营养支持在肿瘤综合治疗中的应用

1、营养支持在肿瘤综合治疗中的应用南京军区福州总医院 欧阳学农、彭永海、解方为临床营养支持在许多营养不良尤其是危重患者中始终被认为是 一项必要的治疗措施。近 40年来,营养支持治疗无论是理论研究、 应用技术还是制剂研制等都取得了很大的进展。 随着肿瘤细胞营养代 谢特点的阐明以及肿瘤多学科综合治疗理念的发展, 营养支持在肿瘤 治疗中的地位和价值亦日益受到学者们的关注。1、肿瘤代谢特点及营养支持治疗依据肿瘤组织有明显的代谢异常, 这也是患者出现营养不良的主要原 因。糖代谢异常表现为葡萄糖酵解消耗宿主大量葡萄糖且产热效率 低, 产生大量乳酸再次经肝摄取进行糖异生, 均要消耗宿主大量能量, 也就是说, 增

2、加了宿主的无效能量消耗, 是导致癌症患者发生恶液质 的原因之一。 蛋白质和氨基酸代谢异常表现为肿瘤组织内蛋白质合成 增强和氨基酸分解减弱, 这与肿瘤细胞生长旺盛相适应。 脂肪代谢异 常表现为肿瘤通过一些可溶性物质, 增强内源性脂肪酸的水解, 而对 外源性甘油三酯利用较差。 上述物质的代谢异常是患者出现营养不良 的病理生理基础。恶性肿瘤营养不良(营养不足,也被称为癌症厌食 -恶液质综 合征(cancer anorexia-cachexia syndrome, CACS ,即恶性肿瘤 患者由于机体代谢障碍导致的以营养极度不良、消瘦、肌肉萎缩、乏 力、贫血、低蛋白血症等为特征的综合征,是一种系统性炎

3、性反应综 合征。营养不良是恶性肿瘤患者的常见并发症,约 40%80%的肿瘤患者存在不同程度的营养不良,约 15%的患者在确诊时 6个月内 体重下降超过 10%,尤以消化系统或头颈部肿瘤最为常见。而营养 不良可使该类患者对手术、化疗、放疗等抗肿瘤治疗的耐受性、有效 性下降,毒副作用增加,机体体力状态下降,器官功能损害,生活质 量低下,生存时间缩短。研究报道约 20%恶性肿瘤患者的直接死亡 原因是因为营养不良。 因此, 通过营养支持改善肿瘤患者的营养状况 是肿瘤综合治疗中的重要组成部分。尽管一些研究表明, 荷瘤动物给予静脉营养支持后能够促进肿瘤 生长, 但肿瘤患者营养支持后能够促进肿瘤生长尚缺乏充

4、分的循证证 据。支持肿瘤营养支持治疗的依据至少表现在两个方面:(1肿瘤 某些特定人群可以从营养支持治疗中获益;(2成分营养对肿瘤患 者有治疗价值, 相关报道已显示给予精氨酸、 谷氨酰胺、 核苷酸及 -3脂肪酸等免疫营养物质进行免疫营养治疗, 既达到改善营养, 提高了 免疫及生活质量,又能延长患者的生存时间。2、营养不良的筛查和评估营养不良的筛查和评估是营养支持治疗的关键一步。 目前肿瘤营 养学的概念正被逐渐接受,然而,在临床常规的肿瘤治疗中,较少对 营养评定及营养支持给予很大的关注。 恶性肿瘤的营养支持主要包括 两部分人群:非终末期患者和终末期患者, 二者目前主要通过预计生 存期是否超过 3个

5、月来进行界定,其营养支持的重点和意义均不相 同。 并不是所有肿瘤患者给予营养支持治疗均能够获益, 因此营养支 持治疗前,首先需要对肿瘤营养支持治疗的患者进行筛查和评估。大多数肿瘤研究小组对患者体力状态及治疗相关的肝、 肾、 血液等系 统的毒副作用有详细而标准的评分系统, 相反, 营养不良的评定显得 十分的粗糙及不准确。美国东部肿瘤研究协作组(ECOG 以体重改 变将营养不良的评定初分为 03级,该标准仅以进人研究时的体重 为基准, 没有考虑某一阶段内体重的动态变化或研究之前已发生的体 重下降;并且,指标范围过于宽松,众多学者对体重下降达 20%为 中度损害表示异议。 尽管如此, 体重丢失仍是临

