乳腺癌内分泌治疗十个热点问题地思考

1、江泽飞乳腺癌分泌治疗十个热点问题的思考 2015-12-15来源：中华外科杂志 I cms.php?ac=sho|-65388101info江泽飞教授乳腺癌分泌治疗评论(0人参与) 本文经中华医学杂志社有限责任公司授权，仅限于非商业应用本文节选自中华外科杂志，原文题目为乳腺癌分泌治疗十个热点问题的思考作者：军事医学科学院肿瘤中心江泽飞；清华长庚医院肿瘤中心王晓迪激素受体阳性hormone receptor +, HR( + )的乳腺癌约占全部乳腺癌的70% ,分泌治疗是这部分患者辅助治疗及晚期 治疗的主要治疗手段。2014年，美国临床肿瘤学会(AmericanSociety of Clinic

2、al Oncology , ASCO)更新了 HR( + )乳腺癌的辅助分泌治疗指南1;随后国际多中心 TEXT、SOFT研 究结果公布，使绝经前乳腺癌患者的分泌治疗成为近期最受 人关注的话题。2015年，St. Gallen共识会议就早期乳腺癌 的治疗决策进行了更为深入的探讨，越来越多的目光聚焦于 "从个体化治疗到精准医学 "2 ，各方对乳腺癌的分泌治疗给 予了更多关注；但不同时期设计的研究其结果不一乃至互相 矛盾，造成临床决策上的困难。我们试图就乳腺癌分泌治疗 热点问题，回顾相关循证医学数据，结合临床经验，阐述观 点供大家思考讨论。一、绝经前 HR（ ）乳腺癌辅助分泌治

3、疗（一）绝经前、低危 HR（ ）患者标准治疗： 5 年他莫西芬 （tamoxifen ， TAM） 治疗自从 TAM 应用于 HR（ ）的乳腺癌的分泌治疗以来，已有多 个临床研究聚焦于它的疗程和疗效，研究结果奠定了 5 年 TAM 作为标准辅助治疗的地位 3。 2011 年 EBCTCG 基于 20 项研究的 Meta 分析结果显示， HR（ ）、淋巴结阴性、未 化疗的患者， 5 年 TAM 治疗相较于无辅助分泌治疗， 患者的 10年相对复发风险下降 43% ,绝对获益为15.6%4。SOFT 研究中的亚组分析结果显示，低危、未化疗的患者，单纯 5 年 TAM 治疗后，乳腺癌无复发率超过 95

4、%5 。可见，对于 部分低危、无需化疗的患者，单用 TAM 进行辅助分泌治疗 的疗效良好。【热点问题 1 】哪些患者可以从延长疗程的 TAM 治疗中获 益？HR（ ）患者辅助分泌治疗的疗程问题一直受到学界的关注。 2013 年，就是否需要延长疗程至 10 年， ATLAS 、 aTTom 两项大型随机对照研究的相关结果相继公布。 ATLAS 研究纳 入 6 846 例 HR（ ）乳腺癌患者， 10 年 TAM 治疗比 5 年 TAM 治疗进一步降低了乳腺癌复发率和乳腺癌病死率，第 10 年 后可将乳腺癌复发相对风险降低 25% ，不同特征的患者亚组 在复发风险降低方面无明显差异。 ATLAS

5、和 aTTom 研究共 同证实了 10 年 TAM 治疗较 5 年 TAM 治疗可降低乳腺癌复 发率，获益主要出现在治疗 7 年后 6,7。但此前NSABP B - 14研究的结果却不然：对于雌激素受体 阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者，术后接受5年TAM治疗组（570例）较10年TAM治疗组（583例）并未在生存方面显示 出优势。因此，有学者对哪些患者可以从延长疗程的TAM治疗中获益进行了进一步探讨，认为患者年龄（40岁）和淋巴结状态可作为评估是否延长疗程的依据8。但整体而言，现有的建立在免疫组化标志物、多基因分型上的评估体系仅 被证实可用于筛选可能从辅助分泌治疗、化疗获益的患者， 并评估复发风

