特发性肺纤维化病理组织分类与临床表型

1、    特发性肺纤维化病理组织分类与临床表型        特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明,以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征的进行性下呼吸道疾病。美国以IPF命名,欧洲学者称之为隐源性致纤维化性肺泡炎(CFA),日本则称之为特发性间质性肺炎(IIP)。应当指出的是,这一定义是以其原型普通型间质性肺炎(UIP)为基础的,因此,并没有含括IPF各型的所有全貌。IPF确切发病率尚不清,估计约为35/10万人,占所有间质性肺疾病的65%左右。IPF病因不明,

2、发病机制不清,直至今日尚无特效治疗,对其相关研究众多。但人们注意到,有关IPF的临床研究常常得出差异较大的结果,究其原因主要是由于诊断标准的不统一。所以对IPF的病理诊断采用规范统一的标准是正确评估临床表现、治疗效果和预后的前提。下面介绍IPF最新分类及其与临床表型的相关性。IPF病理分类由Liebow1提出,包括UIP、脱屑性间质性肺炎(DIP)、闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎(BIP,或BOOP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)和巨细胞性间质性肺炎(GIP)。这一分类中LIP、GIP已不再是“特发性”,LIP代表了一种与免疫缺陷相关的淋巴增殖性疾患,而GIP通常是硬金属尘肺的表现。BIP或B

3、OOP从病理学角度看主要表现为肺泡病变而并非间质病变,而且影像学上主要表现为斑片状肺泡充填影像而并非弥漫性间质影像。关于UIP和DIP的关系之争已有多年,DIP曾被认为是UIP的早期,但目前认为它是独立的“实体”。(1)以往认为DIP表现出的“多细胞性”提示它是UIP的早期阶段。这一推理的错误在于没有任何证据支持在UIP组织学上早期细胞成分多于后期,而事实上UIP最早改变是成纤维细胞灶的形成;另一点是没有证据表明DIP(或任何其他IPF)会发展成为UIP。(2)以往认为在尸检上DIP不能与UIP区分,所以DIP是UIP的组织学变型。这一概念主要源于Patchefsky2报告的尸检结果,即3例先

4、前诊断为DIP的患者,尸检时只发现严重的纤维化而无DIP的特点。但作者诊断DIP的标准本身即未做出很好定义，其中一例为硬金属尘肺,而其他则本来就是UIP而不是DIP。(3)以往认为DIP不是一特异疾病,因为DIP样改变可见于很多不相关情况,的确DIP样改变可见于其他占位性病变3,如错构瘤、类风湿结节、嗜酸细胞肉芽肿,但这样改变是局灶性的,当认定原发病的病理特点后则很容易与DIP区别;而且DIP本身则没有能解释广泛肺泡腔内肺泡巨噬细胞聚集的原发病。以DIP表现不特异则反对DIP是一个独立实体是不妥当的。如UIP表现的炎症和纤维化也不是特异的,然而却没有人怀疑它的存在。同样,很多疾病都表现为肉芽肿

5、并不能否定结节病的存在,只有在适当的临床和组织学背景上这些所见才具有特异性。1998年由Katzenstein和Myers在UIP和DIP的基础上,结合新近研究4-7提出IPF的病理分型8,即分为UIP、DIP/呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RBILD)、急性间质性肺炎(AIP,Hamman-Rich病)和非特异性间质性肺炎(NSIP)。一、IPF病理分型特点1.UIP：重要诊断线索是以出现片状、不均一、分布多变的间质改变为特征。低倍镜下很容易识别,每个低倍视野下所见都不一致,包括间质纤维化,间质炎症及蜂窝变与正常肺组织间呈灶状分布、交替出现。当检查纤维化性质时会发现,虽然大部分纤维变区域由“

