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文档简介
1、椎间盘的营养与退变 作者:刘海飞,王德春,胡有谷【关键词】 椎间盘退变椎间盘退变是椎间盘突出的病理基础。椎间盘是人体内最大的无血管组织,营养成分需从椎间盘周边的毛细血管经过细胞外基质到达位于髓核中心的细胞,而代谢废物通过逆向通路移出组织。本文将综述椎间盘的营养供应及调节营养供应的因素,并探讨椎间盘的营养供应同退变、修复的关系。 1 椎间盘的营养供应及特点 椎间盘的营养
2、主要依靠软骨终板通路和纤维环外周通路供应。 11 软骨终板途径 供应椎间盘的毛细血管床密度在椎间盘中心区最高,向外周递减,到骺环处消失,血管床的密度和完整性随年龄增长逐渐消减。来自毛细血管的营养成分在到达椎间盘前必须通过一层致密的软骨终板。毛细血管穿入软骨下终板的通道中止于骨软骨结合部的袢,在胎儿和婴儿期,有许多间隔的营养血管穿入,到儿童期血管消失,仅残留相对薄弱的通道,可导致后来schmorl结节以及软骨下终板钙化的发生。Benneker等1研究发现椎间盘骨性终板内通道的大小、密度同退变密切相关,通道的阻塞可能是细胞营养不足、基质合
3、成下降而导致髓核退变的原因。成人软骨终板成分同其它透明软骨相同,但比膝关节软骨水化程度低,低水化程度和高蛋白多糖浓度限制了溶质的转运,起到溶质选择性通过屏障作用。小分子、不带电溶质(如氧,氨基酸,水)可自由通过终板,部分阴离子不能通过。大分子溶质分子量越大越不易通过,线形分子较球形分子更难通过。 椎间盘损伤、软骨下终板钙化2力学改变都会影响血管床结构和软骨下终板的多孔性,进而影响椎间盘营养供应。 12 纤维环外周途径 纤维环富含血管,胎儿期血管穿入纤维环,到儿童末期,椎间盘外层12 mm纤维环中的血管与小毛细血
4、管分离,继而消失3。 2 影响椎间盘营养供应的因素 研究显示椎间盘退变同其营养供应下降有关,髓核细胞的营养供应受以下因素影响。 21 血管因素 Crock等对供应椎体的动静脉系统进行了描述。椎体外部区域,纤维环中部,椎体中心分别由不同动脉供应。供应椎间盘的毛细血管从这些动脉分支最终汇入软骨下静脉网或椎体内骨髓腔静脉。这些毛细血管上有对外来信号反应并调节血流的M受体,振动或吸烟都可以通过影响毛细血管壁的M受体调节血流,减少营养供应。 供应椎体的血管性疾病
5、,如腹主动脉粥样硬化,同椎间盘退变和腰背部疼痛发生有关。Mauno等证实腹主动脉粥样硬化与椎间盘退变有关4。发生血栓形成性疾病和纤维蛋白溶解降低性疾病,如镰刀性贫血、Caisson病和Gaucher病时,供应软骨终板的毛细血管可能发生阻塞,可导致椎间盘严重的营养不良性改变以及椎间盘的退变。Kurunlahti等5研究证实腰椎间盘营养弥散的减少同腰动脉血流量的减少是密切相关的。 22 软骨终板 软骨下骨发生硬化或软骨终板钙化时椎间盘细胞营养供应受到影响。随年龄增长,软骨终板厚度减低,发生不明原因的钙化。体内和体外研究证实,脊柱侧弯时软骨
6、终板可发生高度的钙化,软骨下骨和软骨终板的渗透性显着下降,小分子物质的转运受到影响。Urban等8证实,气态示踪物注入侧弯椎间盘后发生丢失与活力的丧失有关。Nachemson等证实通过终板软骨下骨途径进入人椎间盘的造影剂在退变椎间盘中明显减少。Peng等7对兔退变颈椎间盘研究证实,软骨终板的钙化和骨化导致颈椎间盘营养障碍,可能是导致颈椎间盘退变的关键因素。终板损伤也会影响椎间盘的营养供应而导致退变发生。Holm等8将家猪L4腰椎终板打孔,3个月后发现,外层纤维环水份含量显着下降、髓核蛋白多糖含量显着下降并且细胞数量减少,L24腰椎压力测试显示实验椎间盘内压力显着降低。Cinotti等9研究了猪
7、的腰椎间盘软骨终板损伤模型,通过MRI、组织学以及生化研究发现,终板损伤可以导致猪椎间盘的退行性改变,并且退变严重程度与损伤的程度相关。 23 基质内转运 营养成分通过基质的特性取决于基质和溶质两方面,基质主要由致密多负离子蛋白多糖胶质和包埋其中的胶原网构成,起到选择性渗透屏障作用。Urban等发现低浓度的大分子(如生长因子,蛋白酶抑制剂)可进入椎间盘。带正电小分子,如钠等,进入量与蛋白多糖浓度成正比;硫酸盐氯化物等部分可进入椎间盘。髓核中蛋白多糖浓度比外层纤维环中高,小分子溶质和带正电分子更易进入髓核。溶质通过基质的比率受基质成分尤
