第四章注射剂

1、2022-1-1012022-1-10注射剂注射剂2v概述概述v溶剂溶剂v附加剂附加剂v灭菌法灭菌法v按按GMP设计注射剂车间设计注射剂车间v制备制备2022-1-10注射剂注射剂3v中药注射剂中药注射剂v输液输液v注射用无菌粉末注射用无菌粉末v混悬型注射剂混悬型注射剂v滴眼剂滴眼剂2022-1-10注射剂注射剂4w定义与分类定义与分类v定义定义v分类分类l溶液型、混悬型、乳剂型、注射用无溶液型、混悬型、乳剂型、注射用无菌粉末（粉针）菌粉末（粉针）2022-1-10注射剂注射剂5w特点特点v起效迅速作用可靠起效迅速作用可靠 v适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的药物青霉素、青霉素、胰岛素胰岛素

2、v不能口服给药的病人不能口服给药的病人昏迷昏迷v可产生局部定位作用可产生局部定位作用2022-1-10注射剂注射剂6v缺点：缺点：使用不便、注射疼痛、给药使用不便、注射疼痛、给药和制造过程复杂，需一定的生产条和制造过程复杂，需一定的生产条件和设备、成本较高件和设备、成本较高 2022-1-10注射剂注射剂7w注射途径注射途径v静脉注射静脉注射 分静脉推注和静脉滴注分静脉推注和静脉滴注两种，脊椎腔注射两种，脊椎腔注射 v肌内注射肌内注射 v皮下注射皮下注射v皮内注射皮内注射 皮试皮试2022-1-10注射剂注射剂8w质量要求质量要求w无菌无菌w无热原无热原w澄明度澄明度w安全性安全性w渗透压渗透

3、压wpHw稳定性稳定性w降压物质降压物质(安全安全)2022-1-10注射剂注射剂9w注射用溶剂注射用溶剂v注射用水、注射用油、其它注射用溶剂注射用水、注射用油、其它注射用溶剂w注射剂的附加剂注射剂的附加剂v增溶剂、润湿及或乳化剂，缓冲剂，助增溶剂、润湿及或乳化剂，缓冲剂，助悬剂，螯合剂，抗氧剂，抑菌剂，局麻悬剂，螯合剂，抗氧剂，抑菌剂，局麻剂（止痛剂），等渗调节剂，填充剂，剂（止痛剂），等渗调节剂，填充剂，保护剂保护剂2022-1-10注射剂注射剂10w注射用水注射用水原水原水纯化水纯化水注射用水注射用水灭菌注射用灭菌注射用水水蒸馏法、蒸馏法、离子交换离子交换法、反渗法、反渗透法、透法、或或

4、蒸蒸馏馏法法灭灭菌菌制药用水制药用水2022-1-10注射剂注射剂11w注射用水的质量要求注射用水的质量要求v符合蒸馏水的要求符合蒸馏水的要求v通过热原检查通过热原检查v制备后制备后12小时内使用小时内使用-“新鲜的新鲜的” 2022-1-10注射剂注射剂12w热原热原v概念概念vG- 杆菌杆菌v组成组成l内毒素内毒素l磷脂、磷脂、脂多糖脂多糖、蛋白质、蛋白质l分子量分子量 101052022-1-10注射剂注射剂13v性质性质l耐热性耐热性 l滤过性滤过性l水溶性水溶性l不挥发性不挥发性l能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等破坏等破坏 2022-1-10注射剂注

5、射剂14v污染途径污染途径l溶剂溶剂 主要途径主要途径 蒸馏器、放置时间过长等蒸馏器、放置时间过长等l原辅料原辅料 用生物方法制造的药品如右旋糖酐、用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等，营养性药物如葡萄水解蛋白或抗生素等，营养性药物如葡萄糖，中药提取物，易污染糖，中药提取物，易污染l容器和设备容器和设备 l制造过程及生产环境制造过程及生产环境l输液器输液器2022-1-10注射剂注射剂15v除去方法除去方法l高温法高温法 玻璃器具，玻璃器具，25030分钟以上分钟以上l酸碱法酸碱法 玻璃器具玻璃器具 重铬酸钾硫酸清洁液或重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理稀氢氧化钠处理l吸附法吸附

6、法 活性炭活性炭 兼有助滤和脱色作用，兼有助滤和脱色作用，0.1一一0.5l离子交换法、凝胶过滤法、反渗透法、超离子交换法、凝胶过滤法、反渗透法、超滤法滤法 超滤薄膜过滤超滤薄膜过滤2022-1-10注射剂注射剂16w检查方法检查方法v家兔法（药典）与人一致家兔法（药典）与人一致对热原的反应对热原的反应v细菌内毒素检查法细菌内毒素检查法 鲎试验法鲎试验法 凝固酶原凝固酶原内毒素内毒素 激活激活凝固酶凝固酶 酶解酶解凝固蛋白原凝固蛋白原 凝固蛋白凝固蛋白 交联酶交联酶 凝集成凝胶凝集成凝胶2022-1-10注射剂注射剂17w检查方法检查方法v两种方法的比较两种方法的比较l家兔法（药典）家兔法（药