6、老的”、无细胞成分胶原束构成,但同时能发现由增生活跃的肌纤维母细胞和纤维母细胞组成的小集合体,称为“纤维母细胞灶”,分布于炎症区、纤维变区和蜂窝变区9-11,虽不具有特异病理诊断意义,但它却是UIP诊断所必需的条件;它表明纤维化正在进行,而不代表既往已发生损害的结局。由此可见成纤维细胞灶、伴胶原沉积的瘢痕化和蜂窝变组成的不同时相病变共存构成诊断UIP的重要特征,也是与其它IPF相区别的关键鉴别点。2.DIP/RBILD：DIP/RBILD最显著的组织学改变是肺泡腔内肺泡巨噬细胞(AM)均匀分布12-14见散在多核巨细胞。最初被错误认为系由肺泡间隔“剥脱”而来,故DIP命名不当。与此相伴的是轻、

7、中度肺泡间隔增厚,主要为胶原沉积而少有炎性细胞浸润。在低倍镜各视野的总体外观呈单一均匀性分布,而与UIP分布的多样性形成鲜明对照。AM聚积以细支气管周围气腔明显,但当AM聚积只限于这些区域而远端气腔不受累时,这一病理过程便称为RBILD15，16,间质肥厚与DIP相似,所伴气腔改变只限于细支气管周围肺实质。近来认为RBILD/DIP可能是同一疾病的不同结果,因为这二种改变并没有明确的组织学上区别,而且表现和病程相似。另外Carrington等17报告的DIP中90%以及所有报告的RBILD均为吸烟者,提示其发病机制上的共性。从解剖学角度看RBILD这一名词比DIP更好,而且能强调吸烟及其他环境

8、暴露因素的作用。所以应考虑抛弃DIP而代之以RBILD。3.AIP：AIP病理改变可分为急性期(亦称渗出期)和机化期(亦称增殖期)18。前者的病理特点为肺泡上皮乃至上皮基底膜的损伤,炎性细胞进入肺泡腔内,在受损的肺泡壁上可见型肺泡上皮细胞再生并替代I型肺泡上皮，可见灶状分布的由脱落的上皮细胞和纤维蛋白所构成的透明膜充填在肺泡腔内8，另可见肺泡隔的水肿和肺泡腔内出血。此期在肺泡腔内逐渐可见纤维母细胞成份,进而导致肺泡腔内纤维化。机化期特点是肺泡腔内及肺泡隔内呈现纤维化并有显著的肺泡隔增厚。但有别于其它间质性肺炎的是其纤维化是“活动的”,即主要由增生的纤维母细胞和肌纤维母细胞组成,伴有轻度胶原沉积

9、2，3。此外还有细支气管鳞状上皮化生和小动脉血栓。从病理上看AIP与ARDS机化期的病理改变相同。4.NSIP：NSIP是近年来提出的新概念7,起初包罗那些难以分类的间质性肺炎,随后不断加以摒出,逐渐演变为独立的临床病理概念。虽然NSIP的病因不清,但可能与下列情况相关：某些潜在的结缔组织疾病、某些药物反应、有机粉尘的吸入、急性肺损伤的缓解期等,也可以见于BIP不典型的活检区域。这种情形类似于BIP,即可以是很多病因的继发表现,又可以是“特发性”的4。所以应十分强调结合临床影像和病理资料来诊断NSIP。NSIP特点是肺泡壁内出现不同程度的炎症及纤维化,但缺乏诊断UIP、DIP或AIP的特异表现

10、,或表现为炎症伴轻度纤维化,或表现为炎症和纤维化的混合7。病变可以灶状,间以未受波及的肺组织,但病变在时相上是均一的,这一点与UIP形成强烈对比。肺泡间隔内由淋巴细胞和浆细胞混合构成的慢性炎性细胞浸润是NSIP的特征,且浆细胞通常很多,这种病变在细支气管周围的间质更明显。LIP应列入鉴别诊断之列,但它不具备本病所见的由于细胞浸润造成的明显的结构扭曲,而且浆细胞浸润在NSIP更明显。在NSIP,近50%病例可见腔内机化病灶,即BOOP的特征表现,但通常病灶小而不显著,仅占整个病变10%以下;30%病例有片状分布的肺泡腔内炎性细胞聚积,这一点容易与DIP相区别,因为NSIP有其灶性分布和明显的间质

