）能被结肠中的多糖酶特异性降解，但是天然果胶在水、酸和碱中具有一定的溶解度，使其在结肠靶向载体的应用中受到了限制，在应用中通过对果胶进行凝胶化、钙化、聚合成新共聚物等方法来提高它作为结肠靶向载体材料的效果。钙

3、化果胶是一种比较理想的结肠靶向载体，不但可以作为水溶药物、不溶药物、有机合成药物、蛋白质类药物的载体用于结肠靶向给药，并且所制备的剂型也能够多样化，如膜剂、凝胶剂、滴丸、微球和最常用的片剂。果胶与乙基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、阳离子型聚合物等形成的复合物在保留原来个体自身的优点的同时又有新特性，可以提高溶出速率和降解速率，增加了果胶作为结肠靶向载体的利用。Turkoglu等4利用不同比例的HPMC和果胶作为混合压制包衣材料，制备5-氨基水杨酸（5-ASA）酶触发型结肠靶向制剂，结果发现单纯用果胶不足以保护片芯到达结肠，加入20% HPMC则可保持片剂的完整，使时滞达6 h，此后药物迅速

4、释放。此制剂结合了HPMC在胃肠液中的凝胶屏障作用和果胶的结肠酶解特性，表现出了良好的结肠靶向作用。HPMC与果胶、壳聚糖混合压制成膜也可以用于结肠定位给药，包衣膜中果胶-壳聚糖-HPMC比例为3:1:1时，能够保护药物顺利通过胃和小肠，而在结肠部位定位释放5。2  壳聚糖壳聚糖（chitosan）是甲壳素的脱乙酰基产物，为自然界中唯一带阳离子的天然活性多糖。壳聚糖无毒、无刺激、无免疫原性、无热源及良好的自然降解、组织相容性、良好的缓释和控释作用使其成为制剂研究中的研究热点。甲壳素不溶于水和普通有机溶剂，因含有游离氨基，可溶于大多数有机酸中，使得壳聚糖在上消化道中具有一定的溶解度，限

5、制了其在结肠靶向中的应用。同时，壳聚糖对胃肠道具有一定的黏附作用，而且这种黏附作用在各段胃肠道中具有一定的强度上的差异。Atyabi等6研究了三甲基壳聚糖对胃肠道组织的黏附作用，结果为：十二指肠、空肠、回肠>盲肠>结肠>胃。在制备结肠靶向壳聚糖微囊时一般采用交联剂进行交联，以提高微囊强度，增强结肠靶向作用。常用的交联剂有戊二醛、环氧氯丙烷、三聚磷酸钠等，但这些交联剂中戊二醛和环氧氯丙烷具有一定的细胞毒性，三聚磷酸钠交联的微囊的交联度小，微囊粒径大，结构松弛，限制了其应用。李巧霞等7应用香草醛对壳聚糖进行交联，制备结肠靶向壳聚糖微囊，微囊在pH=5的结肠缓冲溶液中有良好的控释曲

6、线。此外，壳聚糖还可以与其他材料合用制备结肠靶向制剂，例如壳聚糖与海藻酸盐通过电荷间的相互吸引形成聚电解质膜，成膜性良好。应用这类合用材料制备揽香烯、阿司匹林、灯盏花素等药物的微囊已有报道。另外，石晓丽等8通过电解质络合反应制备了干扰素的壳聚糖/海藻酸钠微囊，微囊粒径在1 mm左右，包封率在90%以上，且微囊在模拟胃液中，3 h释药不足5%，在模拟肠液中，3 h释药接近100%。壳聚糖与磷脂也有良好的亲和性。陆彬等9首先制备了氟尿嘧啶的前体脂质体，后用壳聚糖进行包衣，未包衣的脂质体在人工胃液中4 h已释放完全，而包衣脂质体在人工胃液4 h释放6.3%，在人工肠液中8 h仅释放6.8 %，但在人

7、工结肠液中释药明显加快，t1/2为3.63 h。包衣脂质体具有结肠靶向作用。李广武等10也用壳聚糖孵育的方法制备了低分子肝素钙的脂质体。     3  淀粉基口服结肠给药控释载体近代营养学家在充分认识了淀粉的消化性能之后，发现了抗消化淀粉(resistant starch)。经过不断的研究，目前认为抗消化淀粉主要有4类：RS1(physically inaccessible，“trapped”starch)，RS2(native granu-lar starch which is resistant to enzymatic digestion