6、床上评价患者营养不 良及不佳预后的最可靠的指标之一。目前营养支持的筛查和评估标准从 “ 纠正 ” 向 “ 预防 ” 发展。在肿瘤 患者营养支持的实施中, 关键的第一步就是早期及动态地进行营养状 态的评定。营养评定的重要性表现在以下几个方面:(1可以早期 发现患者是否已发生营养不良或是否存在发生营养不良的危险, 判定 患者是否处于手术、化疗、 放疗并发症的高危状态,筛选可能从营养 支持中获益的患者;(2判定营养不良的严重度及原因,指导制定 合理的营养支持的方案;(3可以用以评估营养支持的效果。下面 是几种常用的筛查及评估方法。体质指数(body mass index , BMI 是过去营养风险筛

7、查众多 单一指标中被公认较有价值的, 其计算方法是体重 (kg 除以身高 (m 的平方。 2002年中国肥胖问题工作组根据 1990年以来中国 13项流 行病学调查数据得出中国人 BMI 正常值为 18.5BMI<24。但单纯使 用 BMI 难以全面反映机体组成和机体功能的关系,无法反映体重和 营养摄入的历史变化趋势,更不能提示未来的营养改变情况。此外,对于伴水肿和胸腹腔积液的患者, BMI 并不能代表真实的身高与体重 关系。整体营养状况主观评估(scored patient-generated subjective global assessment , PG-SGA 是主要用于恶性肿

8、瘤营养评估的方 法,分为两大部分。第一部分包括过去体质、症状、过去和目前食物 摄入、活动能力,由患者独自完成。第二部分包括代谢、与营养有关 的疾病和体检, 由临床医师负责完成。 PG-SGA 表的每个部分都是根 据症状对营养状态的影响而评分,每个项目的分数为 04分,然后 算出总得分。根据总分来判断患者是否需要进行营养支持干预。 PG-SGA 评分法可以有效给予患者及时治疗, 在评估标准上较体质指 数更具操作性,联合营养风险指数(nutrition risk index, NRI 评价 目前是美国肠内外营养学会推荐的用于恶性肿瘤患者营养状况评估 的主要方法。营养风险筛查(nutrition r

9、isk screening 2002, NRS-2002为 一种新的营养评定工具。营养风险的定义是指 “ 现存的或潜在的营养 和代谢状况所导致的疾病或手术后出现相关的临床结局的机会 ” 。值 得注意的是, 在这个定义中所强调的营养风险是指与营养因素有关的 出现临床并发症的风险, 而不是出现营养不良的风险。 通过发现患者 的营养风险, 预测患者的临床结局, 监测患者使用临床营养支持的效 果。 NRS-2002的特点是结合了 4方面的内容:人体测量 (使用 BMI 、 疾病结局与营养支持的关系、近期体重变化和近期营养摄入变化。 NRS 采用评分法度量风险,以评分 3分作为存在营养不良风险的标准。

10、2002年以后发表的一个多中心临床研究(212个中心参加表 明, NRS 在预测营养风险和患者对营养治疗的反应方面具有其他工 具所不可比拟的优势。 NRS 被推荐为住院患者营养风险筛查的首选 工具。其他如 “ 微型营养评估 ” (miniature nutrition assessment, MNA 、 肱三头肌皮皱厚度 (triceps brachii muscle crease thickness, TCT 、 中 上 臂 肌 围 (intermedial upper arm muscles circumference , MAMC 、 血 清 白 蛋 白 (serum albumin ,

11、 ALB 及 前 清 蛋 白 (prealbumin , PA 等均为营养筛查与评估等辅助手段。3、营养支持与肿瘤手术、放疗和化疗3.1围手术期营养支持治疗循证证据不支持营养支持常规应用于癌症手术患者。 对有中度或 重度营养不良的癌症患者,在手术前 714天实施营养支持可能有 益, 但在评估营养支持的益处时应考虑营养支持本身以及手术延迟所 带来的潜在风险。临床研究表明,进行较大的颈部(喉切除术、咽切除术或腹部 手术(食管切除术、胃切除术、胰十二指肠切除术的肿瘤患者,其 围手术期营养支持指征仍需遵循围手术期营养支持总原则, 即肠外营 养(parenteral nutrition, PN 支持能在