8、其是蛋白多糖浓度的影响,弥散系数为水溶液中的4050。Boubriak等证实,如果用酶消除蛋白多糖的影响,溶质弥散性会接近外部溶液10。 24 细胞因素 椎间盘细胞需要营养来保持活性和功能。细胞主要的能量供应来自糖分解,它们大量消耗葡萄糖和生成乳酸11。代谢生成过多的乳酸使pH降至64以下,可损害细胞活力,当葡萄糖浓度降至05 mmolL以下,持续几天后细胞开始死亡12;pH值处于高于64的酸性环境下,细胞虽不致死亡,细胞基质合成受到损害13。椎间盘细胞大量消耗O2但仅产生少量CO2,低氧环境下,细胞失活,基质合成大量减少12。Sel
9、ard等14研究了营养经终板和纤维环外层的弥散转运情况,发现氧浓度梯度、葡萄糖和乳酸对消耗率以及弥散性十分敏感。Bibby等15发现酸性环境中牛髓核细胞活力下降,若伴有葡萄糖含量降低,细胞活力下降 31 动物研究 最早的椎间盘营养通路研究是通过将荧光或放射活性标记物注入动物椎间盘来进行的。研究证实,标记物从椎体和纤维环外周的组织渗透入椎间盘,动物成熟衰老后,椎间盘营养供应受到影响。Holm等发现,吸烟改变鼠椎间盘营养的微环境,可快速抑制氧转入椎间盘和乳酸移出椎间盘,脊柱融合显着降低细胞活性,但对营养转运有较小影响。Urban等证实短期
10、锻炼(6 h)对椎间盘营养通路影响甚微,长期锻炼(3个月)显着提高硫酸盐和氧向椎间盘内的转运,这可能由于椎体和椎间盘间隙微环境的重塑造所导致。早期动物研究表明溶质渗透的程度取决于溶质本身的特性,如大小和电荷情况。正常椎间盘致密少孔,大分子溶质如白蛋白和溶菌酶不能进入椎间盘。由于细胞外基质的多负离子特性,椎间盘内的阳离子比阴离子渗透范围更大,带负电的离子穿透力远不如带正电的离子20。 32 磁共振成像研究 椎间盘营养通路的磁共振研究是通过经静脉注射顺磁性介质,监测椎间盘内信号强度的提高以及造影剂的运动,来观察其血供通路。介质的带电情况、
11、动物的年龄以及注射后时间长短都会影响介质的渗透,而影响放射活性或荧光素标记物的结果。渗透程度也取决于造影剂分子量的大小,有研究发现把造影剂连接到高分子量溶质上会抑制其在椎间盘内的渗透。 最近有人开始研究人椎间盘的营养供应通路。19个人体椎间盘的研究显示,退变椎间盘终板区的增强较正常椎间盘低很多,提示退变椎间盘的营养通路受损21。Bydder等22通过数学模型和精细成像方法证实,人椎间盘营养通路主要由弥散作用控制。Rajasekharan等23发现,注射钆双胺6 h后人椎间盘髓核内强度达到高峰,信号维持24 h以上,小于10岁儿童椎间盘内信号最强,轻微退变椎间盘内信号强度
12、比正常椎间盘低。 磁共振增强成像研究是研究椎间盘营养供应的有效手段之一24。 33 电极研究 磁共振通过检测大分子溶质活动来观察椎间盘营养通路,微电极通过检测椎间盘内可溶性气体的活动来观察椎间盘的血供。有人用微电极研究血氧浓度升高后狗椎间盘内氧浓度的改变,发现椎间盘内氧张力缓慢增高,与弥散原理相一致。OHare等证实了用微电极法检测椎间盘内氧浓度和氧弥散的可行性。这些研究发现椎间盘主要依赖软骨终板血供供应营养,仅外
13、层纤维环外部的营养由外周血管供给。N2O可用作微电极监测的气体。N2O分子很小并且比MRI增强剂的溶解性更好,可以进入椎间盘的任何区域,而且N2O处于不代谢状态,其浓度仅反应血供情况。Urban等6通过对N2O监测发现,脊柱侧弯病人椎间盘血供严重受损,侧弯的顶椎部最重,可能由于软骨终板钙化所导致的营养血供阻断造成的。 4 营养供应缺失的结果 椎间盘中央的营养浓度较外周低很多,对营养的改变最为敏感,首先发生退变和死亡25。氧和pH值水平对基质的转换有重要影响,硫酸葡聚糖生成率在pH 70,氧浓度510下最大,远大于处于体外培养环境中pH
