合成原料药DMF起草大纲

1、合成原料药DMF起草大纲DMF第I类的DMF文件建议由位于美国之外的人提供，以帮助 FDA对他们的生产设 施进行现场检查。DMF应描述生产场地、设备能力、生产流程图等。第一类的DMF文件对美国国内设施通常不需要，除非该设施没有登记并定期接 受检查。场地的描述应包括面积、实际地址以及表明该场地与最近城市距离的地图。提 供该场地的鸟瞰图和平面图。主要生产和加工区域的平面图对于理解整个生产布局会有帮助。应当描述主要 设备的生产能力、用途和位置。通常不用描述设备的制造商和型号，除非特别新或独 特的设备。公司主要的组成部门结构图，包括总公司和生产场地的关键生产、质量控制、 质量保证岗位。1 proper

2、ties 相关法规要求对原料药的物理和化学特征做出详细描述。该要求可以通过提供 以下信息来满足：名称（通用名、化学名、编码等）、化学摘要服务（CAS编码、性状描述（如：外观、颜色、物理状态）、分子式和分子量、结构式（包括离子状 态）、立体化学（找出手性中心、顺 - 反式异构体等）、对映体比率（如：外消旋物、规定的异构体、 对映体和固态形式的混合物）、溶解度概况（水溶性的或非水溶性的）、分配系数、溶液 pH 值、解离常数、熔点或沸点、折射率、比重。对于蛋白质原料药，参见：“CRC生物化学和分子生物学手册”“酶学方法”和有关描述蛋白质特性的专论。并非所有的递交都要求上述信息，额外的信息也可能需要，

3、特别是随着生产工 艺的复杂性的增加。2 Structure应当根据合适的物理和化学检测结果来对结构进行说明（如：相关数据和其解 释）。这些检测包括以下内容：元素分析、质谱（MS、核磁共振（NMR、紫外（UV和红外（IR）光谱、分子量测定、立体化学和构象分析（如光学和几何学异 构体）、X射线分析、降解分析（如：氨基酸排序和分析）、色谱分析，其他测试 （如官能团分析、衍生作用、络合形式等）。同样，并非所有以上条目都是必须的或适用于所有情况，所列条目也是不完全 的（工艺过程更加复杂和新原料药需要时，也许需要作出更多的分析）。实际数据及 其解释的详细信息应当放在“参考标准”章节（参加 II. F. 2

4、 ，和 3）。相关法规要求对原料药的稳定性做全面的描述。具体要求，参见“关于提交人 用药品1 Control procedures for starting materials应当列出起始原料。应当提供其承诺的标准和用来判定其特性、质量和纯度的 检验方法。应当简要描述分析检验方法，通常无需说明原料的来源，但有时会需要。对起始材料应该进行鉴别和含量测定分析。在某些情况下，当杂质（如芳香化 合物的异构体）混入原料药时，应提供纯度档案（如包括杂质的定量和定性色谱 图）。通过不定期的核查与验证来评估原料供应商提供的产品是稳定的，供应商提供的质量保 障声明应包括相关的质量标准和结果以及用于检测的分析方法

5、。 2 、试剂、溶媒和辅料控 制 Reagents ， solvents ， and auxiliary materials controls应列出所有合成原料、溶媒，并表明以上原料、溶媒的规格和检验方法，并应 该提供相关的质量声明。递交者应注明具体的检验方法（除非忽略这种检验可被认为 是正当的）。无论是原料供应商还是递交者，进行额外检验时，应该依据该化学成分在合成 中的作用进行。例如，对于用来中和合成反应混合物中多余的酸用的碱时（如氢氧化 钠），通常不需要纯度检测。用于关键环节的光学活性的有机酸（如：某酸的对映体），怎需 要这样的额外检测。3递交者应提供完整的合成信息，从起始物料到最终成品原

6、料药。有关描述应当 包括整个合成过程的流程图以及每一合成步骤的说明。 1 ）合成流程图 Flow chart of the synthesis合成的流程图应该包括以下内容：（ 1） 反应物和产品的化学结构（如：起始原料、中间体，以及引入到结构中 的分子）（ 2） 立体化学结构，如果有立体化学构型（ 3） 中间体（未分离的或已分离的）（ 4） 溶媒、催化剂和试剂反应所产生的产品与副产品的混合比率（如：两个或更多异构体）应该显示在 流程图上。重要的副产品和杂质，尤其是那些干扰分析过程或有毒性的，应当被 分别表示出来（参见：第 II. D. 2. c.和 II. F. 3. ）2） 合成描述 Des

