舒利迭沙美特罗替卡松粉吸入剂终审稿

1、文稿归稿存档编号：KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58- 舒利迭（沙美特罗替卡松粉吸入剂）请仔细阅读说明书并在医师指导下使 用【名称】英文名：SalmeterolXinafoateandFluticasonePropionatePowderforlnhalati on通用名：沙美特罗替卡松粉吸入剂商品名：舒利迭【成份】本品为复方 制剂，其组分为：沙美特罗（以昔秦酸盐形式）和丙酸氟替卡松每泡含 沙美特罗50微克和丙酸氟替卡松100微克每泡含沙美特罗50微克和丙 酸氟替卡松250微克【适应症】本品以联合用药形式（支气管扩张剂和 吸入皮质激素），用于可逆性气道

2、阻塞性气道疾病的规律治疗，包括成 人和儿童哮喘。这可包括：接受有效维持剂量的长效B-激动剂和吸入型 皮质激素治疗的患者。目前使用吸入型皮质激素治疗但仍有症状的患 者。接受支气管扩张剂规律治疗但仍然需要吸入型皮质激素的患者。注：本品50 u g/100 u g规格不适用于患有重度哮喘的成人和儿童患者。【规格】50 u g/100 p g （沙美特罗/丙酸氟替卡松）50 p g/250 u g （沙美 特罗/丙酸氟替卡松）【用法用量】本品只供经口吸入使用。应该让患者 认识到本品必须每天使用才能获得理想益处，即使无症状时也如此。患 者应该由医生定期再次进行评估，以使所接受的本品保持最佳剂量，并 且只

3、有在医生的建议下才能改变。应将药量逐渐调整至能有效控制症状 的最小维持剂量。当合并用药的最低剂量已能维持症状的控制时，下一 步治疗可以考虑单独使用吸入皮质激素。作为一种选择，如果医生认为 可以控制病情，对于需要长效激动剂的患者，本品可逐渐减量至每日使 用1次。在每日1次用药情况下，对于常于夜间出现症状的患者，应在 晚上吸入本品；对于常于日间出现症状的患者，应在早晨吸入本品。应 该根据病情的严重程度给患者开含有适宜剂量丙酸氟替卡松的本品。如 果个别患者的用药剂量需求不在本品的推荐给药剂量之内，应为其处方 合适剂量的激动剂和/或皮质激素。推荐剂量：成人和12岁及12岁 以上的青少年：每次1吸（50

4、 ug沙美特罗和100 ug丙酸氟替卡松）， 每口 2次，或每次1吸（50 ng沙美特罗和250 Hg丙酸氟替卡松），每 日2次。4岁及4岁以上儿童：每次1吸（50 u g沙美特罗和100 u g丙 酸氟替卡松），每日2次。尚无4岁以下儿童使用本品的资料。特殊患 者群体：老年人或肾受损的患者无需调整剂量。尚无肝脏损害患者使用 舒利迭的资料。注：本品50ug/100ug规格不适用于患有严重哮喘的成 人或儿童。【不良反应】由于本品含有沙美特罗和丙酸氟替卡松，可以 预计与每一成分相关的不良反应的类型及严重程度。这两种药物同时使 用时并未发现其它的不良反应。与其他吸入型治疗一样，用药后可能出 现支气管

5、异常痉挛并立即出现喘鸣加重。应立即停用本品，且患者在必 要时应进行再次评估并转换治疗方案。沙美特罗与丙酸氟替卡松的有关 不良事件如下。沙美特罗：曾报道震颤、主观的心悸及头痛等B2-激动 剂的药理学副作用，但均为暂时性，并随规律治疗而减轻。一些患者可 出现心律失常（包括房颤、室上性心动过速及期外收缩）。通常为敏感 型患者。曾有关节痛，肌痛，肌肉痉挛及过敏反应包括皮疹、水肿和血 管神经性水肿的报道。曾有口咽部刺激的报道。非常罕见高血糖症的报 道。丙酸氟替卡松：有些患者可出现声嘶和口咽部念珠菌病（鹅口 疮）。有关皮肤过敏反应的报道不常见。罕有血管神经性水肿的过敏性 反应报道（主要为面部和口咽水肿），