11、纤维化;1/4的NSIP可出现淋巴样聚合体(aggregate)伴生发中心(所谓淋巴样增生),这些病变散在分布,为数不多;罕见的还可见有形成不良呈灶性分布的非坏死性肉芽肿。现将IPF各型的病理表现总结如表18表1IPF四亚组病理特点病理特点UIPDIP/RBILDAIPNSIP时相分布多变一致一致一致间质炎症少少少突出胶原沉积有,灶状多变,弥漫(DIP)灶状,轻微(RBILD)无或轻微多变,弥漫性纤维母细胞灶明显无弥漫性偶见,弥漫或罕见BOOP无无无偶见,灶性镜下蜂窝变有无无罕见肺泡腔内巨噬偶见有,弥漫性(DIP)无偶见细胞聚集灶状细支气管周围(RBILD)灶状透明膜无无偶见、灶状无二、IPF

12、临床特点 IPF临床表现上,UIP最常见,NSIP居第二位,而AIP和DIP相对少见。由于这些疾病治疗和预后的显著差异,从临床角度区分UIP和DIP至关重要。以下简述各型IPF的临床表现。1.UIP主要发生于中年人,男/女21,罕见于儿童。起病过程隐袭主要表现为干咳、气短,活动时更明显。全身症状有发热、疲倦、关节痛及体重下降。50%病人体检发现杵状指(趾),大多可闻及细小爆裂音(velcro?音)。可出现很多项实验室检查异常,如ESR增快,ANA(+),冷球蛋白(+),RF(+)等。胸X线和CT可发现肺容积缩小,线状、网状阴影、磨玻璃样改变及不同程度蜂窝变。上述病变在肺底明显,也偶有影像学正常

13、的报告。肺呈中至重度限制性通气功能障碍及弥散障碍。有些病人临床可表现为在慢性进行性病变的基础上突然加重类似于AIP的临床表现。其病理改变也呈AIP所具有的弥漫性肺泡损害(DAD)的改变。UIP预后不良,死亡率59%70%,平均生存期2.86年。极少病人自然缓解或稳定,多需治疗。尽管只有10%20%病人可见到临床效果,应用皮质激素仍是主要手段;有证据表明环磷酰胺/硫唑嘌呤也有一定效果,最近有报告秋水仙碱效果与激素相近。对治疗无反应的终末期病人可以考虑肺移植治疗。2.DIP/RBILD男性发病是女性的2倍。主要症状是干咳和呼吸困难,通常隐袭起病。半数病人出现杵状指(趾)。实验室通常无特殊发现。肺生

14、理也表现为限制性通气功能障碍,弥散功能障碍,但不如UIP那么显著。影像学上有1/4病人出现双肺基底部模糊的、磨玻璃样改变,早期曾认为是DIP的特征性改变;后也发现有线状、网状结节状间质影像。与UIP不同,DIP通常不出现蜂窝变,即使高分辨CT(HRCT)上也不出现。在Carrington较大系列研究中,27.5%在平均生存12年后死亡,更有趣的是22%病人未经治疗而改善;在接受治疗的病人中60%病人对皮质激素治疗有良好反应4。RBILD发病平均年龄36岁,男性略多于女性,所有病人均是吸烟者,主要症状是咳嗽气短。杵状指(趾)相对少见。影像学上2/3出现网状、网状-结节影,未见磨玻璃影;胸部影像学