7、典） 0.001ug / mll鲎试验法鲎试验法 0.0001ug / ml2022-1-10注射剂注射剂18w注射用水注射用水v原水处理原水处理l吸附过滤法吸附过滤法l离子交换法离子交换法l电渗析法电渗析法v原水原水过滤过滤阳离子交换树脂阳离子交换树脂阴阴离子交换树脂离子交换树脂混合床混合床去离子水去离子水2022-1-10注射剂注射剂19自来水自来水细滤过器细滤过器电渗析或反渗透电渗析或反渗透阳离子树脂床阳离子树脂床脱气塔脱气塔阴离子树脂床阴离子树脂床混合树脂床混合树脂床蒸馏水机蒸馏水机热贮水器（热贮水器（80 ）注射用水注射用水硅藻土、活性炭等，吸附过滤除去悬浮杂硅藻土、活性炭等，吸附过

8、滤除去悬浮杂质、有机物、细菌及铁、锰等杂质质、有机物、细菌及铁、锰等杂质 电渗析法电渗析法 P236反渗透法反渗透法 作用可靠，收入作用可靠，收入USP23版版732732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂RSO3 - -, ,交换阳离子。产生二氧化碳交换阳离子。产生二氧化碳717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂RN(CH3)3+ ,交换阴离子交换阴离子阳、阴离子按一定比例混合而成。复合床、阳、阴离子按一定比例混合而成。复合床、联合床联合床常水常水蒸汽蒸汽单蒸馏水单蒸馏水蒸汽蒸汽重蒸馏水；重蒸馏水；塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器( (蒸发锅、隔沫装置、冷

9、凝器蒸发锅、隔沫装置、冷凝器) )、多效蒸馏水器、汽压式蒸馏水器多效蒸馏水器、汽压式蒸馏水器 初馏液弃去，检查合格后收集，初馏液弃去，检查合格后收集， 80 80 或或灭菌后密封保存。灭菌后密封保存。2022-1-10注射剂注射剂20v离子交换法离子交换法l新树脂：处理、转型新树脂：处理、转型l旧树脂（老化）：再生旧树脂（老化）：再生-强酸、强酸、碱碱2022-1-10注射剂注射剂21v电渗析法电渗析法v化学纯度不如离子交换法，电阻率化学纯度不如离子交换法，电阻率10万万 cm 阴阴极极阳阳离离子子膜膜淡水区淡水区阴阴离离子子膜膜阳阳极极浓水区浓水区浓水区浓水区2022-1-10注射剂注射剂2

10、2l反渗透法反渗透法 UPS：注射用水：注射用水l中国：原水处理中国：原水处理l二级二级反渗透装置：合格水反渗透装置：合格水2022-1-10注射剂注射剂23v蒸馏法制备蒸馏法制备最经典的方法最经典的方法v蒸馏水器蒸馏水器v（1）塔式蒸馏水器）塔式蒸馏水器 亭式蒸馏水器亭式蒸馏水器v（2）多效蒸馏水器）多效蒸馏水器 气压式蒸馏水器气压式蒸馏水器2022-1-10注射剂注射剂24（1）塔式蒸馏水器）塔式蒸馏水器v耗能大、效率低，少用耗能大、效率低，少用（2）多效蒸馏水器：）多效蒸馏水器：v高压蒸气加热高压蒸气加热v耗量低，产量高，质量好耗量低，产量高，质量好2022-1-10注射剂注射剂25v注

11、射用水的收集、保存注射用水的收集、保存l初馏液初馏液不要不要l质检质检合格合格后收集后收集l防止微生物、微粒的再次防止微生物、微粒的再次污染污染l80C以上以上密封密封保存保存l12内小时用完内小时用完2022-1-10注射剂注射剂26v芝麻油、大豆油、茶油等，或复合系统：芝麻油、大豆油、茶油等，或复合系统：如：麻油如：麻油苯甲醇等苯甲醇等v除符合药典各该油项下的规定外，并应除符合药典各该油项下的规定外，并应精制：精制：l碘值：不饱和键（易氧化）碘值：不饱和键（易氧化）l酸值：游离脂肪酸（酸败）酸值：游离脂肪酸（酸败）l皂化值：游离脂肪酸皂化值：游离脂肪酸+脂肪酸脂脂肪酸脂 （种类、纯度）（种