7、cription of the synthesis每一个合成步骤的书面描述以及更详细的最后加工步骤的描述应该包括以下内 容：（ 1） 用于反应的典型设备（ 2） 反应物（本步骤所使用的起始原料或中间体，包括化学名称和数量）；（ 3） 溶媒、催化剂和试剂（注明化学名称和数量）；（4）反应条件（温度，pH值，时间，压力等）；（ 5） 反应完成的检测，如果有的话；（ 6） 分离的程序；7） 原料药和中间体的纯化过程，如果有；（8） 收率范围（粗品和 / 或精制品的重量和百分比）。 应该提供原料药最后合成、分离和提纯的详细信息。（参见第 II. D. 2. c 部 分关于原料药提纯的内容）。除了提供合

8、成的书面描述，还包括经过确认的操作参数范围（参见第 II 节-E工艺控制和第IV节CGMP）以及预期收率，递交者同时要提供实际操作的书面 实例（BPR，明确指出它是供审阅官参考。这个例证不应该仅仅是批记录的拷 贝，它应该包括更详细的内容。 应该描述所采取的替代措施（如：替代起始原料、反应物、溶媒、条件、催化 剂、分析和提纯过程）。应该提供每一不同合成方法所生产的原料的比较性分析数 据。 3 ）原料药的纯化应该详细描述原料药粗品的纯化情况和其从最终反应混合物中分离的情况。其 中应包括以下内容：（ 1） 原料药粗品的收率范围（2）任何用于确定粗品纯度的检测（参见下面第 6 条）（3）详细的分离和纯

9、化过程的记录 / 描述（如：对于重结晶过程：所使用的 溶媒，与粗品相关的溶媒的数量，溶媒是否经过热过滤，是否使用了脱色剂，冷却速率 和最终温度，母液的使用和再使用，溶媒是否进行了二次回收。（4）替代的提纯步骤（参见 II. D. 2. b. 中的最后一段；参见 II. G ） （ 5） 提纯产品的收率范围（重量和百分比）（ 6） 证明提纯过程提高产品纯度的有关证据，例如色谱法的前后对比。 当提纯工艺被验证后，只需提供最初产品批次的检验相关信息。4 ）合成的变化 Changes in the synthesis相关合成的变化应该作为以下文件来递交：已批准 NDA的补充，或作为IND、 DMF或未

10、定NDA勺修正。为改变新药物递交（NDA中已经批准的有关原料药的合 成方法，制剂递交者也需要提交一个批准的补充文件，这包括有关溶媒的改变。当合成路线发生改变时（如：反应和中间体与新药递交 NDA所批准的相关内 容不同时），应该提供每一合成路线的比较分析数据（如：完整的纯度档案数 据）。下面我们将讨论有关变化旨在重新定义起始原料的情况。当用于原料药最终结晶的溶媒发生改变时，应该检测原料药有关晶形和溶剂化 物的变化；参见 II. G 。原料药必须符合有关晶形和溶剂化物的原定质量标准。其他反应步骤或提纯的溶媒的改变也需要提交一份补充资料，递交的补充资料 中应该提供该改变可以产生同等质量和纯度的产品（

11、化合物或中间体）的证据，但是 无需考虑形态学问题。如果递交者想缩短新药递交（NDA中批准的合成方法或通过重新定义起始原 料来改善合成方法时，则需要递交一个补充文件（ 21 CFR 314. 70（b） （1） ）。该起 始原料是一种可从商业渠道获得的用于合成的化合物，该化合物必须是新药递交中（NDA批准的中间体，而且，必须满足起始物料“ b”和“c”标准要求。在完成原料药的合成之前，该化合物至少在两个完整的合成阶段前使用（必须 在最后的中间体之前）。依据所引用的参考文献（应该提供相关拷贝）的充分性，需 要提供起始原料的纯度和特性等额外信息，这包括足够的文献资料（如提供的复印件）。对于学术期刊所

12、引用的化合物，详尽的出版材料就够了（如：有关杂质检验的 额外信息）。在有关专利中所规定的化合物，需要提供其完整的特性和纯度信息。应 该描述用于检验每一批新起始原料的分析检测程序。建立一个通用的检验方案通常就可以 了。递交者应该通过直接的比较（如：通过分析和使用）证明该化合物与用于合成 临床试验用新原料药的原料等效。同时应该证明该化合物的承诺的测试和质量标准是 适当的。使用至少是试验性规模（如：要大于实验室规模）。应该提供用该原料所生产的前三批产品的完整检验结果。该检验的广度和深度 要和用于检测一个新的参考标准品的相同。对于依据联邦法规21 CFR 314.70 （c）（3）所做的改变类型，只要