6、呼吸道症状（如呼吸困难和/或支 气管痉挛）也有报道，过敏反应罕见报道。使用沙美特罗/丙酸氟替卡松 准纳落后漱口可减少声嘶和念珠茵病的发生率。有症状的念珠菌病可局 部用抗真菌药物进行治疗，同时可以继续使用沙美特罗/丙酸氟替卡松准 纳器。可能出现的系统作用包括有：库兴氏综合征（Cushing，sSyndrome）,库兴样特征（Cushingoidfeatures）、肾上腺功能 抑制、儿童和青少年发育迟缓、骨矿物密度降低、白内障和青光眼（参 见【注意事项】）。在沙美特罗/丙酸氟替卡松准纳器的临床试验中，已 有报道，发生了不常见的挫伤事件。常报道（发生率在1/100和V1/10 之间）的副作用有：声嘶

7、/发音困难、咽部刺激、头痛、口咽部念珠菌病 及心悸。非常罕见高血糖症的报道。非常罕见焦虑，睡眠紊乱，行为改 变包括活动亢进、易激惹（主要见于儿童）。【禁忌】对本品中任何活 性成分或赋形剂有过敏史者禁用。本品中含乳糖，对乳糖及牛奶过敏的 患者禁用本品。【注意事项】运动员慎用。对可逆性阻塞性气道疾病（包括哮喘）的处理应常规遵循阶梯方案，并应由临床症状及通过肺功 能测定监测患者的反应。本品不适用于缓解急性哮喘症状，而需要使用 快速短效的支气管扩张剂（如沙丁胺醇）。应建议患者随时携带能够快 速缓解症状的药物。本品不推荐作为哮喘控制的起始治疗药物，应在病 情所需皮质激素的合适剂量已确立时使用。如增加使用

8、短效支气管扩张 剂来缓解哮喘症状，提示对哮喘的控制尚不满意。且患者应由医生再次 评估。哮喘控制的突发性和进行性恶化有可能危及生命，应请医生对患 者进行紧急复查，并应考虑增加皮质激素治疗。同样，当本品当前剂量 不足以控制哮喘时，患者也应找医生复查。对哮喘患者同时应考虑给予 其他的皮质激素治疗，如有急性加重伴有感染还应加用抗生素。不可突 然中断本品的治疗。因为这样可能引起病情恶化。与所有吸入型皮质激 素药物一样，肺结核患者慎用本品。甲状腺机能亢进的患者慎用本品。 所有拟交感神经兴奋药物，特别是服用剂量较高时，均可能出现一过性 血钾水平降低。因此有低血钾倾向的患者应谨慎使用本品。所有拟交感 神经兴奋

9、药物，特别是服用剂量较高时，均可能导致心血管系统反应， 如收缩压升高和心率加快。因此已患有心血管疾病的患者应谨慎使用本 品。与其他吸入型治疗一样，用药后可能出现支气管异常痉挛并立即出 现喘鸣加重。应立即用快速短效的吸入型支气管扩张剂进行治疗，同时 应立即停用沙美特罗/丙酸氟替卡松准纳器，并对患者进行评估，如果必 要，实施替代治疗。本品含有12. 5mg/剂的乳糖，这一数值通常在乳糖不 耐受的人群中无问题。应特别小心转入本品治疗的患者，特别是那些曾 经使用过全身皮质激素治疗而怀疑肾上腺功能损害的患者。任何吸入型 皮质激素都有可能引起全身反应，特别是长期大剂量使用，但其出现与 口服皮质激素相比要少

10、得多(参见【药物过量】)。可能出现的全身作 用包括库兴氏综合征(Cushing'sSyndrome),库兴样特征(Cushingoidfeatures)、肾上腺抑制、儿童和青少年生长发育迟缓、骨 矿物密度降低、白内障和青光眼。因此将吸入型皮质激素的剂量逐渐调 整至可维持有效控制的最小维持剂量是很重要的。建议长期接受吸入型 皮质激素治疗的儿童定期检查身高。个别患者对吸入型皮质激素的反应 比其他多数患者敏感。由于存在肾上腺反应不足的可能，患者在由口服 皮质激素转为吸入皮质激素时，应特别谨慎，并定期监测肾上腺皮质功 能。全身性治疗应在开始使用吸入皮质激素的同时，逐步撤销。并鼓励 患者携带一皮

