ACEI诱导的延迟心肌保护作用及与ATP敏感钾通道的关系

1、ACEI诱导的延迟心肌保护作用及与ATP敏感钾通道的关系随着缺血性心脏病的发病率及死亡率的逐年增长，如何干预心肌缺血引发的心肌梗死及保护心脏愈来愈受到重视。1986年，Murry1 等首先发现，如果将心肌缺血时间缩短为5 分钟，然后5 分钟再灌注，循环4 次，其后进行40 分钟的缺血，发现这次心肌梗死范围显著缩小。这种短暂的心肌缺血对随后长时间的缺血再灌注损伤有保护作用的现象称为心肌“缺血预适应" （IPC）。IPC这种以调动机体内源性保护机制作为缺血性 心脏病防治措施的战略已成为近些年来医学研究领域关注的热点。缺血预适应对心肌的保护作用具有双时相性，分为早期IPC及晚期IPC,心肌

2、保护作用在反复短暂缺血后23小时后即消失的称为早期IPC或经典预适应; 在 2024 小时后缓慢出现且持续到72 小时的称为晚期IPC 或第二保护窗口。IPC的心脏保护作用主要表现为有效提高心肌细胞存活率、缩小缺血- 再灌注后心肌梗死的面积、促进心肌收缩及舒张功能的恢复、减轻心肌顿抑程度，减少恶性心率失常的发生、减慢能量代谢及降低超微结构的破坏等。无论是早期IPC还是晚期IPC都是通过释放内源性心血管活性物质触发细胞内信号转导途径所介导，这一机制已被人们接受。目前对该途径的研究主要集中在“触发物质中介物质效应物质” 3 个环节。触发物质主要是指预适应性短<WP=73&gt

3、; 暂缺血时释放的大量内源性活性物质，在受体水平发挥作用。目前发现的触发物质主要有：腺苷、缓激肽、降钙素基因相关肽、阿片肽、肾上腺素等，它们通过各自的受体发挥作用。这些膜受体都可通过G蛋白转导信号，这些与G蛋白偶联的受体实际上是许多跨膜的信号转导蛋白。很多实验表明，如果加入受体阻断剂就会取消心肌缺血 预适应的保护作用。中介物质则以受体后多种蛋白激酶为主。内源性物质与相应的G蛋白偶联的 受体结合后，激活磷脂酶 C,分解二磷脂酰肌醇生成三磷酸肌醇和二酰基甘油， 后者可进一步激活蛋白激酶C（ PKC） 。缺血预适应过程中PKC的转位与激活则是关键因素。应用PKC的激动剂可以 模拟IPC过程；而PKC

4、的抑制剂可以阻断IPC。蛋白酪氨酸激酶（PTK可能是参与缺血预适应细胞信号传导途径的另一蛋白激酶。效应物质主要包括产生最终效应的离子通道和细胞保护蛋白。ATPtt感钾通道被认为是预适应信号级联反应中的重要效应因子。心肌IPC的重要临床进展之一是扩展到药理性预适应。它经过了从“心肌缺血预适应缺血预适应机理分析心肌药理性预适应”的发展过程。药理性预适应的研究最初是外源性的应用某些活性物质代替缺血刺激，现在主要是通过药物激发或模拟机体内源性物质而呈现的保护心脏作用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作用广泛，疗效显著，主要用于心血 管疾病。近几年的研究显示 ACEI在防护再灌注性心率失常，心肌顿抑和

5、心肌坏 死等方面显示了较好的治疗效果，ACEI预适应的心脏保护作用愈来愈受到重视。有关ACEI早期预处理的报道相对较多，虽然早期预处理也有心脏保护作用，但其作用时间窗较窄，必须在缺血再灌注损伤前短时间内给予，故临床可操作性不强； 相反， 晚期预处理作用时间跨度较大，在临床运用时更有可行性和便利性，因此更具实用价值和开发意义。血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI） <WP=74>抑制转换酶活性，抑制血管紧张素I （ Ang I ）转化为血管紧张素II （ Ang II ） ，使局部组织和循环中Ang II 的浓度下降，减轻Ang II 对血管的收缩作用并能作 用于激肽酶

6、II ,减低缓激肽的降解，后者可促进前列环素（PGI2）和一氧化氮（N。的产生。卡托普利是含琉基的ACEI,福辛普利是含磷酰基的ACEI,其活性成分为福辛普利拉，其药理学特点为可以从肝、肾双通道排泄。ATP 敏感钾通道是由Nom盯1983年利用膜片钳技术在豚鼠心室肌细胞上首先发现的，随后证实 ATP 敏感钾通道在缺血再灌注过程中对心肌细胞具有保护作用。KATPft有内向整流钾通道（Kir）和磺月尿类受体（SUR两种结构成份，前 者形成离子通道，后者决定着 KATP的功能。参与组成KATP的Kir为内向整流 ATP通道家族成员包括 Kir6.1、Kir6.2，磺月尿类受体（SUR又可分为SUR1

7、 SUR2A 和SUR2E£个亚型，心肌细胞的KATP勺组成类型主要为SUR2Af kir6.2 ,血管 平滑肌的为SUR2EBf Kir6.1 。有研究表明在大鼠左心室中有 Kir6.1、Kir6.2和SUR2B勺表达，因此心脏 有不止一种KATFffl成形式。KATP!道被认为是缺血预适应信号级联反应中的重 要效应因子。许多实验证实K-ATP通道的开放在心脏保护中具有重要作用。本试验采用 Langendoff 离体大鼠心脏灌流法观察福辛普利晚期预适应对离体大鼠血流动力学及再灌注性心律失常的发生率及持续时间的影响，采用悬浮微电极观察福辛普利预适应对大鼠心室肌动作电位的影响。实验结果显示：福辛普利晚期预处理组与对照组相比明显改善了再灌注30min内血压（BP）,心率（HR, LVDP ± dP/dT等心功能的恢复，说明福辛普 利晚期预处理能拮抗心肌顿抑的发生。本实验还证实，福辛普利晚期预处理组与对照组相比明显