6、险。目前尚无可靠的评估体系，以筛选可能从 延长疗程的分泌治疗中获益的患者。我们建议，对于存在术后复发危险因素 （年龄40岁，淋巴结 阳性，细胞学分级 3级）而需要化疗的患者，5年TAM治疗 后未绝经的患者，可以考虑将TAM治疗的疗程延长至10年。【热点问题2】5年TAM治疗后无法判断绝经的患者， 分泌药物如何选择？诊断时未绝经（绝经前或围绝经期）的患者，完成初始 5年TAM治疗后，应考虑延长分泌治疗。 此时应判断患者的月经 状态，患者仍为绝经前则继续延长TAM治疗至10年；而如为绝经后，综合目前研究结果，可选择进行5年芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor ，AI）治疗。但目前

7、的绝经判断标准是基于相关专家共识9。且有研究结果显示，TAM有可能导致药物性闭经，并明显影响围绝经期乳腺癌患者的性激素水平，临床实践中难以判断患者的绝经 状态10。因此，结合临床实践经验、TAM的药代动力学特点及下丘脑 -垂体-卵巢轴的生理规律，建议在TAM治疗满5年后停药36个月，如未绝经则继续使用 TAM ;对于停药后月经 不恢复，尤其是年龄45岁的患者，通过停药时、停药3个月和（或）6个月的性激素水平，结合超声影像学等进行综合 判断，如确认处于绝经状态，则开始进行AI治疗。(二)年轻、绝经前HR( +)乳腺癌患者可考虑联合卵巢功能抑制(ovarian function suppress

8、，OFS)治疗，根据危险因素选 择加用TAM或AI既往针对绝经前 HR( + )乳腺癌患者辅助分泌治疗是否需要 进行OFS治疗，已有多项临床研究，但均未纳入化疗后 TAM 治疗这个标准治疗组作为对照，故而一直未获得明确结论。直至2014年，SOFT研究结果公布：化疗后 TAM治疗与OFS + TAM两组相比，全体患者的5年无病生存率由 84.7% 提高到86.6%(P = 0.1)。这一结果引发了以下若干问题的讨 论。【热点问题3】哪些患者需要联合 OFS治疗？在SOFT研究中，年龄35岁亚组OFS治疗获益非常明显：OFS + TAM组5年无乳腺癌复发率为 78.9% , TAM组为67.7%

9、，绝对获益11.2% ;而年龄为影响选择 OFS治疗的 重要因素。既往的INT0101研究结果显示，淋巴结阳性的HR( + )乳腺癌患者，年龄40岁组化疗联合 OFS + TAM( 5年)较单纯化疗可改善无瘤生存率(72%比54%)11。2007年一项Meta分析的结果显示，年龄是影响促黄体生成素释 放激素类似物 (luteinizing hormone releasing hormone a LHRHa)效果的关键因素；在化疗和(或)TAM的基础上联用LHRHa，在年龄<40岁亚组，可减少 25.2%的复发风险和 28.3%的复发死亡风险，而在年龄 >40岁亚组这一获益仅为 3.

10、9%和7.5% ;进一步对年龄的分层分析发现，<35岁组获益最多(HR = 0.66)，其次为 3539岁组(HR = 0.77) , >40 岁则无明显获益12。另外，INT0101、SOFT等研究的结果亦显示，高危患者可 以从OFS治疗中获益，似乎提示了淋巴结阳性等危险因素 在OFS治疗选择中的作用。但临床中对于一些接近围绝经 期、复发风险不高，辅助化疗后仍为绝经前，但预计 23 年治疗后可能进入绝经状态的患者，其辅助分泌治疗可以先 选择TAM治疗，待绝经后在进行后续 5年AI治疗可能更为 合理。正常女性卵巢的生理功能与年龄的关系最为紧密，在考虑乳腺癌患者是否需要行 OFS治疗

11、时，应以年龄作为首要考虑 因素，临床上一般对40岁以下的患者考虑行药物性 OFS治 疗。【热点问题4】OFS治疗联合TAM还是AI?联合分析TEXT、SOFT研究的结果，相比于 OFS + TAM ,OFS + AI（依西美坦）能够明显改善无疾病生存、无乳腺癌复 发与无远处复发时间；亚组分析显示，具有高危因素如淋巴 结阳性、肿瘤最大径2 cm（经化疗亚组）的患者，OFS + AI 较OFS + TAM（5年）的无乳腺癌复发时间绝对获益在两项研 究中分别为5.5%、3.9% ;而临床病理特征较低危的患者 （无 化疗亚组）,OFS + TAM与OFS + AI两组的绝对获益差异较 小13。类似的临