12、类、纯度）2022-1-10注射剂注射剂27w乙醇乙醇w甘油甘油w丙二醇丙二醇w聚乙二醇聚乙二醇(PEG) 300400w苯甲酸苄酯苯甲酸苄酯w二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(DMA) 2022-1-10注射剂注射剂28v抗氧剂、螯合剂、惰性气体抗氧剂、螯合剂、惰性气体v抑菌剂抑菌剂一般不需，必要时加入一般不需，必要时加入vpH调节剂调节剂维持维持 pH，缓冲剂，缓冲剂v等渗调节剂等渗调节剂渗透压渗透压v 其他其他局麻剂（止痛剂）、填充局麻剂（止痛剂）、填充剂，保护剂剂，保护剂2022-1-10注射剂注射剂29w等渗调节剂等渗调节剂-渗透压渗透压w等渗溶液与等张溶液等渗溶液与等张溶液w渗透压的调节渗

13、透压的调节v渗透压摩尔浓度法渗透压摩尔浓度法v冰点下降数据法冰点下降数据法v氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法2022-1-10注射剂注射剂30v冰点降低数据法冰点降低数据法: v血浆的冰点血浆的冰点= 0.52 Cv溶液溶液的冰点的冰点 = 0.52 C，与血，与血浆浆等渗等渗2022-1-10注射剂注射剂31w 例题：例题：配配100ml等渗等渗NaCl溶液，需溶液，需NaCl多多少？（少？（1%NaCl，冰点，冰点= 0.58 C ,w 血浆，冰点血浆，冰点= 0.52 C ） 1% ：X = 0.58 ： 0.52 X = 0.52 / 0.58 X = 0.9%2022-1-10注射剂

14、注射剂32w 例题：例题：配配100ml的的2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液， 需加需加NaCl多少使成等渗溶液？多少使成等渗溶液？ （ 血浆，冰点血浆，冰点= 0.52 C， 1%盐酸普鲁卡因，冰点盐酸普鲁卡因，冰点= 0 .12 C ）w W = （ 0.52 a）/ b = （ 0.52 0.122 ）/ 0.58 = 0.48g2022-1-10注射剂注射剂33w氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法: w1g药物药物 呈等渗效应的呈等渗效应的NaCl量量 （1g药物药物 = X g NaCl， 0.9%NaCl = 血浆渗透压）血浆渗透压）2022-1-10注射剂注射剂34l例题：例

15、题：配配100ml的的2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液， 需加需加NaCl多少使成等渗溶液？（多少使成等渗溶液？（1g盐酸普盐酸普鲁卡因鲁卡因= 0.18 g NaCl， 0.9%NaCl = 血浆渗血浆渗透压）透压）X = 0.9% 100 （1002% ）0.18 = 0.9 0.36 = 0.54 g2022-1-10注射剂注射剂35wpH调节剂调节剂维持维持 pH，缓冲剂，缓冲剂v7.357.45v盐酸、枸橼酸及其盐、氢氧化钠、盐酸、枸橼酸及其盐、氢氧化钠、磷酸盐等磷酸盐等2022-1-10注射剂注射剂36w抗氧剂、螯合剂、惰性气体抗氧剂、螯合剂、惰性气体v抗氧剂抗氧剂-亚硫酸氢

16、钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素焦亚硫酸钠、维生素C等等v螯合剂螯合剂-依地酸二钠（依地酸二钠（EDTA-2Na）v惰性气体惰性气体-N2、CO2等等2022-1-10注射剂注射剂37w抑菌剂抑菌剂一般不需，必要时加入一般不需，必要时加入v苯甲醇、三氯叔丁醇等苯甲醇、三氯叔丁醇等w局麻剂（止痛剂）局麻剂（止痛剂）v苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因等苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因等w填充剂，保护剂填充剂，保护剂v冷冻干燥制品冷冻干燥制品2022-1-10注射剂注射剂38wF与与F0值值验证灭菌可靠性的参数验证灭菌可靠性的参数wD值与值与Z值值vD值：在一定温度下杀灭微生物

17、值：在一定温度下杀灭微生物90%或或残存率为残存率为10%所需的灭菌时间所需的灭菌时间 kt 2.303vD=t=2.303/k(log100-log10)= 2.303/klogNt = logN0-2022-1-10注射剂注射剂39vD值适用于热压灭菌、化学灭菌与辐射值适用于热压灭菌、化学灭菌与辐射灭菌。灭菌。 t logN0-logNtv当当logN0-logNt = 1时的时的tvD值因微生物的、环境、灭菌温度不同值因微生物的、环境、灭菌温度不同而不同而不同D=2022-1-10注射剂注射剂40v温度升高，温度升高，D值减少，值减少，logD对温度作图对温度作图v见见P138图图 lo

