生产工艺再验证

1、如何进行再验证如何进行再验证 再验证的概念再验证的概念 再验证，系指一项生产工艺，一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生漂移漂移而进行的验证。根据再验证的原因，可以将验证分为下述三种类型： 药监部门或法规要求的强制性再验证。 发生变更时的改变性再验证。 每隔一段时间进行的定期再验证。 强制性再验证强制性再验证 无菌操作的培养基灌装试验（WHO GMP指南的要求） 计量器具的强制检定（列入国家强制检定目录的工作计量器具） 压力容器 如：锅炉 灭火器材 此外，一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必要项目改变性再验证改变性再验证 药品生产过程中，由于

2、各种主观及客观的原因，需要对设备系统，材料及管理或操作规程做某种变更。有些情况下，变更会对产品质量造成主要的影响，因此需要进行再验证，这类验证称为改变性改变性再验证，如有验证常设机构，可由该机构来判断发生变更时是否要再验证以及再验证的范围，变更时的再验证，应和最初验证一样，以可能受影响的工序和设备作为验证对象。 原料的改变 密度、粘性、粒度、含量等物理性质的变更有可能影响物质的机械性质，其结果会对产品有不好的影响。 包装材料质量标准的改变或产品包装形式的改变 。西林瓶质量标准铝箔改为瓶装 应确认是否对药品的有效期产生影响 工艺的变更 混合时间，灌装时间，干燥时间，冷藏时间等变更，是否会对后道工

3、序及产品质量产生影响。 仪器的变更 包括检测仪器在内的各种设备、仪表或仪器的变更都有可能影响工艺和药品质量。甚至象仪器部件的更换这样较大的维修保养，也可能影响工艺。 处方改变 标准转正后，处方的改变应确认是否对产品质量有影响。 批量改变 在规定的灌装时间里是否能完成、如不能完成应确认是否能影响产品质量。 设备或设施的改变更换或大修 SOP改变。 清洗的时间、顺序，清洗使用的工具等岗位SOP改变时，应进行清洗的重新再验证。 常规试验数据显示有改变的迹象。如：尘埃粒子监测数据突然增高，尤其是对无菌制剂厂房，有必要对生产环境是否适合产品质量要求进行再验证。 意料之外的改变，这种变更多发生在自检自查或

4、对工艺数据进行定期解析的时候，因此也应进行再验证。 定期再验证定期再验证 由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，如：无菌药品生产过程中使用的灭菌设备，关键洁净区的空调净化系统等，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。 再验证的意义再验证的意义 降低成本 不合格品减少（减少返工成本） 延长设备寿命（在规定范围内操作）减少过程中的检验。 减少成品检验。 法规方面的成功 文件化的证明 工艺一致性的高度保证 减少或杜绝质量索赔。 避免部门之间、管理层和工人之间的摩擦。 给企业带来丰厚的回报。如何进行再验证如何进行再验证 再验证原则性问题必须制定再验证总计

5、划和验证计划，并按计划实施验证。（WHO GMP和合资、独资企业做的好）有完整的验证文件并经过批准。必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准，标准应当量化，应当以量化的标准来评估验证的结果。再验证方案应包括验证目的、方法、合格标准和安装确认方案（IQ）、运行确认方案（OQ）和性能确认方案（PQ）（周期性再验证无安装确认方案（IQ）。 产品验证的批号不得少于3个批次，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外，产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均必须是经过验证的。定期进行预防性维修及校正/校验并有相应记录是进行再验证的重要条件。厂房、设施及各种系统的竣工图应当

6、准确并及时更新。仪器、仪表、计量器具的校验是再验证的前提条件，防止验证数据发生漂移时无法追踪。设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均须按批准的操作规程操作。原辅包装材料、半成品及成品的定量试验方法必须经过验证。再验证的相关数据应与前验证数据对比，并写出两次验证的结论性材料，如发生数据漂移，应做合理分析。再验证前的培训也很重要。 再验证工作程序再验证工作程序 各部门应在每年年初提出项目再验证工作计划，提交企业验证主管部门，待汇总后，由验证主管部门提交验证委员会批准。 验证计划批准后，由验证主管部门根据验证计划制定验证总计划并成立验证小组。 验证小组应在验证工作开始前一个月，将全套有关验证资料、