8、)，RS3(ret rograded starch)和RS4(some chemically modified starch)11。原淀粉中抗消化淀粉含量很低，主要由RS1和RS2组成。现在应用的抗消化淀粉主要是在天然淀粉的基础上进行改构产生的。天然淀粉分子在凝沉时直链部分由于氢键的作用重新缔合产生抗消化淀粉RS3，天然淀粉发生物理或化学变性引起结构变化能产生抗消化淀粉RS4，RS3和RS4是抗消化淀粉主要的来源。抗消化淀粉能够抵抗人体上消化道中酸、酶的降解，从而靶向到达结肠并按一定的释放机制将药物释放出来，其药物释放机制主要有扩散作用和结肠特异菌群降解机制。Wilson等12开发结肠靶向药物

9、淀粉薄膜包衣片，体外实验采用胃肠道细菌，细菌培养基是无定形直链淀粉，以水不溶的乙基纤维素作为黏结剂与淀粉结合，以五氨基水杨酸为包埋药物，结果表明药物释放的速度和程度与淀粉和乙基纤维素的比例有关，还与包衣层的厚度有关，提高乙基纤维素的比例或者增加包衣层厚度都可以降低药片在上消化道的药物释放，论证了淀粉作为结肠靶向载体材料的可能性。李晓玺等13通过薄膜包衣技术，建立了以5-ASA和牛血清白蛋白(BSA)为模型药物的口服抗消化淀粉薄膜包衣片剂，经体外模拟释放实验发现，给药体系具有良好的结肠靶向释药特性。陈玲等14以BSA为模型药物，交联预糊化淀粉为载体材料，制备生物大分子药物的淀粉基骨架片，这种给药

10、系统属于亲水凝胶骨架型给药系统，具有良好的结肠靶向作用和释药特性，在人工胃液和人工小肠液中，BSA以扩散作用进行释放，速度很慢，但在人工结肠液中以骨架溶蚀作用为主，兼以扩散作用，BSA释放加速。4  环糊精环糊精(cyclodextrin，简称CD)作为结肠靶向制剂的载体材料时，文献报道最多的是将药物结合到环糊精上，形成环糊精-药物配合物，利用配结物的特殊物理化学性质可以实现药物靶向释放。环糊精以葡萄糖单体数为7的溶解性能最小的-环糊精为首选。环糊精与药物分子之间主要通过氨基和酯基进行连接形成配合物。对于酯基配结物， 药物的释放是通过CD的环开裂激发的，进而达到在结肠靶向释药的目的。

11、对于氨基配结物而言，即使CD的环开裂了，在盲肠和结肠处也不释放药物。氨基联接的小分子糖-药物配结物可能不受细菌霉的破坏，由于其具有高的疏水性使得其在肠道内的吸收很差。 因此，酯基配结物很适合制成延迟释放型前体药物，可以选择性地在盲肠和结肠处释放母体药物。贺光云等15利用环糊精与5-氟尿嘧啶通过酯键相连，制备了具有结肠靶向作用的5-氟尿嘧啶-环糊精前药。在改善5-氟尿嘧啶的首过代谢、较差的亲脂性和选择性的同时，通过调节取代度使前药具有了一定的结肠靶向作用。在与其他载体材料的结合方面，马志伟等16制备了一种新型的壳聚糖固载环糊精分子，反应以-环糊精和壳聚糖为原料，-环糊精经过对甲苯磺酰化、胺化制得

12、胺化环糊精，壳聚糖通过反应制得O-羧甲基壳聚糖，两种反应产物的氨基和羧基在EDC催化作用下进行水相反应制得壳聚糖固载环糊精分子。5  丙烯酸树脂丙烯酸树脂(acrylic resin）是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯，以一定比例共聚而成的一类高分子聚合物，以丙烯酸树脂为聚合物母体，衍生出一系列聚甲基丙烯酸酯，其中药用聚合物的商品名统称为优奇特(eudragit)。eudragit具有成膜性能优良、各型号间相容性好等优点，已广泛应用于薄膜包衣、骨架制剂、微球及透皮等给药系统，包括胃溶(崩)材料（eudragit E、eudragit RD100）、肠溶材料（eudragit L、eudra