12、床研究 ABCSG - 12研究选择了较低危的 乳腺癌患者（中位年龄45岁，T1期患者占75%，淋巴结阴 性患者占66% , G1/2占75%），中位随访 62个月，OFS + TAM与OFS + AI（阿那曲唑）无病生存率和总体生存率相似 （HR分别为1.08和1.75），后者可能更差14。可见，高危 患者更能够从 OFS联合AI治疗中获益，而低危患者则获益 较小。在2015年的St. Gallen共识中，大多数专家支持将 4 个淋巴结受累、年龄35岁、分级3级、多基因检测的不良结果作为选择 OFS联合AI治疗的影响因素，但多基因检测在我国并未广泛开展15。我们主对绝经前患者，于术后综合评估

13、复发危险因素，进而 综合考虑化疗、分泌治疗的方案。如存在淋巴结阳性、分级 3级等，辅助化疗后，采用 OFS联合AI治疗。？【热点问题5】药物性OFS治疗中是否需要监测激素水平?看看“热点问题5 ”，讲的可清楚？对于本文前述年轻、计划进行OFS联合AI或TAM治疗的患者，如进行药物 OFS治疗，可能发生化疗诱导的月经状 态改变，而造成后续分泌治疗方案的选择障碍。在SOFT研究中，要求入组患者若计划进行化疗，要在化疗后8个月经雌二醇水平确认达绝经前水平才可以入组进行随机化，然而 在临床实践中无法照此操作。我们的建议是，应在化疗开始 前判断患者是否绝经，并选择分泌治疗方案；对于需要药物 性OFS治疗

14、的患者，无需在药物OFS治疗过程中监测激素 水平。这是由于： (1) 对于适合 OFS 治疗的这部分年轻患者，化疗 对月经的影响大多数为可逆性，大部分患者在停止化疗后 46个月可恢复月经，如果在化疗后对激素水平进行反复检 测，以判定是否处于绝经前状态，进而决定是否进行 OFS 治疗既不可靠又延误了后续治疗，因此，在化疗开始前判断 患者的月经状态更为合理。 (2)对于需要 OFS 治疗的患者， TEXT 研究采用的方法是：只需等待 OFS 治疗的起效时间， 而不反复检测激素水平， 即使用 LHRHa 进行药物性 OFS 治 疗， 2 3 周即可将雌性激素抑制到绝经后水平16 。(3)雌性激素水平

15、随自然生理周期波动，在 OFS 治疗的基础上联用 其他分泌药物也会影响雌性激素水平，激素水平的检测结果 无法直接代表患者的绝经状态。因此，不建议在临床使用 LHRHa 期间常规监测性激素水平。【热点问题 6】哪些接受 TAM 治疗的患者需要监测子宫膜厚 度？TAM 具有部分的雌激素受体激活作用， 可对子宫膜产生影响， 可能的病理变化包括子宫膜息肉样增生、子宫膜息肉、子宫膜不典型增生、子宫膜癌 17。TAM使用时间长、绝经后、 阴道不规则出血的患者， 发生膜病变的风险增加， TAM 治疗 期间需参考上述 3 个方面制定监测原则 18。分泌治疗开始前应进行妇科检查， 包括 B 超检查子宫膜厚度，

16、除外治疗前病变。在 TAM 治疗期间，若子宫仍保留，应至 少每 12 个月进行一次妇科检查。美国妇产科协会建议，对 于绝经后接受 TAM 治疗的患者，应增加妇科监测次数，尤 其是出现阴道不规则出血等相关症状时；如发现子宫膜增厚 （厚度8 mm） 建议行子宫膜活检，宫腔镜下活检可以提高取 材准确性；子宫膜厚度为 58 mm时，应结合其他危险因 素进行综合分析以决定是否进行子宫膜活检 19 。而对绝经前患者，正常月经周期子宫膜厚度有正常的生理变化，化疗期间闭经患者化疗后可能因即将恢复月经出现膜增 厚，测量膜厚度无助于判断患者的月经状态。因此，对于化 疗后未绝经的患者， 如无其他高危因素， 无需增加

