变更控制管理规程

1、文件种类：管理文件文件编码：SMP-QA-0-001-00版本号：00复印份数：制定部门：质量监督办公室制定人：制定日期：部门审核：审核日期：质量管理部审核：审核日期：批准人：批准日期：生效日期：颁发部门：GMP办公室分发至：总经理口副经理质量管理部GMP办公室中心化验室人力资源部工程部办公室生产部市场服务部物料供应部前处理车间提取车间口制剂车间口包装车间口质量监督办公室口、目的：建立变更控制程序管理文件，明确变更的申请、评估、批准、通知、实施及跟踪、验证的过程，使任何符合本规程的变更都在受控状态，便于产品质量追溯，确保产品的质量和安全。、范围本规程适用于与药品生产及质量有关的所有变更，内容包

2、括但不限于以下内容。本规程不适用于以下内容的变更 质量保证体系等同或升级的变化； 一些计划如验证主计划的变化；等同替换：如相同功能部件的更换；仪器、设备原厂原型号备件的更换；一些软件版本的更新；程序或文件 模板的变更。本规程同样适用于临时性变更。对于临时性变更，简述如下:为纠正偏差或其它特殊原因引起的变更（变更只对一段时间或若干批次有效），各部门主管以上人员有权在其所负责的领域内有限度地实施临时性变更，并应有相应记录。临时变更如计划性变更一样需经评审及批准，如最终评估认为该临时性变更对产品质量无负 面影响，方可放行所涉及批次的产品，必要时应在销售之前通知客户，符合与客户之间质 量协议的要求。临

3、时性变更时限不超过 120天，其它规定需参见相应的规程，例如偏差 处理程序。三、职责QA变更申请人：起草与收集变更支持性材料，填写变更审批表的第一部分；向递交变更申请（须经部门负责人确认） ；在项目负责人和相关技术人员的指导下对变更相关的质量、法规、商业、财务等方面的影响进行评估；实施相应的变更。部门负责人或项目负责人：对相应变更负责；审阅与确认变更申请；对变更评审组陈述变更理由；参加讨论与确定变更相关内容及措施；负责变更项目的实施。质量保证（ QA）I类变更；负责组织变更评审会议；负责汇总各部门审核意见，确定变更相关内容及措施；督促变更的实施； 负责传达与沟通变更相关信息给相关部门； 跟踪变

4、更项目的实施及关闭，协调各相关项目按要求日期完成；管理变更相关文件并按要求归档。u类变更。川类、w类变更。变更控制小组：变更控制小组成员根据各自负责领域的职能对变更进行审核与评估，确认变更的影响因素，确保各项变更符合GM规范要求；讨论与确定变更相关内容、措施及其责任人、预期完成的期限；得出评审结论，包括是否需要通知客户、是否涉及药政、是否涉及环境、职业健康、安全（EHS管理等。办公室：负责对安全/环境/健康相关的影响进行评估，确认变更与EHS方面的相关性,并提供EHS相关的变更编号（若涉及）。药事注册人员：负责评估该变更是否影响药政报批；负责更新药政报批文件，根据相关的药政法规要求和变更级别向

5、相应官方申请备案或批准； 及时将官方审批结果通知质量管理部。变更涉及的相关部门： 各部门有责任为变更申请部门提供支持文件； 在变更讨论时充分考虑变更的影响因素，对变更方案提出建议或意见。积极配合、支持变更的实施。厂长：负责对企业业务有重大影响的变更进行最终审批，如：重大改造，扩建，设备投资，生产场地变更等。四、依据药品生产质量管理规范 （2010 年修订）。药品注册管理办法 （局令第 28号）（2007 年） 中药、天然药物新药研究技术指导原则 （ 2006年版）已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则ICH Q10ICH Q7A 五、规程 术语 变更控制：变更控制是指产品生产、质量控制、使用条