13、git S）、控释制剂材料（eudragit RL、eudragit RS）。     丙烯酸树脂在结肠靶向制剂中常做包衣用。Jain等17用果胶钙制备了5-FU毫米级球体，后用eudragit S-100包衣，并进行了体外模拟实验，实验证明5-FU有（58.3±1.36）%在结肠释放，具有良好的结肠靶向作用。另外，还可以作为骨架材料应用。 Bruce18以eudragit S-100为骨架材料用热熔挤出法制备了5-ASA的骨架片，5-ASA以晶体状态均匀分散于骨架材料中。其中的枸橼酸不仅可以降低骨架材料的玻璃化温度，其浓度还直接影响5-ASA

14、的释放速率，原因可能是枸橼酸制造了低pH的微环境，使这种骨架片具有明显的缓释作用，结合eudragit S-100本身的肠溶性以及结肠本身对药物的潴留作用，药物具有一定的结肠定位。Baljit Singh等19应用辐射交联法制得欧车前素-聚丙烯酸凝胶，考察其凝胶性质后，包裹5-FU观察药物释放，在pH=7.4的模拟结肠液中药物释放速度比pH=2.2的模拟胃液中明显加快，且具有明显的缓释作用。6  偶氮化合物偶氮聚合物(azo compound)中的偶氮键可被结肠菌丛产生的偶氮还原酶催化还原，可用作高定位性的结肠靶向给药药物载体，但是偶氮化合物所具有的细胞毒性作用严重制约了偶氮化合物的

15、应用。由于天然高分子材料在安全性方面具有独特的优势，现阶段结肠靶向载体的研究的热点主要集中在天然高分子材料上，其中壳聚糖和果胶的研究最为广泛。对载体材料的化学修饰有助于提高载体材料的靶向性能，但其安全性方面存在较大的考验，同时由于各个载体都有自身的一些优点，相互之间的优点可以互补，所以不同载体材料之间的联合应用具有比较大的优势，近年来这方面的研究取得了一定的进展。在对天然高分子载体材料进行化学修饰的同时，注重载体材料的联合应用应该是结肠靶向材料研究的主要方向。【参考文献】  1吴嘉怡, 张钧寿, 胡林森. 果胶及果胶钙在缓、控释制剂中的应用 J. 药学进展,2001,25 (2):9

16、0-92.2孙锡维, 周芝芳, 孙洁. 结肠靶向给药制剂研究的新进展 J.中国现代应用药学杂志,2002,19(3):196-198.3张正全, 陆彬. 口服结肠定位给药系统新进展 J. 中国药学杂志,2000,35(4):221-223.4Turkoglu M, Ugurlu T. In vitro evaluation of pectin-HPMCcompression coated 5-aminosalicylic acid tablets for co-lonic J. Eur J Pharm Biopharm,2002,53(1):65-73.5Qfori-Kwakyek, Fell

17、 JT. Leaching of pectin from mixedfilms containing pectin,chitosan and HPMC intend forbiphasic drug delivery J. Int J Pharm, 2003,250(1):251-257.6Atyabi F, Majzoob S, Dorkoosh F, et al. The impact oftrimethyl chitosan on in vitro mucoadhesive properties ofpectinate beads along different sections of

18、gastrointestinaltract J. Drug Dev Ind Pharm,2007,33(3):291-300. 7李巧霞, 宋宝珍. 壳聚糖微囊及其制备方法和用途P.中国专利:CN1247263C.8石晓丽, 徐军, 张雪梅, 等. 干扰素壳聚糖/海藻酸钠微囊控释制剂载体的初步研究 J. 中国生物制品学杂志, 2007,20(2):117-118.9魏农农, 陆彬. 结肠定位壳聚糖包衣氟尿嘧啶脂质体的制备、形态与体外释放 J. 药学学报, 2003,38(1):53-56.10李广武, 蒋鸿雁, 许东航, 等. 壳聚糖孵育低分子肝素钙脂质体的制备及其包封率测定 J. 中国药房, 2007,34(18):2684-2686.11