18、gD2-logD1斜率斜率= = T2-T1Z=-1/ 斜率斜率;正值正值,单位单位:度度 T1-T2 logD2-logD12022-1-10注射剂注射剂41vZ值：灭菌时间减少到原来的值：灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度所需升高的温度vZ=10 :灭菌时间减少到原来灭菌灭菌时间减少到原来灭菌时间的时间的10%，需要升高，需要升高10 才能有才能有相同的灭菌效果相同的灭菌效果2022-1-10注射剂注射剂42wF值值 v表达式：表达式：F = t 10vF值用于干热灭菌值用于干热灭菌-在变温条件下在变温条件下t分钟灭菌的效果，与在温度为分钟灭菌的效果，与在温度为To时时灭菌灭菌F分

19、钟的效果是相同的分钟的效果是相同的 T-T0 Z2022-1-10注射剂注射剂43vF F0 0值值 用于热压灭菌用于热压灭菌l表达式：表达式：F = t 10v标准灭菌时间标准灭菌时间不管温度如何变化，不管温度如何变化，t t分钟内分钟内的灭菌效果相当于温度在的灭菌效果相当于温度在121 121 下灭菌下灭菌F F0 0分分钟的效果钟的效果vF F0 0值值 用于监测验证灭菌效果，将不同灭菌温用于监测验证灭菌效果，将不同灭菌温度计算到相当于度计算到相当于121 121 湿热灭菌是的灭菌效湿热灭菌是的灭菌效力，可作为灭菌过程的比较参数力，可作为灭菌过程的比较参数-物理物理F F0 0值值T-1

20、21 102022-1-10注射剂注射剂44vF0值影响因素值影响因素l容器大小、形状、热穿透系数容器大小、形状、热穿透系数l灭菌产品溶液粘度、容器填充量灭菌产品溶液粘度、容器填充量l容器在灭菌期内的数量与排布等容器在灭菌期内的数量与排布等v生物生物F0值值F0 =D121 (logN0-logNt)vNt = 10-6 认为达到可靠的灭菌效果认为达到可靠的灭菌效果v一般规定，一般规定， F08min，实际应控制实际应控制F012min为好。为好。2022-1-10注射剂注射剂45l灭菌法灭菌法 以杀灭芽孢为准以杀灭芽孢为准l灭菌、防腐、消毒灭菌、防腐、消毒 物理灭菌法物理灭菌法-干热灭菌法、

21、干热灭菌法、湿热湿热 灭菌法灭菌法、射线灭菌法、滤过灭、射线灭菌法、滤过灭 菌法菌法 灭菌法灭菌法 化学灭菌法化学灭菌法-气体灭菌法、气体灭菌法、 化学化学 药剂杀菌法药剂杀菌法 无菌操作法无菌操作法2022-1-10注射剂注射剂46v干热灭菌法干热灭菌法l 高温高温原生质凝固或变性原生质凝固或变性 酶系统失活酶系统失活灭菌灭菌 l火焰灭菌法火焰灭菌法-耐火焰材质、金属、玻璃等耐火焰材质、金属、玻璃等l干热空气灭菌法干热空气灭菌法w缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、时间长、不适用橡胶、塑料及大部高、时间长、不适用橡胶、塑料及大部分药品分药品2022-1-1

22、0注射剂注射剂47w湿热灭菌法湿热灭菌法 应用最广泛、可靠、应用最广泛、可靠、操作简便、易于控制、经济操作简便、易于控制、经济v热压灭菌法热压灭菌法v流通蒸汽灭菌法流通蒸汽灭菌法v煮沸灭菌法煮沸灭菌法v低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法2022-1-10注射剂注射剂48w注意事项注意事项：P141w影响湿热灭菌的因素影响湿热灭菌的因素w蒸汽的性质蒸汽的性质2022-1-10注射剂注射剂49w流通蒸汽灭菌法流通蒸汽灭菌法v常压下用常压下用100100流通蒸汽加热流通蒸汽加热30-6030-60分钟灭菌分钟灭菌v非可靠，不耐高热制剂非可靠，不耐高热制剂w煮沸灭菌法煮沸灭菌法v将待灭菌物品放入水中煮沸将待

23、灭菌物品放入水中煮沸30603060分钟分钟v效果较差，需加抑菌剂效果较差，需加抑菌剂w低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法2022-1-10注射剂注射剂50w 滤过灭菌法滤过灭菌法v将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液，适用于不耐生物而得到不含微生物的滤液，适用于不耐热的药液灭菌。热的药液灭菌。v配合无菌操作技术进行。成品应作无菌检查，配合无菌操作技术进行。成品应作无菌检查，以保证除菌质量。以保证除菌质量。v常用的滤器有：常用的滤器有：G6G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在直径在2 2mm以下，膜滤器可选用孔径以下