6、件等诸多方面发生变化，对这些变化在产品质量可控性、 有效性和安全性等方面可能产生的影响进行评估， 并采取相应措施，从而确保产品的质量和法规的符合性。变更申请人：变更申请的提出人， 任何岗位人员均可对现有的产品或系统提出改进的变更申请。项目负责人： 通常为变更发生部门负责人， 项目负责人必须熟悉变更的产品和制造工艺或需变更的系统。对于复杂的变更，最好指派一个不同于申请人的项目负责人。变更控制小组 变更控制小组是变更的专业评审组织， 负责对各级变更的审批。 该小组由以下人员或授权人组成：质量负责人、QA负责人、生产负责人、QC负责人、设备负责人、物料负责人、药政注册负责人、销售负责人、EHS负责人

7、。质量负责人为变更控制小组组长。变更分类根据变更对生产工艺和产品质量包括半成品）的影响程度以及变更是否影响注册等，（次要变更）、川类（中度变更）、"类（重大变更）；将变更分为I类（微小变更）、类其中I类、n类为次要变更，m类、W类为主要变更。依据变更时限要求，将变更分为临 时性变更和永久性变更两种。类（微小变更）指不涉及注册， 对产品安全性、 有效性和质量可控性基本不产生影响， 由企业自已控 制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准而直接进行的变更， 微小变更主要包括但不 限于以下内容：1 组织结构整合、优化、重组和相关负责人的变更；2 文件记录的变更（按文件管理规程执行）3 生产设

8、备非关键零部件的变更；4 不影响药品质量的包装材料（如打包带）的供应商的改变；5 生产用容器规格的改变；6 分析方法及实验过程的微小变动；7 成品制造增加新的中控检测和限度， 或提高中控检测限度 （非生产过程异常引起） ；8 生产工艺微小变化，如缩小参数限度范围；9 取消或减少物料复验期；10 改变物料或产品贮存条件至更为严格；11 产品外包装的更改；12 其它评估认为不影响产品质量的微小变更。类（次要变更）指变更范围对产品质量影响甚微， 可用验证结果支持或确认， 不需要经过药品监督管 理部门备案或批准而直接进行的变更，次要变更主要包括但不限于以下内容：7 设备清洗方法的更改；8 关键原辅料供

9、应商的改变（工艺保持不变）9 删除成品制造中不重要的中控检测和限度（非生产过程异常引起）10 删除成品 / 原辅料/中间产品一个不重要的质量标准参数， 或删除中间产品 / 试剂检 测程序;11 因法规更新而照做的更改，如药典方法的更新；12增加原辅料 /中间产品标准；13 中间产品储存期或贮存条件的更改；14 成品有效期或贮存条件变更（已完成稳定性实验，变动不是生产异常或稳定性实 验出现问题引起）；15GMP相关的厂房设施、公用设施布局的改变;16GMP相关的计算机系统的改变;17 其他评估认为对产品质量无重大影响的次要变更。类（中度变更）需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质

10、量可控制不产生影响。这类变更需要根据药品注册管理办法和其他相关要求，报药品监督管理部门备案，中 度变更主要包括但不限于下述内容：质量标准的变更;印刷类包装材料样式或规格的变更;非关键工艺条件和参数的变更;设备布局和新增设备的变更;标签及包装标识的变更;产品外包材的变更;产品仓储条件及运送方法的变更;局部厂房或生产地址的变更;物料质量标准中新增检验参数、检验项目、检验方法的变更;生产工艺没有根本性改变情况下生产设备的变更;变更直接接触药品的包装材料和容器;企业负责人、质量负责人、生产负责人、质量受权人的变更。类（重大变更）对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响， 需要通过系列的研究工作证明对产品