13、有对合成过程的充分描述文件，就可以。对新原料药生产场地的改变不需要FDA的事先批准就可以执行。4、参照标准品 Reference Standard原始递交的申报文件应该包括任何所使用的参照标准品的制备过程的描述，包 括对提纯步骤的描述，参见 II. F. 3. II. D.4.1 Intermediates and In-process controls 相关法规要求在合成过程中选择一些中间环节实施控制（检测项目与参数要 求），以保证合成和提纯工序顺利进行，并保证检测后的中间体适合于以后的加工。申 请者可以根据对整个合成工艺的开发和确认的经验，自行决定对那些中间体和加工环节进 行检测及进行那些

14、检测项目。在早期的开发阶段，每一个步骤通常都进行了检验（至少是 对反应进程），每一个中间体至少都进行了与纯度有关参数的测定，包括纯度的估计。随着合 成经验的积累，应选择关键的反应步骤和中间体进行监控。在递交新药申请（ NDA时, 生产过程的控制点应该已经选定，相关控制参数和检验方法也已确立，以满足法规 要求。这里描述的整个操作都是合成工艺验证的一部分。应当解释选择相关控制点和 中间体的根据。应当证明控制标准和检测方法对合成过程的控制是充分的。应当依据 相关控制点（控制标准和检测方法）来选择合成的书面描述中控制参数的范围。通常,较 宽的参数范围需要更严格的控制（参见： II. E. b 回收和再

15、加工 ）。在新药申请（NDA被批准后，随着经验的积累，可能需要修改生产过程的控制程序。该控制 程序的改变需要额外的验证（参见： IV）。设计控制目的是：a） 证明已获得了想要生产的产品。b ）确定关键的物理特征（如：熔点、旋光度等）c ） 确定中间体的纯度和杂质d）确定收率是限定在通常的操作范围之内 在某些情况下，对中间体的控制是不可行的（如：它们处于溶液状态或直接加 工成下一个化合物）。如有可能，检测也可仅限于对合成过程的监控（如反应是否完 成）。上面所列的部分或全部生产过程中的控制在每一盒控制点都应该符合控制检测 的要求。关键、核心和最后的中间体（参见：术语表）通常至少应当符合以上所列 过

16、程控制的要求。为减少最终的大规模清除，从第一个中间体到原料药本身，中间体的纯 度应该逐渐提高。2、关键中间体（见术语表） Pivotal intermediate 应该用充分详细的描述任何关键的中间体（如详细描述其特征），并作为控制 标准和检验的一部分，对其进行严格的检查，其中还包括完全的色谱分析，以避免忽 略由替代合成方法产生的杂质。这些严格的检测无需经常进行，但是当供应商和合成发生 改变时，要做以上检测。当关键中间体接近最终中间体时，对其进行的检测程度和纯度要 求也应该增加。3、核心中间体（见术语表） Key intermediate对核心中间体，应制定适当的质量标准，以保证能生产出所需的

17、分子结构和纯 度的最终产品。检测程序应该能够表明所需要的转换（如：手性的引入或立体定向反 应）已经按照预想的方式发生，并在预期的收率范围内，同时通过定量分析表明，不需要 的物质已经限制在既定限度之内。4、最终中间体（见术语表） Final intermediate关于最终中间体的质量标准和检验应接近于原料药质量标准和检测的广度和严 格性。因为这是最终反应前的最后监控纯度和杂质的机会。5、返工 Reprocessing对不符合中控质量标准的中间体，可以按照新药申请（NDA中所描述的提纯方法进行进一步提纯。当采用替代的提纯方法时，获得的产品应像第一次一样，接受 最后加工操作与检验FDA认识到，有时

18、操作条件（如时间和温度）会偏离新药申请（NDA中的描述。应当制定一个方案，规定当反应条件和操作控制参数超出通常的范围时（如偏离 或较小的背离），应当采取什么样的程序，以使该批中间体或原料药符合既定的质量标 准。该方案应描述确保该批产品合格所使用的额外分析检测方法。这样的检验应该比日常要 求的质量标准和检验范围更广，如需要，可以使用非常规分析方法。例如，对超出正常条件的新原料药批产品（如：反应条件超出正常范围），应该按使用分析标准参照品是否合格的程序来进行检验。对于母液的处理和二次回收应当制定控制程序并进行描述，参见II. D. 3.d. 。虽然使用母液和二次回收是常见的并由 CGM所接受的，当