24、，膜滤器可选用孔径0.220.22mm的滤膜的滤膜2022-1-10注射剂注射剂51w 辐射灭菌法辐射灭菌法 射线，射线，2.5 104Gyv温度低、穿透力强、适用于不耐热品种温度低、穿透力强、适用于不耐热品种w 紫外线灭菌法紫外线灭菌法 200300nm，最强，最强254nmv灭菌原理灭菌原理 细菌核酸蛋白变性，紫外线细菌核酸蛋白变性，紫外线 臭氧臭氧v被照射物的表面人体被照射物的表面人体 结膜炎、红斑及皮肤结膜炎、红斑及皮肤灼伤等，操作前开灼伤等，操作前开1-21-2小时小时w 微波灭菌法微波灭菌法 低温、常压、省时低温、常压、省时2022-1-10注射剂注射剂52v化学灭菌法化学灭菌法-

25、对繁殖体有效对繁殖体有效v气体灭菌法气体灭菌法 l环氧乙烷，环氧乙烷，l甲醛溶液加热熏蒸甲醛溶液加热熏蒸l臭氧，丙二醇臭氧，丙二醇(1ml(1mlm m3 3) )、乳酸、乳酸(2ml(2mlm m3 3) )蒸蒸气，室内空气灭菌。气，室内空气灭菌。v药液法药液法 l0.1-0.2%苯扎溴铵、苯扎溴铵、2%煤酚皂、煤酚皂、75%乙醇乙醇2022-1-10注射剂注射剂53v无菌操作法无菌操作法l药品加热灭菌后，发生变质或降低含量者药品加热灭菌后，发生变质或降低含量者l所用一切用具、材料以及环境，均须应用所用一切用具、材料以及环境，均须应用前述灭菌法灭菌，操作须在无菌操作室或前述灭菌法灭菌，操作须

26、在无菌操作室或无菌操作柜内进行。无菌操作柜内进行。l产品一般不再灭菌，直接使用产品一般不再灭菌，直接使用 l能耐加热灭菌的药物制剂，可采用避菌操能耐加热灭菌的药物制剂，可采用避菌操作，最后必须加热灭菌，如多数注射剂作，最后必须加热灭菌，如多数注射剂2022-1-10注射剂注射剂54w无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌v无菌操作室的空间灭菌无菌操作室的空间灭菌v用具尽可能用湿热或干热灭菌处理用具尽可能用湿热或干热灭菌处理w无菌操作无菌操作v人员人员v产品需加抑菌剂产品需加抑菌剂v层流洁净工作台层流洁净工作台2022-1-10注射剂注射剂55w 注射剂车间的设计要求注射剂车间的设计要求v位置选择位置

27、选择v房间布局：一般生产区、控制区房间布局：一般生产区、控制区（10万级）、洁净区（万级）、洁净区（1万级，一万级，一般无菌工作区）、无菌区（般无菌工作区）、无菌区（100级）；级）；v内部结构内部结构2022-1-10注射剂注射剂56w无菌操作室的空调系统无菌操作室的空调系统w空气的净化空气的净化w洁净室的净化标准洁净室的净化标准v洁净度标准（洁净度标准（GMP）l100, 10 000, 100 000, 100 000级级l正压、洁净室等级高低依次相连、正压、洁净室等级高低依次相连、1826、RH4060% 2022-1-10注射剂注射剂57w 洁净室的气流形式洁净室的气流形式v层流层流

28、100级级l垂直层流，水平层流垂直层流，水平层流l入室空气符合无菌要求入室空气符合无菌要求l空气层流。粒子运动，不易聚结，不易沉降空气层流。粒子运动，不易聚结，不易沉降l新产生污染物，被流动空气带走，自行除尘新产生污染物，被流动空气带走，自行除尘l避免粉末交叉污染避免粉末交叉污染v乱流（紊流）乱流（紊流）1000级及以上级及以上2022-1-10注射剂注射剂58wGMP规定规定v100级洁净标准适用于生产无菌而又不级洁净标准适用于生产无菌而又不能在最后容器中进行灭菌的药品的配液能在最后容器中进行灭菌的药品的配液(指灌封前不需无菌滤过指灌封前不需无菌滤过)及灌封及灌封v10000级适用于生产无菌