7、文件等交验证主管部门。 验证主管部门负责人批准后，交验证小组。 验证主管部门复核认为基本具备再验证要求后，组织有关部门编写再验证方案。如遇有资料不完备时，验证主管部门应向该研发部门催要资料直至完备。 验证主管部门组织编写再验证方案，交验证委员会，经验证委员会讨论批准后的验证方案，由验证主管部门组织实施。 验证主管部门按照项目不同组织不同的验证小组。产品、工艺再验证参加人员 设备再验证参加人员 洁净厂房再验证参加人员 水系统再验证参加人员 包装材料再验证参加人员 验证主管部门按照批准的验证方 案组织验证小组进行验证工作 组织有关部门对验证小组人员进 行培训 组织协调验证小组开展验证工作收集验证数

8、据、资料、信息、记 录等 组织编写验证报告 验证主管部门将验证报告交验证委员会批准 验证主管部门将再验证的所有文件、记录、资料、图片等整理后存档 再验证的管理再验证的管理 所有再验证工作应按批准的工作程序进行 一份完整的再验证资料应包括如下文件 验证计划 验证总计划 验证方案 验证报告 验证记录 验证批准文件（计划、方案、报告） 验证小组成员名单验证结论 再验证文件须指定专人整理归档 例例1 1：输液系统验证总计划：输液系统验证总计划1.引言2.大输液生产系统概述2.1 公用系统说明2.1.1 空调系统2.1.2 水系统2.1.3 空气压缩系统2.2 大输液所使用的设备和需验证的 方式2.2.

9、1 KJCS-2A型超声波洗塞机验证方式为再验证2.2.2 XCQ-IV型超声波洗瓶机验证方式为再验证2.2.3 XGI.DME-0.6型机动门灭菌柜验证方式为再验证2.2.4 PSM2000水浴灭菌柜验证方式为再验证2.2.5 HGS灌装机验证方式为前验证2.2.6 氮气系统为前验证。2.3 输液生产线认证品种复方甘草酸 单铵注射液工艺说明。2.3.1 工艺2.3.2 工艺流程见工艺验证方案3.验证职责3.1验证委员会职责3.2验证小组职责4.验证所采用的文件及可接受的标准4.1空气净化系统4.2水系统4.3压缩空气系统4.4大输液生产设备 5.验证原则要求5.1再验证可以参照前验证的数据5

10、.2验证时间按验证进度计划表规定的执行6.附录6.1 附录（一）复方甘草酸单铵注射液工艺流程图6.2 附录（二）验证时间进度计6.3 附录（三）大输液生产车间平 面图6.4 附录（四）空调系统图6.5 附录（五）水系统工艺流程图6.6 附录（六）压缩空气系统图 例例2：PSM2000水浴灭菌器再验证方案水浴灭菌器再验证方案 概述验证目的验证职责1.验证小组组长职责2.验证小组成员及其职责2.1 验证小组成员姓名和所在部门2.2 验证小组成员职责灭菌操作基本步骤验证依据标准及采用的文件培训验证内容1.设备运行确认 2.设备性能确认2.1 空载热分布试验2.1.1 仪表校正2.1.2 测试过程2.

11、1.2.1 探头摆放方式和位置图2.1.2.2 水浴灭菌器连续运行三次2.1.2.3 合格标准：确定出腔室内可能存在的冷点。2.1.3 结果分析及评价 2.2 满载热分布、热穿透、生物指示剂试验2.2.1 仪表校正 2.2.2 灭菌器内装载的物品类型：100ml瓶装复方甘草酸单铵注射液满载和五支生物指示剂。 2.2.3 满载热分布、热穿透、生物指示剂试验程序2.2.3.1 探头摆放方式和位置2.2.3.2 生物指示剂放置位置2.2.3.3 开启灭菌器，连续运行三次，以检查其重现性。2.2.3.4 运行结果2.2.3.5 合格标准：a.最高温差和最低温差均不大于2.5b.所有点F0值均应大于8c.所有生物指示剂均应灭死2.2.4 结果分析及评价2.3 验证结果及评价3.确定再验证周期 例例3： 工艺用水系统再验证方案工艺用水系统再验证方案概述再验证目的再验证范围 再验证职责1 再验证小组组长职责2 再验证小组成员及其职责3 培训验证内容1.仪器仪表校验2.制水岗位操作基本步骤3.水系统运行确认3.1 水系统运行确认所需文件资料3.2水系统运行操作参数的确认3