12、患者胃肠道无功能或有障碍 时,提供患者能赖以维持生命的所需营养,如超短肠(<30cm的患 者。实践证明,肠内营养(enteral nutrition , EN 能改善门静脉系 统循环,有利于恢复肠蠕动、维护肠屏障功能、改善肝胆功能、促进蛋白质合成、肠襻组织的康复、免疫功能的调控,特别是维护肠屏障 功能,弥补了 PN 支持的不足。因此,当前临床营养支持途径选择的 原则是 “ 当肠道有功能,且能完全应用时应用它 ” 。国内两项较大样本 的随机对照试验分别对比了食管癌 (537例 或老年贲门癌 (220例 术后早期肠外和肠内两种营养支持途径。 结果显示, 术后早期肠内营 养支持较肠外营养更加有

13、效地促进肠功能恢复,明显减少术后并发 症,改善患者营养状况和免疫功能,缩短住院时间,并且费用低廉。 国内有 2项随机对照临床研究探讨低氮低热量肠外营养和 -3脂肪 酸对胃肠道肿瘤患者术后临床结局的影响。 结果发现, 与传统剂量的 肠外营养相比,接受低氮低热量肠外营养(非蛋白热量 18cal/kg/d (1620cal/kg/d、氮 0.10g/kg/d(0.090.11g/kg/d患者术 后总感染性并发症、静脉炎和全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS 发生率降低, 总治疗费用 降低,术后平均住院日也缩短。添加 -3脂肪酸

14、并不能直接提高术 后患者的营养状态,但可维持甚至改善患者的免疫状态,降低 SIRS 发生率并缩短术后住院时间。 另有数项小样本的随机对照研究探讨了 谷氨酰胺对于胃肠道肿瘤术后免疫功能的影响, 但未分析对围手术期 并发症等临床结局的影响。3.2 放化疗期间的营养支持治疗大约 90%的恶性肿瘤在整个治疗期间需要进行放疗或化疗,可能 发生影响患者营养摄入和吸收的各种不良反应, 进而影响患者的营养 状态。 放化疗期间仍不推荐所有患者给予营养支持治疗, 评估仍是关键。放射治疗包括单纯放疗和放化疗联合, 通过作用于胃肠道而影响 患者的营养状态。 放疗中营养支持的益处并无广泛深入的临床研究资 料。对于头颈部

15、癌或食管癌放疗或放 /化疗患者,因口腔或食管黏膜 炎并发症发生率较高, 严重者影响进食导致体重下降, 甚至导致放疗 或放 /化疗终止,目前已有数项期或期随机对照临床研究及回顾 性研究显示口服营养补充(oral nutritional support, ONS 或管饲可 以增加头颈部癌或食管癌放疗患者的能量和蛋白质摄入, 多数结果认 同积极地给予肠内营养有助于保持体重、 提高生活质量、 减少入院次 数,并保证放疗顺利完成。 迄今为止,其他部位肿瘤放疗联合营养支 持的临床研究未见报道。营养支持与肿瘤化疗的关系涉及两个方面, 一是营养支持能否减 轻化疗的不良反应, 二是营养支持能否增强化疗的近期疗效

16、或延长生 存。 至今已有数项小样本的临床研究探讨化疗期间进行营养支持的利 弊。 国内学者报道静脉营养支持可改善晚期直肠癌化疗疗效, 但因为 样本量较小,患者构成复杂,接受的化疗方案、治疗时程、营养支持 的配方和时机均不一致, 常规性营养支持是否可以提高疗效、 减少不 良反应方面尚有争议, 评估化疗相关营养不良的程度仍是选择营养支 持治疗的关键。3.3肿瘤终末期患者的营养支持治疗终末期患者的营养支持治疗力求公平合理应用有限的医疗资源。 一般而言, 对于终末期恶性肿瘤患者, 部分患者对自身治疗方案并无决定能力,人工营养及水化(artificial nutrition hydration, ANH