19、杂质含量积累时，它并不完全被接受。同时，并不鼓励广泛的回收母液或反复回收，参见：CGM第IV节和“关于大宗药用化学物制造的现场检查指南”。母液的回收程序应该包括在批生产记录中。新药申请（ NDA中应规定对不符 合质量标准的原料药的再加工程序，这已过程是通过从最终溶媒中进行一次或多次重结晶来完成。不需要额外的分析检验不符合既定标准的单一批原料药可以通过适当的程序来纯化，然后按照新药申 请（NDA中描述最终提纯过程来处理，前提是，最终纯化的物料纯度与通常加工情况下的物料纯度相同。一些可再利用的散装原料药（如，累积的未使用的分析样品，未使用的批产 品，由客户退回的产品）可以用同样的方法加工。这些再加

20、工的原料药应该接受如上面所描述的（如：对稍微背离正常加工条件 下所生产出的原料药）额外分析检验。应该记录再加工操作及其原因。依照目前的法 规，在没有额外提纯（经过新药申请（NDA所描述的最终提纯步骤的处理）情况下，为使不合格批可再利用而进行的混批是不能接受的。如果在新药申请（NDA中没有提到，要经常使用某一标准的（经过验证的） 再加工程序来处理不合格原料药，那么，应该提供这方面的补充资料。参见“化学原 料药生产现场检查指南”。当原料药要从制剂中回收时，应当参见“关于提交制剂产品生产和控制文件的 指南”。这样的操作需要提供补充资料。相关法规要求制定治疗标准和分析方法（如：新原料药的放行控制），以

21、帮助 确保原料药的特性、浓度、质量和纯度达到要求并且每批均一致。应该提交以下信息 来定义这些质量标准和检验方法。1、抽样 SamplingCGM条例中有关于抽样的描述（参见：IV）。应该描述取样计划并说明该计划 的依据；抽样应该满足相关统计学的考虑。 2 、放行控制 Release Controls 对放行中可能使用的质量标准和检验标准，举例如下：（1） 外观/ 描述（ 2） 物理特性（如熔化范围、旋光度、折射率、晶形、粒度） 对于含有手性中心或其他结构要求的原料药，相关的质量标准和检测应能够保 证已生产出具有相关特性或治疗活性的原料药（是否单一对映体或异构体，外消 旋体，或已知比率的异构体）

22、。参见第 III 部分。 同样，当新原料药的固态特性（见 II. G ）如：多态性或粒度，会影响其生理 学或药理学活性（如药物的生物利用度），则相关的质量标准和检验应该提供对这 些特性的适当的限度（无论是单独形式或混合物形式）。（3）鉴别检查（如，红外测试（IR）、核磁共振测试（NMR、和质谱分析 法（ MS）鉴别检查应该能够辨别新原料药和相关化合物。如果只进行一个鉴别检测，应 该首推红外光谱（KBr压片）。认为其他鉴别检测（如 UV光谱，或光谱方法的香 闺保留时间Rf或TR值）是确认性的而不是专属性的。鼓励进行额外的（确认） 检测，但多个确认性鉴别可以取代一个特定性鉴别。（ 4） 杂质概况和

23、限度（如：对原料药中存在的起始物料、中间体、副产物、 降解物、溶剂、和其他杂质的检测、鉴别和定量，以及其他关于这些杂质的限度） 如果通过适当的努力可达到的话，不仅应该检测杂质的含量，还应当确认其是 什么化合物。在分析方法开发和验证中，应当解决下述问题（ 1） 该方法能够检测并溶解杂质（ 2） 定量和线性（ 3） 杂质特性（如：起始物料、中间体、降解产物）（ 4） 分类（如：主要的或次要的，毒性的或较小毒性的，已知的或未知的 如；还未被从化学上确定的 ）（ 5） 杂质的分离纯化与结构证明（如：鉴别和特征），需要时与权威样品进 行比较。在申请文件中，杂质部分应该说明：上述各项都已考虑（新原料药中俄杂质检是充分的，并通过合理的努力来充分鉴别和描述他们的特征）应该