14、 74和氧浓度21时的生成率26。高氧浓度和高pH时基质生成下降,可能由于细胞不能有效的清除高氧浓度下的代谢物所致27。如果椎间盘受损,营养浓度降至临界水平(低于05 mmolL葡萄糖和pH 63),细胞会发生死亡。若营养浓度没有降至临界水平以下,低氧和pH值也可以对基质合成产生不良影响。Razaq等体外培养牛髓核细胞,发现氧浓度降至5以下;pH低于68时,基质合成率迅速下降。酸性环境下,基质合成受抑制,椎间盘细胞持续产生活性基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)来分解基质大分子13。 5 椎间盘的营养和修复
15、 最近,许多研究验证细胞移植、外源性药物或生长因子可刺激细胞增殖、改善椎间盘营养,促进椎间盘修复。Gorensek28和Rahmat29分别用同源性软骨细胞移植修复动物椎间盘退变。Ganey等30将椎间盘或具有分化功能的干细胞移植入破坏的或退变的椎间盘。Alini等31应用组织工程学方法体外支架培养椎间盘细胞,产生适合于椎间盘修复的基质后再移植,来修复椎间盘。Turgut等32制造鼠椎间盘退变模型,应用尼莫地平8周后发现用药组终板内血管数目和密度较对照组显着提高,证实尼莫地平可促进退变椎间盘软骨终板的血管化。Razaq等发现,椎间盘中生长因子的作用对营养和代谢微环境十分
16、敏感,当椎间盘内生理性pH 68时,转化生长因子的刺激作用消失,体内椎间盘注射TGF可能不起作用,还可能由于刺激乳酸生成产生相反的作用33。 6 展 望 椎间盘退变是一种渐进性病变过程。退变的发生同营养供应的改变密切相关,主要同血管因素、软骨终板、基质因素、细胞因素和机械因素相关。通过治疗血管和血液系统疾病、减少吸烟和振动可消除血管因素作用;矫正脊柱侧弯等可减少机械负荷、延缓软骨终板的钙化;应用细胞移植以及基因治疗、组织工程学方法可有效改善椎间盘细胞和基质因素的影响。存在的问题:(1)软骨终板随年龄发生的钙化机理不明,尚无
17、有效延缓方法。(2)目前椎间盘营养和代谢物浓度的检测都是有创检查,只能在动物体内和外科手术时病理性椎间盘组织中进行,没有在正常人体内椎间盘中实行。(3)椎间盘退变动物模型通常由年轻健康的椎间盘诱导而来,具有短时效性,人为制造的椎间盘退变与自然发生的人椎间盘退变有一定差别,对椎间盘营养的影响并不清楚,退变动物模型的生物治疗方法应用于人椎间盘退变受到限制13。通过研究椎间盘营养同退变之间的关系,探寻延缓营养供应减少、退变发生的方法,还有很长的路要走。 参考文献: 1 Benneker LM,Heini PF,Alini M,et al.2
18、004 Young Investigator Award Winner:vertebral endplate marrow contact channel occlusions and intervertebral disc degenerationJ.Spine,2005,30(2):167173. 2 Ayotte DC,Ito K,Perren SM,et al.Directiondependem constriction flow in a poroelastic solid:the intervertebral disc valveJ.J Biom
19、ech Eng,2000,122:587593. 3 Urban JP,Smith S,Fairbank JC.Nutrition of the imervertebral discJ.Spine,2004,29(23):27002709. 4 Mauno K,Osmo T,Heikki V,et al.Association of atherosclerosis with low back pain and the degree of disc degenerationJ.Spine,1999,24(20):208020
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