11、安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。这类变更必须按照相关法规要求报药品监 督管理部门批准，重大变更主要包括但不限于下述内容:生产工艺、原辅料成份、配比的变更;关键生产设备或设施的改型;成品内包材的变更;关键工艺条件或参数的变更;产品质量标准的变更;产品有效期的变更;关键物料、中间产品、成品的分析方法做出重大的增补、删除或修改。变更要求生产变更要求物料变更要求变更分类变更情况前提条件要求微小变更供应商变更原辅料的质量控制检测场地21供应商或生产商变更成品的质量控制检测 场地21按国家统一的规定进行原料、药用辅料以及 内包装材料变更14次要变更原辅料、内包装材料的生产商是原批准供应 商集团

12、的一部分11、2供应商变更或新增原辅料、内包装材料的生 产场地11、2新增原辅料、内包装材料的生产商11、2、3中度变更产品所使用的外包装的标示内容发生变更无5、6前提条件1、变更前后的起始原辅料质量标准和工艺路线（包括工艺控制，所使用物料的分析方 法）相同2、从旧场地向新场地的方法转移已经成功完成要求1、变更前后供应商（或质量控制检测场地）名称 /地址的对比2、变更前后至少连续对首次供应物料检验三批3、新生产商声明按要求生产，并愿意接受现场检查审计4、按规定修订物料质量内控标准和产品工艺规程5、修改说明书，补充说明书内容，标签内容6按规定向上级药品监督管理部门提交申请变更和备案变更分类变更情

13、况前提条件要求次要变更成品生产工艺次要变更变化，如变更无挥发 性成分、非热敏性成分等的粉碎工艺（其粉 碎粒度基本相同）；在片剂、胶囊表面增加、 删除或修改印字、标记等；制剂处方（辅料 组成及用量）和制备工艺没有改变的普通片 剂、胶囊的形状、大小变更等1、21、2重大变更变更对其药用物质基础有影响但变化不大， 对药物的吸收、利用不会产生明显影响。如 工艺过程中的一些工艺参数的改变，如浓缩31、2、3、4、5、6液制粒前的浓缩程度的变化；挥发油直接加 入改为包合工艺；湿法制粒改为一步制粒； 制丸由泛制法改为机制法等。变更会引起药用物质基础的明显改变，或对 药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工 艺

14、方法的改变，如醇沉工艺中乙醇浓度的变 化；纯化工艺中澄清剂的变化；挥发油提取 等工艺的改变；药材合并提取与分开提取的 改变；乙醇沉淀前浓缩程度的改变；缓 /控 释制剂等特殊制剂成型工艺的变化等。无1、2、3、4、5、6、7建立一个新的程序用于返工/重新加工不合 格成品31、2、3、4、5、6前提条件1、成品和中间产品的质量标准不变，且未对定性和定量有不利改变2、工艺路线不变3、不应引起成品质量的降低。如果研究结果显示，变更后成品质量降低，需提供充分 的依据，证明此种变化不会影响成品的安全性，并提供该变更的必要性依据要求1、变更前后至少连续三批成品检验数据对比2、变更原因，变更前后工艺描述对比3

15、、工艺研究及验证4、含量等方法的适用性进行研究，重新进行方法验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善5、变更前后的质量进行对比研究6变更后连续三批样品需进行稳定性考察，并与变更前稳定性情况进行比较7、相关的药理毒理试验研究变更分类变更情况前提条件要求次要变更成品或中间产品批量放大1、2、31、2、3成品或中间产品批量缩减1、 2、 3、 41、2、3前提条件1、变更只与批量变化有关，如工艺路线和参数不变、使用不同容积的设备但设备材质 不变、生产场地不变等 2、变更不影响工艺重现性 3、成品或中间产品质量标准不变 4、变更不是生产异常或稳定性异常所致要求1、变更前后工艺描述对比 2、变更前后至少

16、连续三批成品检验数据对比3、工艺验证变更分类变更情况前提条件要求次要变更中控检测限度缩紧1、21新增中控检测项目和限度1、31、2取消非重大变更中控检测项目1、41、3可能会对成品总体质量产生显着影响的中控检测 限度放宽无1、4可能会对成品总体质量产生显着影响的中控检测 取消无1、4前提条件1、变更不是生产异常所致2、检测方法不变或次要变更变化 3、任何新检测方法不涉及新的非标准技术的应用或标准技术的新用途 4、不涉及关键检测项目，如含量，任何关键的物理特性如颗粒度、密度，鉴别检测, 水分，任何改变检测频次的要求要求1、变更前后中控检测对比2、非药典记载的新分析方法的详细描述和验证数据 3、证