11、质激素警告卡，指明在紧急的时候可能需要的附加治疗。非常罕见血糖水平增高（参见【不良反应】）的报道。有糖尿病史的患 者应慎用。一项对健康志愿者进行的药物相互作用的临床试验显示，利 托那韦（ritonavir, 一种高效细胞色素酶P4503A4抑制剂）可使丙酸氟 替卡松血药浓度大幅度增加，导致血清皮质醇浓度的明显降低。上市后 的临床使用显示，曾有同时接受丙酸氟替卡松和利托那韦治疗的患者出 现具有临床意义的药物相互作用，导致系统糖皮质激素效应，包括 Cushing's综合征及肾上腺功能抑制。因此，应避免将丙酸氟替卡松与利 托那韦合用。只有当药物对患者的预期收益超过系统糖皮质激素副反应 时，才

12、能考虑同时给予丙酸氟替卡松和利托那韦。在应激状态或择期手 术阶段，应考虑肾上腺功能损害的可能性，并选择适量的糖皮质激素治 疗（参见【药物过量】）。吸入型丙酸疑替卡松的益处应为可将口服皮 质激素减小到最低需求量。然而，患者由口服皮质激素治疗改为吸入型 丙酸氟替卡松治疗时，在一段时间内会存在肾上腺储备损害的危险。曾 经需要大剂量皮质激素紧急治疗的患者也可能发生危险。这类患者在选 择方案前应接受特别的检查以确认肾上腺功能损害的程度。在急症（医 疗和手术）可能会引起应激时，应考虑肾上腺功能损害的可能性，并选 择合适的皮质激素治疗。在选择方案时，需临床专家对肾上腺功能的损 害程度进行评估。在美国进行的一

13、项大规模临床研究（SMART研究）比较 了在常规治疗基础上，SEREVENT （施立稳即沙美特罗，舒利迭的一种成 分）添加治疗和安慰剂添加治疗之间的安全性。该研究数据显示，接受SEREVENT的患者中哮喘相关性死亡例数显着增加。该研究数据还显示， 与使用安慰剂相比，使用SEREVENT的非洲裔美国患者中，与呼吸系统相 关的严重事件或死亡危险性更大。目前尚不知道，这种情况是否是由药 物遗传学因素或其他因素引起，设计SMART研究的目的不是用来明确合 并使用吸人性糖皮质激素是否能改变哮喘相关死亡的风险（见【临床试 验】）。一项药物相互作用的研究中观察到，合并使用全身给药的酮康唾 会增加SEREVE

14、NT （有效成分为沙美特罗）的暴露量。这可能导致心电图 QTc间期延长。当强效CYP3A4抑制剂（如酮康喋）与SERE VENT联合治疗 时，应小心谨慎。（参见【药物相互作用】及【药代动力学】）尚无关 于本品对驾车和操作机器影响的专门研究，但这两种药的药理学均未提 示会有任何影响。【FDA妊娠药物分级】中等安全：动物繁殖性研究证明 本类药物对胎儿有毒副作用（致畸或死胎），尚未进行孕妇对照研究， 但孕妇的用药获益可能胜于潜在危害，因此使用本类药物之前必须充分 权衡其对胎儿的利弊。【孕妇及哺乳期妇女用药】人类妊娠与哺乳期间 使用沙美特罗和丙酸氨替卡松尚无足够经验。在对动物的生殖毒性研究 中，无论单

15、独用药或联合用药，全身性暴露于过量的强效B 2-肾上腺素 受体激动剂和糖皮质激素时，均发现对胎儿的预期影响（参见【药理毒 理】）。在使用这两类药物的广泛临床经验中，未发现上述现象与治疗 剂量有相关作用的证据。沙美特罗昔秦酸盐与丙酸氟替卡松均未显示潜 在的遗传毒性。在吸人治疗剂量后，沙美特罗与丙酸氟替卡松的血浆浓 度都很低，因此在人乳中的浓度很可能相应也很低。这在对哺乳期动物 的研究中得到了证据，乳汁中检测到的药物浓度很低。沙美特罗和丙酸 氟替卡松都可以排泄到大鼠乳汁中。尚无关于人乳的资料。妊娠和哺乳 期间，只有在预期对母亲的益处超过任何对胎儿或孩子的可能危害时才 考虑用药。妊娠妇女用药，应将丙