15、也可以正常。病情通常可以改善或稳定;经皮质激素治疗的少数病例收到明显效果。3.AIP发病无明显性别差异,平均发病年龄49岁,年龄从777岁病例均有报告。起病急剧,表现为咳嗽、呼吸困难,继之很快进入呼吸衰竭,类似ARDS。多数病例AIP发病前有“感冒”样表现,半数病人有发烧。胸部影像学上表现为弥漫性,双侧网织、细结节及磨玻璃样阴影。AIP治疗上无特殊方法,可采用ARDS治疗方法。AIP死亡率极高,如果除外尸检诊断的AIP病例,死亡率可达50%88%(平均62%),平均生存期很短,多在12个月间死亡。4.NSIP主要发生于中年人,平均年龄49岁,NSIP可发生于儿童,男/女=11.4。主要临床表现

16、咳嗽气短,10%有发热。影像学上表现为双侧间质性浸润影;双肺斑片状磨玻璃阴影是CT特征性所见。NSIP一般预后较好,Katzenstein和Fiorelli6研究中,11%死于本病,然而有45%完全恢复,42%保持稳定或改善。预后取决于病变范围。综合上述几种IPF临床特点总结如表28。表2IPF临床特征比较特点UIPDIPRBILDAIPNSIP平均年龄(年)5742364949儿童发病无罕见无罕见偶见起病隐袭隐袭隐袭急剧急性或隐袭死亡率(%)682706211平均生存期56年12年12月17月对皮质激素反应差好好差好完全恢复可能性无有有有有 作者单位：陈佰义(沈阳中国医科大学呼吸疾

17、病研究所110001)侯显明(沈阳中国医科大学呼吸疾病研究所110001)于润江(沈阳中国医科大学呼吸疾病研究所110001)参考文献：1Liebow AA. Definition and classification of interstitial pneumonias in human pathology. Prog Respir Res, 1975,8:1-31.2Patchefsky AS,Israel HL, Hoch WS, et al. Desquamative interstitial pneumonia relationship to interstitial fibrosi

18、s. Thorax, 1973,28:680-693.3Bedrossian CWM, Kuhn C, Luna IIIMA,et al.Desquamative interstitial pneumonia-like reaction accompanying pulmonary fibrosis. Chest，1977，72:166-169.4Sattler F, Nichols L, Hirano L, et al. Nonspecific interstitial pneumonitis mimicking pneumocystis carrii pneumonia. Am J Res

19、pir Critl Care Med，1997，156:912-017.5Katzenstein,A-LA, Myers JL, Mazur MT. Acute interstitial pneumonia: a clinicopathologic, untrastructural, and cell kinetic study. Am J Surg Pathol，1986，10:257-257.6Olsen J, Colby TV, Elliott CG. Hamman-Rich syndrome revisited. Mayo Clin Proc，1990，65:1583-1548.7Ka

20、tzenstein A-LA, Fiorelli RF. Non-specific interstitial pneumonia/fibrosis:histologic patterns and clinical significance. Am J Surg Pathol，1994，18:136-147.8Katzenstein,A-LA, Myers JL. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Critl Care Med，1998，157:1301-1315.9Fukuda Y, Basset F, Ferrans VJ, et al.

21、Significance of early intraalveolar fibrotic lesions and integrin expression in lung biopsy specimens from patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Hum Pathol，1995，26:53-61.10Katzenstein,A-LA, Myers JL, Prophet WD, et al. Bronchiolitis obliterans and usual interstitial pneumonia: a comparative c

22、linicopathologic study. Am J Surg Pathol，1986，106:373-381.11Kuhn C, Boldt III J, King TE, et al. An immunohistochemical study of architectural remodeling and connnective tissue synthesis in pulmonary fibrosis. Am Rev Respir Dis，1989，140:1693-1703.12Gaensler EA, Goff AM, Prowse CM. Desquamative interstitial pneumonia. N Eng J Med，1996，274:113-128.13Leibow AA, Steer A, Billingsley JG. Desquamative interstitial pneumonia