17、明该检测项目是非重大变更检测项目的合理性说明或风险评估4、中控检测变更合理性研究，综合分析并证明该项变更不会引起成品质控水平降低变更分类变更情况1前提条件要求次要变更成品缩紧限度1、2、31、5成品增加检测项目1、4、51、 2、 3、 5取消成品的非重大变更检测项目1、51、4、5中度变更由药典版本更新/增补或其他法定文件要求而 引起的成品质量标准变更，仅针对放宽规定限 度或删除检测项目无1、 2、 3、 5重大变更取消某检测项目，该检测项目可能对成品总体 质量产生显着影响无1、3、4、5、6成品放宽限度无1、3、4、5、6前提条件1、2、任何变更必须在现行已批准限度的范围内 3、检测程序/

18、方法不变或是次要变更变化 4、任何新检测方法不涉及新的非标准技术的应用或标准技术的新用途 5、不涉及关键检测项目，如含量，任何关键的物理特性如颗粒度、密度，鉴别检测, 水分，任何改变检测频次的要求要求1、变更前后质量标准描述对比 2、新分析方法描述及相关验证 3、变更前后至少连续三批成品检验数据对比 4、证明该检测项目是非重大变更检测项目的合理性说明或风险评估5、评估对相应稳定性试验项目/限度/方法的影响6质量标准变更合理性研究，综合分析并证明该项变更不会引起成品质控水平降低变更分类变更情况前提条件要求次要变更成品检测程序/方法次要变更变化1、21、 2、 3、 4由药典版本更新/增补或其他法

19、定文件要求而 引起的成品质量标准变更，不包括放宽规定限 度或删除检测项目无1、 2、 3、 4变更成品鉴别方法31、 2、 3、 4重大变更变更成品含量等检测方法无1、 2、 3、 4由药典版本更新/增补或其他法定文件要求而 引起的成品质量标准变更，不能对成品提供等 同或更好的质量保证无1、2、3、4、5前提条件1、含量限度不变2、分析方法本身不变，如色谱柱类别未变3、变更后方法的专属性和灵敏度应有提高或至少等同要求1、变更前后质量标准描述对比2、分析方法验证（或确认），且验证结果需证明新方法至少等同于原方法3、变更前后至少连续三批检验数据对比4、评估对相应稳定性试验项目/限度/方法的影响5、

20、质量标准变更合理性研究，综合分析并证明该项变更不会引起成品质控水平降低变更分类变更情况前提条件要求微小变更生产设备非关键零部件的变更21次要变更一不同型号、材质的关键的设备配件或部件更换1、21、3非关键设备更换、转移31、2、3关键设备更换、转移无1、2、3检测仪器变更无3、4、5中度变更新增加生产设备无2、3、6前提条件1、针对关键设备：洁净区内所有生产设备 2、该配件或部件不与物料直接接触 3、除关键设备外的生产设备及生产辅助设备 要求 1、变更前后设备（或配件/部件）名称、型号、材质对比 2、变更前后车间设备平面布局图对比 3、设备确认 4、选择三批不同产品进行检测仪器再验证 5、送法

21、定部门进行检定和校正6向上级药品监督管理部门备案变更分类变更情况前提条件要求次要变更非洁净厂房的车间设施需要变更无1、4对洁净厂房的车间设施需要变更无1、3、4生产场地减少（指生产场地停止使用或另作他 用或闲置，及必要的建筑物拆除）无2成品外包装场地转移12成品、原辅料仓储场地转移或新增23、4中度变更质量控制检测场地转移或新增23、5成品生产场地转移或新增2、33、 5、 6、 7、 8重大变更成品生产场地转移或新增，且新场地未经历过 药政官方检查并批准2、33、 5、 6、 7、 8前提条件1、不会直接接触到成品 2、能提供等同或更好的质量保证 3、质量标准、制备方法（包括批量大小）不变要