17、作 为一种医疗干预措施, 虽有可能提高生活质量, 但是否能延长生存期 尚无定论, 而且还可能同时以延长痛苦为代价, 因此医师需要在考虑 临床指征和社会伦理学的基础上,认真评估营养支持的风险 /效益比, 明确 ANH 的目的并掌握适应症, 尽可能尊重患者的生活和自主权力, 公平合理地应用有限的医疗资源, 以获得最大的效益。 接近生命终点, 大部分患者仅需要极少量的食物以及水来减少口渴以及饥饿感, 很少 量的水也有助于防止由于脱水引起的精神混乱, 此时保持营养状态已 不再重要, 过度强化营养治疗反而可能加重患者代谢负担, 影响生活 质量, 此时的治疗应该以保证生活质量以及缓解症状为目的, 生活质

18、量是营养支持治疗评估中最重要的内容,提供 ANH 时要非常充分地 评估其给患者可能带来的危害。4 中医药在肿瘤营养支持治疗中的地位随着人们对肠功能的再认识, 尤其是肠道黏膜屏障、 细菌易位以 及肠道是应激反应的一个中心器官等概念的确立, 肠内营养支持越来 越受到重视。 中医药在肿瘤患者中的营养支持地位主要表现在其良好 的维持消化系统正常功能方面。 现代营养支持与中医脾胃理论不谋而 合。 中医自古以来特别重视脾胃功能, 认为患者的脾胃功能极为重要, 并概括为 “ 有胃气则生,无胃气则死 ” ,可以概括为以下两点:4.1 保护胃肠黏膜屏障在长期的医疗摸索中,找到以当时条件下最佳的营养支持方法。 采

19、用米粥养胃,使用鸡蛋黄、阿胶等补充营养,采用少量进食、逐步增加的方法。 “ 少少与之 ” 、 “ 分次频服 ” 、 “ 糜粥自养 ” 等字句反复出现在 传统的中医书籍中, 也是已经证实了的维持胃肠道黏膜完整性的最好 方法。 另外诸如大承气汤等通腑泄浊的方法以及活血化痪等手段均可 达到保护肠道黏膜,减少细菌及毒素移位,对抗内毒素,改善多器官 功能不足综合征,调节全身炎性反应综合征(SIRS 的作用。 4.2 改善胃肠道功能采用健脾开胃消食的中药,如健脾丸、参苓白术散等,有较好的 增进食欲作用。对不能直接进食的患者,可采用鼻胃管、鼻肠管、胃 造瘘等方法,但常常出现胃肠活动障碍,如胃潴留、返流、腹胀

20、、腹 泻、便秘等症状。胃肠动力药和泻药对抗胃肠蠕动减弱有一定效果, 但对胃肠功能紊乱患者, 单纯应用胃肠动力药和泻药效果不佳。 采用 理气消胀、和胃降逆的中药如积实消痞丸、半夏泻心汤、健脾丸、连 理汤,以及吴茱萸外敷脐周、电针足三里、天枢穴,往往可起到明显 效果。现代研究也证实,这类治疗方法具有双向调节胃肠蠕动、改善 消化功能的作用。5 肿瘤营养支持的发展方向肿瘤患者营养支持既要防治或纠正营养不良, 又要避免促进肿瘤 生长, 兼顾肿瘤营养支持及肿瘤治疗作用的特殊成分营养治疗成为近 年来的热点。研究较多的营养物质包括谷氨酰胺、精氨酸和 -3脂 肪酸等,尤其是特殊性的免疫营养底物 -3脂肪酸,其不

21、仅可以抑 制炎性反应, 增强宿主抗肿瘤细胞的防御机制, 而且具有抑制肿瘤生 长的作用。 因此, 阐明特殊营养成分与肿瘤或免疫细胞间复杂配合的调节过程是前提。可以看出, 随着营养药物的分子生物学研究的深入, 寻找新的具 有抗肿瘤作用等特异性营养底物必将是肿瘤营养学以后需重点研究 的方向之一。在此基础上,我们必需进行高质量、严谨的前瞻性、随 机对照的多中心临床研究, 进一步获取肿瘤营养支持的循证证据来指 导临床。 通过合理有效提供营养支持, 既改善大部分营养不良肿瘤患 者的营养状况,提高患者对治疗的耐受性,改善预后,开发肿瘤专用 型营养制剂是肿瘤患者营养支持治疗的理想选择。附 肿瘤患者的营养支持指南目前国内还缺乏肿瘤患者营养支持的临床指南, 2009年美国肠 外与肠内营养学会进一步修订了肿瘤患者临床营养