17、监测次数。部分医师在临床实践中，对化疗后月经正常或暂时闭经的年 轻患者建议行膜厚度监测，造成医患困惑和不必要的诊断性刮宫等妇科操作。我们建议遵循并严格把握上述指征，避免 过度检查及创伤性操作。二、绝经后 HR（ ）乳腺癌辅助分泌治疗（一）初始分泌治疗【热点问题 7】绝经后、 HR（ ）乳腺癌患者的初始分泌治疗 应如何选择？第 3 代 AI 问世后，逐步应用于绝经后乳腺癌患者的辅助治 疗。 ATAC 研究结果显示，随访 10 年后， 5 年 AI 治疗较 5 年 TAM 治疗可明显改善患者的无病生存，降低复发风险， 确立了 AI 作为绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗标准方案的 地位20 。2015

18、年 EBCTCG 对既往研究中的 30 000 例接受5 年 TAM 或 AI 治疗的患者进行 Meta 分析，证实含 AI 的 5 年治疗方案优于单独 5 年 TAM 治疗方案 21 。 BIG1 98 研 究的结果除验证了上述结果之外， 还显示辅助治疗 5 年 TAM 与 AI 的换药方案较 5 年 AI 治疗在疗效上并无明显差异 22 。 尽管该研究对不同危险分层患者的进一步分析结果显示，高 危患者来曲唑组、来曲唑换TAM组、TAM换来曲唑组和 TAM 组的 5 年无病生存率分别为 80%、 76%、 74%、 69% ，来曲 唑组在疗效方面具有更大的优势；但是鉴于 5 年 AI 治疗疗

19、 效优于 5 年 TAM 治疗，两套换药方案均未进一步改善 5 年 AI 治疗的整体疗效， 换药方案更适宜那些无法耐受原方案的 患者。因此，对于可耐受的绝经后、 HR（ ）乳腺癌患者， 5 年 AI 治疗宜作为初始选择。并且理论而言，可从初始 TAM 治疗 获益的患者，是分泌治疗的敏感人群，更能从后续强化分泌 治疗中获益。基于 BIG1 98 、 TEAM 研究中 TAM 换至 AI 治疗的相关结果， 以及 MA17 等研究中强化分泌治疗可降低 乳腺癌复发风险的相关结果，对于绝经后初始使用 TAM 治 疗的患者，在治疗期都可以换用 5 年 AI 治疗。(二)已完成5年AI治疗的绝经后、HR(

20、+ )乳腺癌患者【热点问题8】已完成5年AI治疗的绝经后、HR( + )患者:继用AI，换用TAM，还是停药？HR( + )患者在诊断后15年都存在复发风险。已有研究结果 显示，10年TAM 治疗与5年TAM 治疗相比、5年TAM 治 疗后续5年AI治疗与5年TAM治疗相比更能降低延迟复发 风险，因此，针对复发危险为高危的患者，在5年AI治疗的基础上延疗可能会带来更大的获益。在2015年St. Gallen共识中，专家团成员建议，对于已接受5年AI治疗的患者， 在选择延长分泌治疗的方案时，可以继续TAM治疗或AI治疗(时间为35年)，也可以停药。目前关于已接受5年AI治疗患者的后续分泌治疗，有

21、效性 和方案方面尚无研究结果报道。尽管多项AI延疗的研究正在 进行中，但受限于研究设计，很难提供对比5年AI治疗和5年AI治疗后续TAM治疗疗效的相关结果。因此，基于目前已有的证据：(1)患者可耐受已接受的 5年分泌治疗，为分泌依赖患者； （2） 总体而言，对于经筛选的患者，10 年分泌治疗的疗效好于 5 年；（3）5 年 TAM 治疗后续 5 年 AI 治疗的方 案优于单纯 5 年 TAM 治疗；我们认为，对于已完成 5 年 AI 治疗的绝经后、 HR（ ）患者可以考虑换用 5 年 TAM 治疗。（三 ）如患者不可耐受 AI 或 TAM 治疗，应考虑更换为另一类 药物大部分患者均可较好地耐受

22、 TAM及AI治疗。TAM的不良反应主要包括面部潮红、阴道出血、阴道排液，较少发生较严 重的不良反应包括静脉血栓形成、子宫膜癌、眼毒性。有肺 栓塞史及深静脉血栓形成史的患者禁用 TAM 。延长分泌治疗 的持续时间是增加肺栓塞、子宫膜癌发病风险的危险因素。AI 的不良反应通常表现为高血压、血脂异常、关节疼痛、骨 质疏松，妇科症状和面部潮红较 TAM 少见。 Meta 分析结果 显示，AI治疗的子宫膜癌发生率低 （AI组0.4% ,TAM组0.2%）, 但骨折发生率高 （AI 组 8.2% ，TAM 组 5.5%） 。分泌治疗中眼部病变虽然罕见， 但亦应引起重视， TAM 眼毒 性包括视网膜病变、