22、求1、对厂房设施进行环境质量分析评估 2、证明或依据性材料 3、变更前后平面布局图及厂区平面布局图对比 4、温湿度监测分布点验证 5、设备/设施/公用系统确认或验证 6变更前后至少连续三批成品（至少为中试规模）检验数据对比 7、工艺研究及验证 8、变更后连续三批样品需进行稳定性考察，并与变更前稳定性情况进行比较变更情况前提条件要求饮用水质量标准变 更能对饮用水检测提供等同或更好的质量保 证3、4、5空气系统变更包括空调机组及空调箱各主要部件、风管、 风阀、高效过滤器、日常环境监控项目和限 度规定等变更1、2压缩空气系统变更包括运行操作程序、空压机各主要部件、过滤器滤芯及其他关键设备等变更1、2

23、空气/压缩空气系统 环境监测质量标准 变更能对空气/压缩空气系统环境监测提供等 同或更好的质量保证3、4纯化水系统变更包括工艺流程、运行操作程序、日常监控 及在线监控的项目和限度规定、清洗消毒 操作程序、过滤器滤芯、关键设备及管网 等变更1、2变更分类次要变更中度变更纯化水系统设备变 更1、不影响水质的非关键设备2、增加能提高水质的设备措施1、2纯化水质量标准变 更能对纯化水检测提供等同或更好的质量保 证3、4、5要求1、变更前后流程图/布局图/监控项目和限度等对比2、公用系统验证 3、变更前后质量标准对比 4、变更后连续三次检验报告单/检测数据5、必要时需进行分析方法验证，且验证结果需证明新

24、方法至少等同于原方法变更分类变更情况前提条件要求次要变更变更成品包装规格（包装数量改变）11、2变更包装容器的大小和/或尺寸11直接接触成品的包装材料的质量标准变更4、5、68非直接接触成品的包装材料的质量标准变 更18中度变更变更直接接触成品的包装材料和容器2、33、4、5、6、7去除或变更具有遮光、防潮等作用的功能性 外包装21、2、3、5、6、7前提条件1、包材材质及包装结构未发生改变2、不降低产品的质量和稳定性 3、不改变原包装系统的特性 4、变更不是包装过程异常或成品贮存过程异常所致 5、检验方法不变，或检验方法次要变更改变 6任何新检测方法不涉及新的非标准技术的应用或标准技术的新用

25、途要求1、变更前后情况对比 2、包装标签相关内容修改 3、变更后包装材料质量标准 4、变更前后包装材料相关特性的对比数据 5、新包装材料连续三批检验数据 6采用新包装连续三批样品需进行稳定性考察， 并与原包装产品稳定性情况进行比较 7、已上市同产品中已有使用的依据8、变更前后质量标准对比变更分类变更情况前提条件要求次要变更获药政批准证明后，按原稳定性方案 /承诺完成稳 定性试验，对稳定性数据进行更新11稳定性方案中检测时间点的增加或超过已批准复 检期/有效期之后检测时间点的删除22中度变更缩短有效期和/或严格药品贮藏条件23、4、5重大变更延长有效期6、73、4、5生产工艺变更同时修改有效期无

26、3、4放宽药品贮藏条件无3、4、5前提条件1、稳定性数据无00S吉果2、变更不是生产异常或稳定性异常所致 3、工艺、中控方法、质量标准、包装及贮存条件均未发生变化 4、稳定性试验是按照已批准的稳定性方案进行的 5、稳定性试验项目和试验方法发生改变 6采用未经批准的新的或修订后的稳定性方案所得数据7、基于中试规模批次使用已批准稳定性方案所得数据要求1、更新后的稳定性试验数据2、变更前后稳定性方案对比3、说明变更后的贮藏条件和/或有效期4、连续三批中试规模或生产规模样品按已批准稳定性方案进行的稳定性试验数据5、包装标签相关内容修改变更程序变更申请人与产品或系统所在部门负责人详细讨论变更方案取得一致