29、而又不能在最级适用于生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液后容器中灭菌药品的配液(指灌封前需指灌封前需无菌滤过无菌滤过)2022-1-10注射剂注射剂59配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装w容器和处理方法容器和处理方法w注射剂容器的种类和式样注射剂容器的种类和式样v有颈安瓿有颈安瓿v粉末安瓿粉末安瓿v曲颈安瓿曲颈安瓿 刻痕色点曲颈易折刻痕色点曲颈易折安瓿安瓿v1、2、5、10、20ml等规格等规格2022-1-10注射剂注射剂60配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装组成组成 SiO2，中性、含钡、含锆，中性、含钡、含锆质量要求质量要求无色、透明

30、无色、透明膨胀系数低膨胀系数低物理强度高物理强度高化学稳定性高化学稳定性高熔点低熔点低无气泡、麻点、无气泡、麻点、2022-1-10注射剂注射剂61配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装安瓿对制剂稳定性的影响安瓿对制剂稳定性的影响高温灭菌、长期贮存高温灭菌、长期贮存碱性药物（磺胺嘧啶）碱性药物（磺胺嘧啶）-侵侵蚀玻璃蚀玻璃 -小白点、脱片、混浊小白点、脱片、混浊耐热性差耐热性差-爆裂爆裂清洁度差清洁度差-澄明度不合格澄明度不合格2022-1-10注射剂注射剂62配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装切割与圆口切割与圆口-安瓿自动割圆机安瓿自动割圆机安瓿的

31、洗涤安瓿的洗涤蒸瓶：灌水蒸煮蒸瓶：灌水蒸煮洗涤方法：洗涤方法：甩水洗涤法：三次，甩水洗涤法：三次， 5ml加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高） 气气-水水-气气-水水 （4-8次），大次），大安瓿，最后一遍：滤过的注射用水安瓿，最后一遍：滤过的注射用水2022-1-10注射剂注射剂63配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装干燥：干燥：120-140 C灭菌：灭菌：180 C，90分钟分钟 无菌操作、低温灭菌的无菌操作、低温灭菌的安瓿安瓿 24小时内使用小时内使用2022-1-10注射剂注射剂64配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装w

32、注射液的配制注射液的配制v原辅料的质量要求与投料原辅料的质量要求与投料计算计算v配制用具配制用具l夹层配液锅并装配搅拌器夹层配液锅并装配搅拌器2022-1-10注射剂注射剂65配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装v配制方法配制方法l稀配法稀配法l原料质量好原料质量好l新鲜注射用水新鲜注射用水 12h2022-1-10注射剂注射剂66配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装v配制方法配制方法l浓配法浓配法质量较差的原料质量较差的原料l原料原料+50%溶剂溶剂-加活性碳，加活性碳，调调pH，加热，加热-放冷，滤过，放冷，滤过，加至足量，加至足量，l活性炭活性

33、炭 澄明度不佳时，一级澄明度不佳时，一级针用炭，小剂量注射剂尽可能针用炭，小剂量注射剂尽可能不使用，防止有效成分被吸附不使用，防止有效成分被吸附l吸附：热原、色、药物吸附：热原、色、药物l助滤助滤2022-1-10注射剂注射剂67配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装v配制方法配制方法l油性注射液油性注射液 干热灭菌，干热灭菌，冷却后进行配制冷却后进行配制2022-1-10注射剂注射剂68配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装注射液的滤过注射液的滤过过滤的机理及影响因素过滤的机理及影响因素（P155）2022-1-10注射剂注射剂69配液配液 滤过滤过

34、灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装注射液的滤过注射液的滤过滤器的种类与选择滤器的种类与选择垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器 水针剂水针剂3号（常号（常压）或压）或4号（加、减压），无号（加、减压），无菌过滤菌过滤 6号号砂滤棒、板框压滤器、微孔滤砂滤棒、板框压滤器、微孔滤膜膜2022-1-10注射剂注射剂70配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装注射液的滤过注射液的滤过过滤装置过滤装置高位静压滤过装置、减压高位静压滤过装置、减压滤过装置和加压滤过装置滤过装置和加压滤过装置等（无菌滤过）等（无菌滤过）2022-1-10注射剂注射剂71配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质

35、检 包装包装w灌封灌封灌装与封口（灌装与封口（100级）级）w灌注药液灌注药液w剂量准确、药液不粘瓶剂量准确、药液不粘瓶w增加装量：增加装量：w封口封口w拉封拉封、顶封、顶封w不漏气、颈端圆整光滑、不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡无焦头、尖头、鼓泡2022-1-10注射剂注射剂72配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装w灌封灌封灌装与封口（灌装与封口（100级）级）w封口封口w手工灌封：单向活塞手工灌封：单向活塞w机械灌封：灌封机机械灌封：灌封机w单火焰法：单火焰法：w双火焰法双火焰法2022-1-10注射剂注射剂73配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检