16、酸氟替卡松的剂量调整至可充分控制 哮喘症状的最低有效剂量。尚无有关人类哺乳期用药的资料。沙美特罗 和丙酸氟替卡松均可分泌到大鼠的乳汁中。只有当预期的对母亲的益处 大于可能对儿童造成的危险时方可考虑将本品用于哺乳期妇女。【儿童 用药】参见【用法用量】和【注意事项】。【老年用药】参见【用法用 量】和【注意事项】。【药物相互作用】患哮喘的患者，除非追不得 已，应避免使用选择性及非选择性B-阻滞剂。与其它含肾上腺素药 物合用会产生潜在的累积作用。酮康理和SEREVENT （有效成分为沙美特 罗）合用时，将会导致血浆中沙美特罗的暴露量明显增加（Cmax的1.4 倍，AUC的15倍），这可能引起心电图QT

17、c间期延长（参见【注意事项】 及【药代动力学】）。由于广泛的首过代谢作用和肠及肝中细胞色素酶 P4503A4的高系统清除作用，通常，吸入后丙酸氨替卡松的血药浓度很 低。因此，不太可能出现具有临床意义的由丙酸氟替卡松引起的药物相 互作用。一项对健康志愿者进行的药物相互作用的临床试验显示，利托 那韦（ritonavir, 一种高效细胞色素酶P4503A4抑制剂）可使丙酸氟替 卡松血药浓度大幅度增加，导致血清皮质醇浓度的明显降低。上市后的 临床使用显示，曾有同时接受丙酸氟替卡松和利托那韦治疗的患者出现 具有临床意义的药物相互作用，导致系统糖皮质激素效应，包括Cushing's综合征及肾上腺功

18、能抑制。因此，应避免将丙酸氟替卡松与利 托那韦合用。只有当药物对患者的预期收益超过系统糖皮质激素副反应 时，才能考虑同时给予丙酸氟替卡松和利托那韦。研究表明，其它细胞 色素酶P4503A4的抑制剂对丙酸氟替卡松系统暴露量增加几乎无影响（红霉素）和轻微影响（酮康噗），血清皮质醇浓度无明显降低。然而，同时服用P4503A4肝酶强抑制剂（如，酮康唾）时，应注意有可能 造成丙酸氟替卡松系统暴露的增加。【药物过量】临床资料中无有关本 品过量的资料，但两成份过量的资料如下：沙美特罗过量可能出现B2- 肾上腺素能过度刺激的体征与症状包括震颤、头痛、心动过速、收缩压 升高和低血钾症。首选的解毒药为心脏选择性的

19、B-阻滞剂，此药对于有 支气管痉挛史的患者应慎用。如因激动剂成份的过量而必须停止本品 治疗，则应考虑提供适宜的皮质激素替代治疗。另外，会发生低血钾 症，应考虑补钾治疗。急性吸入丙酸氟替卡松超过推荐剂量时会导致暂 时性下垂脑，垂体肾上腺功能抑制。由于肾上腺功能通常于数口内恢 复，无需紧急处理。然而如果长期持续用量超过推荐剂量，则会导致一 定程度的明显的肾上腺轴抑制。可能需要监测肾上腺储备。丙酸氟替卡 松过量时，仍可继续用适量本品进行治疗来控制症状。（参见【注意事 项】部分）【药理作用】药效学特性作用机制：本品含有沙美特罗与丙 酸氟替卡松，两者有不同的作用方式。沙美特罗起控制症状的作用，而 丙酸氟

20、替卡松改善肺功能并预防病情恶化。本品能为同时使用受体激 动剂和吸入型皮质激素治疗的患者提供更方便的方案。两种药物的各H 作用机制阐述如下：沙美特罗：沙美特罗有一条能与受体外点结合的长 侧链的选择性长效（12小时）B2-肾上腺素受体激动剂。与推荐剂量的 传统的短效B 2-受体激动剂相比，沙美特罗的药理特性可提供更有效的 针对组胺诱导的支气管收缩的保护作用，并产生至少持续12小时的更持 久的支气管扩张作用。体外试验表明沙美特罗可抑制人肺部肥大细胞介 质（如J组胺、白三烯和前列腺素D2）的释放，是强有力的长效抑制 剂。沙美特罗能抑制人体吸入过敏原后的速发与迟发反应，对后者的作 用在单剂吸入后能持续3