23、角膜病变、黄斑裂孔，病变机制尚不完 全明确，在合并糖尿病等易引起视网膜病变的疾病时更易漏 诊，在患者出现视觉改变时应考虑到药物引起的可能。 AI 引 起眼部病变的研究较少， 但亦有使用 AI 增加视网膜出血的小 样本研究，可能与雌激素水平下降引起的血管病变有关。在使用 AI 和 TAM 的过程中，应正确指导患者应对药物不良 反应，监测严重不良反应的发生。如患者不能耐受，可以考 虑短时(24周)停药，判断反应是否与药物相关，再考虑替 换为另一类药物，即 TAM更换为AI，或AI更换为TAM。三、晚期乳腺癌分泌治疗HR( + )、人类表皮生长因子受体 (human epidermal growth

24、 factor receptor 2 ， HER2) 阴性的晚期乳腺癌， 病变局限在乳 腺、骨、软组织或无症状、肿瘤负荷不大的脏转移患者，优 先选择分泌治疗。（一）绝经前、 HR（ ）晚期乳腺癌分泌治疗： 经 OFS 治疗或卵 巢去势后，按照绝经后晚期乳腺癌分泌治疗方案进行1896年，Beatson最早报告卵巢切除治疗绝经前转移性乳腺 癌。其后有学者证实了单药 LHRHa 与卵巢切除的总生存相 似，可代替绝经前晚期乳腺癌的卵巢切除。药物性 OFS 治 疗用于绝经前、 HR（ ）晚期乳腺癌，客观缓解率约为30%针对 LHRHa 用于晚期乳腺癌的一项 Meta 分析结果显示， 适合分泌治疗的晚期乳

25、腺癌患者，可以考虑 LHRHa 联合 TAM 的治疗方案，可明显延长总生存时间（死亡风险降低22%） 和无进展生存时间 23 。随着乳腺癌标准治疗的推进， 绝大多数绝经前早期乳腺癌患者术后接受 TAM 辅助分泌治 疗，亦有相应研究结果证实了 OFS AI 作为绝经前晚期乳 腺癌一线治疗的有效性，可提高疾病缓解率、疾病控制率， 中位疾病进展时间为 8 个月。（二）绝经后、 HR（ ）晚期乳腺癌分泌治疗【热点问题 9 】TAM 治疗后失败的复发转移乳腺癌，分泌治 疗的首选是？TAM 曾经是乳腺癌患者晚期分泌治疗的一线治疗药物。 第 3 代 AI 阿那曲唑的北美试验、 TARGET 试验结果证实在晚

26、期 乳腺癌的一线分泌治疗中，阿那曲唑较 TAM 将疾病进展时 间由 6 个月延长至 10.7 个月。其后，来曲唑和依西美坦用 于晚期乳腺癌一线分泌治疗的临床试验结果亦证实了两者 在疾病进展时间、客观缓解率方面较 TAM 的优越性。第 3 代 AI 在绝经后、 HR（ ）晚期乳腺癌患者一线分泌治疗中的 地位由此确立。因此，对于 TAM 治疗后复发的患者， AI 是晚期一线分泌治 疗的首选。另外，有研究结果证实，氟维司群 250 mg 用于 抗雌激素治疗失败的患者， 疗效与 AI 相似： CONFIRM 研究 结果证实，在已接受分泌治疗 （TAM 或 AI 治疗 ）的绝经后、 HR（ ）乳腺癌患者中， 氟维司群 500 mg 的疗效优于 250 mg, 而二期临床试验 （FIRST 研究）的结果显示，氟维司群 500 mg 疗效优于Al，今后有可能成为TAM治疗失败后的另一选择。【热点问题10】"后AI时代"分泌治疗的治疗选择？如前述，目前AI已成为绝经后辅助分泌的标准治疗药物，乳腺癌分泌治疗显然已经进入 "后AI时代"。根据现有的研究结 果，AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，可以选择以下的分泌