36、 包装包装w灌封灌封灌装与封口（灌装与封口（100级）级）w通气问题通气问题wN2wCO2：不适合碱性药物，：不适合碱性药物，易爆易爆w处理处理w通气通气-灌药灌药-通气通气2022-1-10注射剂注射剂74配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装w灭菌灭菌w效果效果-药物稳定性药物稳定性wF08w批号、色泽、品种不同，批号、色泽、品种不同， 不能一起灭菌不能一起灭菌w配制配制-灭菌灭菌 12h2022-1-10注射剂注射剂75配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装质量检查质量检查检漏检漏污染、泄漏污染、泄漏抽真空抽真空-颜料溶液颜料溶液装量装量2022-

37、1-10注射剂注射剂76配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装质量检查质量检查澄明度澄明度微粒、炭黑、纤维素、真菌微粒、炭黑、纤维素、真菌芽孢、芽孢、白点、纤维、玻璃白点、纤维、玻璃屑屑2022-1-10注射剂注射剂77配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装质量检查质量检查无菌检查无菌检查热原检查热原检查降压物质检查降压物质检查2022-1-10注射剂注射剂78配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 注射液的印字、包装注射液的印字、包装 品名、规格、批号、厂名品名、规格、批号、厂名等等2022-1-10注射剂注射剂79配液配液 滤过滤

38、过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装举例举例例一例一 盐酸肾上腺素注射液盐酸肾上腺素注射液v等渗调节剂、等渗调节剂、pH调节剂、抗氧调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂剂、金属离子络合剂2022-1-10注射剂注射剂80w预处理预处理w有效成分提取和精制有效成分提取和精制 v常用的提取和精制方法常用的提取和精制方法l蒸馏法蒸馏法l水醇法水醇法-配液与过滤配液与过滤v配液与滤过配液与滤过l助滤剂助滤剂 纸浆、滑石粉、活性炭纸浆、滑石粉、活性炭 2022-1-10注射剂注射剂81w存在问题及解决方法存在问题及解决方法v澄明度问题澄明度问题-在灭菌后或贮藏过程在灭菌后或贮藏过程中产生浑浊或沉淀中产生

39、浑浊或沉淀l除尽杂质除尽杂质 鞣质、树脂鞣质、树脂 w明胶沉淀法明胶沉淀法w醇溶液调醇溶液调pH法法 2022-1-10注射剂注射剂82w存在问题及解决方法存在问题及解决方法v调节药液适宜的调节药液适宜的pHv热处理冷藏法热处理冷藏法v使用增溶剂使用增溶剂2022-1-10注射剂注射剂83v刺激性问题刺激性问题v复方配伍问题复方配伍问题v有效成分溶解度问题有效成分溶解度问题v 剂量与疗效剂量与疗效2022-1-10注射剂注射剂84w质量标准问题质量标准问题-应着重控制应着重控制v杂质限度杂质限度 v安全性安全性v有效成分测定有效成分测定 对成分明确的应尽对成分明确的应尽量设法测定含量量设法测定

40、含量v药效学试验药效学试验2022-1-10注射剂注射剂85w概述概述w输液的生产工艺输液的生产工艺w输液存在的问题及解决方法输液存在的问题及解决方法w输液举例输液举例w营养输液营养输液w血浆代用液血浆代用液2022-1-10注射剂注射剂86w定义定义 输液是指由静脉滴注输入体输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。内的大剂量注射液。w种类种类v电解质输液电解质输液v营养输液营养输液 v胶体输液胶体输液2022-1-10注射剂注射剂87w质量要求质量要求 量大量大50ml ，无菌、，无菌、无热原及澄明度无热原及澄明度 此外此外vpH接近血液的接近血液的pH；v等渗或偏高渗；等渗或偏高渗；v不

41、得加有任何抑菌剂；不得加有任何抑菌剂；v无毒副反应无毒副反应2022-1-10注射剂注射剂88w临床上输液渗透压的计算临床上输液渗透压的计算v渗透压：帕斯卡渗透压：帕斯卡(Pa)，临床：渗透浓，临床：渗透浓 度度渗量（渗量（osm）v溶液的渗透压取决于单位体积溶液中所溶液的渗透压取决于单位体积溶液中所含渗透活性溶质的微粒数含渗透活性溶质的微粒数(依数性依数性)，与，与溶质的性质溶质的性质(如粒子大小、电荷量如粒子大小、电荷量)无关无关v1osm=1000mosm(毫渗量毫渗量)，1mol微粒产微粒产生的渗透压生的渗透压2022-1-10注射剂注射剂89v正常人体液正常人体液298mmol/L(