21、0多个小时，直至不再有明显的支气管扩张作 用。单剂沙美特罗可减弱支气管高反应性。这些特性提示沙美特罗还有 非支气管扩张剂的活性，但其全面的临床意义尚不清楚。这一机制不同 于皮质激素的抗炎作用。丙酸氟替卡松：吸入推荐剂量的丙酸氟替卡松 在肺内产生有效的糖皮质激素抗炎作用，因而减轻哮喘的症状及恶化， 而无使用全身性皮质激素的不良反应。在长期吸入丙酸氟替卡松治疗期 间，即使使用了儿童及成人的最大推荐剂量，肾上腺皮质激素的每日分 泌量仍保持在正常范围以内。当由其它的吸入皮质激素改换过来后，尽 管过去及现在间断使用口服皮质激素，肾上腺皮质激素的每口分泌量仍 逐渐改善，这表明在吸入丙酸氟替卡松时肾上腺功能

22、可恢复至正常。在 长期治疗中，肾上腺储备也保持正常，用刺激试验时可检测到正常的增 值。尽管如此，必须牢记任何由过去治疗而遗留的肾上腺储备的受损可 能会持续相当长时间（参见【注意事项】）。【毒理研究】临床前安全 资料沙美特罗昔蔡酸盐与丙酸氟替卡松的安全性已由动物毒性试验广泛 评价。只在剂量超过人类中使用的推荐用量时才会出现有意义的毒性， 并且都是预期的强效8 2-肾上腺受体激动剂和糖皮质激素的反应。动物 生殖实验中，糖皮质激素可诱发畸变（腭裂，骨骼畸形）。然而，并未 证实上述现象与人使用推荐剂量有相关性。动物研究表明只有暴露于高 剂量的沙美特罗昔蔡酸盐中会出现胚胎毒性。对大鼠给予沙美特罗与丙 酸

23、氟替卡松时，出现糖皮质激素导致的预期异常：发生脐动脉位置改变 和枕骨位骨化不完全的机率增加。在长期研究中，沙美特罗昔蔡酸盐可 导致大鼠卵巢系膜和小鼠子宫的良性平滑肌瘤。啮齿动物对这些药物诱 致肿瘤的形成敏感。沙美特罗被认为对人类不具明显的致癌危险。沙美 特罗与丙酸氟替卡松大剂量合用时在心血管方面有一定的相互作用。在 大鼠中，可暂时性引起轻度心房心肌炎和局灶性冠状动脉炎，常规用药 后可缓解。联合用药时，狗心率的增加量超过单用沙美特罗时。在对人 的研究中，尚未发现临床上相应的严重心血管副作用。在动物中，联合 用药并不改变其他的种类相关毒性。【药代动力学】在动物及人体内均 无证据表明经吸入途径同时使

24、用沙美特罗与丙酸氟替卡松会影响两成分 各自的药代动力学。因此从药代动力学的角度来说两种成分可以分开考 虑。由15个健康受试者参加的一项安慰剂对照，交叉药物相互作用研究 中，同时使用SEREVENT（50mcg, 一天两次吸入）及CYP3A4抑制剂酮康理（400mg, 一天一次口服）治疗7天，导致血浆中沙美特罗的暴露量明显 增加（Cmax的1.4倍，AUC的15倍）。重复给药后，不增加沙美特罗蓄积 量。3名受试者因出现心电图QTc间期延长或伴有窦性心动过速的心悸而 退出SEREVENT和酮康噗联合使用，其余12名受试者同时使用SEREVENT 和酮康理，没有对心率、血钾或QTc间期产生有临床意义

25、的影响（参见【注意事项】及【药物相互作用】）。沙美特罗：沙美特罗在肺局部起 作用，因此血浆水平并不作为治疗指标。另外，关于沙美特罗的药代动 力学的资料是有限的，因为吸入治疗剂量后的药物血浆浓度很低（约200pg/ml或更低），检测血浆中的药物有技术上的困难。常规使用沙美 特罗后，可在体循环中监测到羟蔡甲酸，其稳态浓度达到约100ng/ml。 这样的浓度比毒性研究时观察到的稳态水平要低1000倍以上。在长期（12个月以上）常规用药的气道阻塞的患者中，未见到有害作用。丙酸 氟替卡松：分别从含有吸入给药后的药代动力学数据的研究中，或含有 静脉给药后的药代动力学数据的研究中，或者通过比较这种研究中的药 代动力