27、意见后，填写变更申请变更审批表第一部分，向 QA递交变更申请及其支持性材料。填写的内容包括：变更项目和变更项目所在部门或事项、 变更申请人和项目负责人姓名、申请日期和计划实施日期、变更类型、现状描述、变更方案以及变更支持文件（必要时应附图纸或可行性报告）、变更的原因，如企业要求、成本降低、法规要求、质量改进等、质量风险预测;申请人申请变更时应充分考虑变更的审批流程及相关客户通知的过程。对于重要的变更申请，应在计划实施日期的2个月前提出，若因特殊原因，申请人可建议适当的加快内部审批过程。变更申请的初步审核:（级别判定按照变更分级规定）及涉及的相关部门，由QA填写初审意见变更审批表第二部分；对于明

28、显不够合理的或不符合变更定义的变更申请， 则可拒绝或要求对变更文件进行补充，但须在QA初审意见栏中给出书面的原因，并通知项目负责人。QA授予变更控制号。当初审为I类变更时,QA需确认I类变更需要采取的措施，填写在变更控制审批、实施表第二部分，然后由QA变更体系负责人确认变更即可，不再进行后续评估。当初审为n类、m类、W类变更时， QA变更体系负责人确认无误后递交变更小组进入下一步审批。变更控制号编制规则:质量管理部QA接到上述变更审批表后首先进行编号，以便追踪。偏差按以下方法进行编号:格式：BG口 - - 变更发生部门代号:流水号（如：001）年份（如：2011）4偏差发生部门代号（如：QC）

29、检验：QC质保:QA前处理车间：CL提取车间:TQ 制剂车间：ZJ 工程部:GC物料供应部：WL包装车间BZ化验室：HY.1影响评估对产品质量的影响：（包括质量标准、检验方法及方法验证、稳定性研究、生物等 效性研究、小规模和/或试验批生产、工艺验证、其他等）。对法规的影响：（包括对注册的影响；对 GM认证的影响等）。对其它系统的影响：（包括标签和包装；计算机系统；培训系统；文件系统；质量 协议；通用工程系统；物料管理、其他等）。安全、健康和环境影响（EHS。.2风险和收益评估评估执行或不执行变更的风险比较。除了对其他系统或产品的影响之外，执行实施方案的风险。与执行方案相关的资源问题。执行方案的

30、总成本，包括购买材料、资源、人工等。必要时，估计财务收益。评审期间变更方案或实施计划发生调整， 变更控制小组应及时通知变更评审人员更新 手头的资料。如果项目负责人的“答辩” ，完全解决了变更审核人员的问题（即使是通过调整变更 方案的方式取得），则不必另外再写变更审核的书面报告。如果有无法解决或不能完全妥善解决的问题， 变更小组人员应在书面报告中对该变更 的负面影响进行预期风险评估。QA变更体系负责人根据需要组织召开变更评审会议，组织讨论每位成员的审核意见, 综合各部门意见，确定变更相关内容、措施及其责任人、预期完成的期限，完成变更审 批表第三部分。变更申请审核和评估指导：变更审核需要考虑的内容，如果适用应包括、但不限于下面这些：人员：需对人员进行培训？文件：影响文件的范围，需对哪些文件进行更新？实验室设备：需要新增设备？新增设备是否需作验证 / 校验？分析：影响方法的开发 / 验证/ 确认？影响批次的整体考察？体系/ 质量：需要进行验证 / 稳定性研究？影响产品的有效期？供应商：是否影响供应商？需要书面通知供应商？需要新的或升级质量协议？市场：需要书面通知客户？需要客户批准？物流：需要告知购买 / 配送？影响库存 / 订单？法规：是否与法规文件有冲突？