42、280-310mmol/L)，其中，其中Na+(140 mmol/L)、Ca2+ (2.5 mmol/L) 、K+ (5 mmol/L) 、Mg2+ (1.5 mmol/L)，共，共149 mosm，加上，加上等量阴离子，共等量阴离子，共298 mosm 。v例例1 等渗氯化钠注射液等渗氯化钠注射液v例例2 复方氯化钠注射液（林格氏溶液）复方氯化钠注射液（林格氏溶液）2022-1-10注射剂注射剂90w等渗与等张等渗与等张w等渗溶液、等张溶液等渗溶液、等张溶液: 物理化学概念物理化学概念 =血浆的渗透压血浆的渗透压 可能会溶血可能会溶血 生物学概念生物学概念 =红细胞膜张力红细胞膜张力 不会溶

43、血不会溶血2022-1-10注射剂注射剂91w车间要求车间要求 洁净技术洁净技术v生产流程生产流程p174l配制：配制：1万级；万级；l滤过和灌封：滤过和灌封：100级级 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检2022-1-10注射剂注射剂92w输液瓶输液瓶v硬质中性玻璃、无毒聚氯乙烯硬质中性玻璃、无毒聚氯乙烯等塑料等塑料v洗涤洗涤 酸洗、碱洗、水洗酸洗、碱洗、水洗v水水碱碱水水酸酸 水洗水洗灭菌灭菌v橡胶塞与隔离膜橡胶塞与隔离膜 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检2022-1-10注射剂注射剂93w配制配制与安瓿剂相似与安瓿剂相似w滤过滤过v装置、方法与安瓿剂相同装置

44、、方法与安瓿剂相同v加压过滤法效果较好加压过滤法效果较好 w灌封灌封v药液灌注、加膜、盖橡胶塞、药液灌注、加膜、盖橡胶塞、轧铝盖轧铝盖 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检2022-1-10注射剂注射剂94w灭菌灭菌v配液配液灭菌灭菌 4小时。小时。v1150C 30分钟。分钟。vF。 8分钟，分钟，12分钟。分钟。w质量检查质量检查v澄明度检查、不溶性微粒检查、澄明度检查、不溶性微粒检查、热原检查、无菌检热原检查、无菌检 查、查、pH值值及含量测定等及含量测定等w包装包装 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检2022-1-10注射剂注射剂95w质量检查质量检查v澄明度

45、检查、不溶性微粒澄明度检查、不溶性微粒检查、热原检查检查、热原检查、无菌检、无菌检 查、查、pH值及含量测定等值及含量测定等w包装包装 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检2022-1-10注射剂注射剂96w输液存在问题及解决输液存在问题及解决热原反应热原反应生产及使用过程生产及使用过程v澄明度问题澄明度问题l原因及解决办法原因及解决办法w工艺操作方面工艺操作方面w橡胶塞与输液容器质量橡胶塞与输液容器质量w原辅料质量原辅料质量 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检2022-1-10注射剂注射剂97w例例 葡萄糖注射液葡萄糖注射液v浓配法浓配法v活性炭的作用活性炭的作用v

46、盐酸的作用盐酸的作用 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检2022-1-10注射剂注射剂98w注射用无菌分装产品注射用无菌分装产品w注射用冷冻干燥制品注射用冷冻干燥制品w热比较敏感或在水中不稳定热比较敏感或在水中不稳定的药物的药物2022-1-10注射剂注射剂99w注射用无菌分装产品注射用无菌分装产品 将符合注射用要求的药物粉将符合注射用要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封而成而成2022-1-10注射剂注射剂100w注射用冷冻干燥制品注射用冷冻干燥制品v也称也称升华干燥升华干燥，是将需要干燥的

47、药，是将需要干燥的药物溶液预先冻结成物溶液预先冻结成 固体，然后在低固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。燥方法。2022-1-10注射剂注射剂101w注射用冷冻干燥制品的优点：注射用冷冻干燥制品的优点：v1、避免药物热分解、避免药物热分解v2、产品质地疏松、产品质地疏松v3、含水量低，减少药物水解、含水量低，减少药物水解v4、污染少、污染少v5、剂量准确、剂量准确w工作步骤：预冻、升华、再干燥工作步骤：预冻、升华、再干燥2022-1-10注射剂注射剂102w略略2022-1-10注射剂注射剂103 概念概念 药物吸收途径药物吸收途径v吸收途径吸收途径角膜、结膜角膜、结膜v角膜的结构角膜的结构 水性或脂性的均可水性或脂性的均可2022-1-10注射剂注射剂104w影响因素影响因素v眼睑缝隙的损失眼睑缝隙的损失v外周血管消除外周血管消除vpH或或pKav刺激性、表面张力、粘度刺激性