肝性骨病的发病机制及诊疗进展

1、肝性骨病的发病机制及诊疗进展中华肝脏病学杂志2014-03-04发表评论分享慢性肝脏疾病（CLD）患者中出现骨矿物质密度（BMD ）整体改变的一种代谢性骨骼 疾病，称为肝性骨病（HO）,表现为骨软化症和骨质疏松症，是 CLD患者常见而又经常被 忽视的并发症。HO可严重影响患者的生活质量和长期预后。 现通过对HO病因及发病机制、诊断、治 疗、预防等方面的研究进展进行综述， 以期增加临床医生对 HO的认识，达到预防HO发生， 减少骨折风险，提高患者生活质量的目的。一、病因及发病机制HO的病因是多因素的，根据基础肝脏疾病的不同其病因和严重程度也不同，HO在CLD患者中的发病率约为 20%50% ,可

2、发生于慢性胆汁淤积性肝病、慢性病毒性肝炎和 肝硬化、酒精性肝病、血色病、肝脏良恶性肿瘤及肝移植等患者中。其中慢性胆汁淤积性肝病、慢性病毒性肝炎和病毒性肝硬化的平均患病率约为13%-60%、20%和55% ,酒精性肝病与骨质疏松的关系尚不十分明确。CLD患者骨质疏松症的发病机制尚未完全清楚。正常的骨代谢是骨组织不断进行改建 活动的一个复杂过程，主要包括破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成。在骨代谢过程中，每天都有一定量的骨组织被重吸收，又有相当数量的骨组织合成， 两者保持动态的平衡。 当骨吸收增加或骨形成减少，则可引起骨质的丢失和骨质疏松症。所有可导致破骨细胞活性增加或成骨细胞功能受损的因

3、素均可引起骨质疏松。HO的发生大多数被认为是由于成骨细胞功能受损，导致骨形成率降低。以下原因可能增加HO的发生。性别和激素：睾酮与成骨细胞表面的睾酮受体结合，参与成骨细胞增生、生长因子及骨基质蛋白形 成等一系列代谢过程，对正常骨生长、代谢、骨量维持起到重要的调节作用。男，fCLD患者由于雌激素的灭活能力下降及雄激素转化为雌激素能力增加，使血中雌激素水平相对升高，后者通过反馈作用抑制下丘脑-垂体性腺轴导致促性腺激素和促肾上腺皮质激素分泌减少，最终导致性腺功能低下，睾酮水平下降。女，fCLD患者除促卵泡成熟素和促黄体生成素水平显着降低外，睾酮水平比男性降低 更明显t51。睾酮水平低下使成骨细胞功能

4、受损，引起骨质流失。CLD患者自身雌激素高于雄激素，但明显低于正常水平。雌激素对骨代谢的作用主要表现为抑制破骨细胞活性， 减少骨吸收。低水平的雌激素使破骨细胞活性增加，引起骨转化降低，骨形成减少，特别是女性CLD患者绝经后会加速骨质流失。遗传因素：已经有研究证明某些基因的遗传多态性可促使慢性胆汁淤积性肝病患者发展为骨质疏松症，包括I型胶原蛋白1基因，维生素D受体和雌激素受体基因，低密度脂蛋白受体结 合蛋白5基因，胰岛素样生长因子基因等，但基因多态性尚未证明与具体骨折风险的增加 相关。细胞因子：CLD患者血清中细胞因子水平增加也会引起HO。酒精性肝炎和肝硬化组与其年龄匹配的对照组相比，血清白细胞

5、介素-I、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-”的水平较高，后者是 强大的骨吸收刺激因子，并可直接抑制成骨细胞功能且增加其他细胞因子的形成，并可刺激培养的成骨细胞合成 RNA和前列腺素E2,抑制胶原和骨钙素的合成以及1,25 ( OH )维生素D3刺激的碱性磷酸酶活性。但也有报道认为细胞因子不是引起HO的直接原因。维生素K缺乏：除肠道细菌合成的维生素 K外，脂溶性维生素 K的吸收需要胆汁协助。由于 CLD患 者肝细胞功能受损，胆汁合成减少，肠道菌群失调，导致维生素K合成和吸收减少。除参与凝血外，维生素K的重要功能之一是成骨细胞合成骨钙素骨软骨蛋白的一个重要辅助因子3。骨钙素是骨组织中3种维生素K依赖

6、蛋白之I具有调节破骨细胞活性，偶联骨吸收和骨形成的作用。维生素K还可通过调节钙代谢影响骨代谢，可抑制成骨细胞凋亡和破骨细胞活性。因此当维生素K缺乏时，骨钙素活性下降，破骨细胞活性增加，骨形成减少。钙和维生素D代谢异常：维生素D3可促进小肠黏腆和肾小管上皮细胞对韩、磷的重吸收，并能通过增加破骨 细胞的数量使钙、磷释放人血，使血钙升高。CLD患者体内25OH-D3水平降低，使血钙降低，继发性甲状旁腺功能亢进增加骨转换并加快骨量丢失。引起CLD患者维生素D缺乏的主要因素是有限的紫外线照射和营养 不良或肠道吸收不良。 然而，在慢性胆汁淤积性肝病患者中骨质疏松和维生素D7JC平减少之间并没有显著的联系。

7、高胆红素血症：动物实验证明非结合型胆红素的增加会损害成骨细胞的功能，这种作用是剂量依赖性 且是可逆的。临床研究结果显示，血清胆红素水平与骨破坏之间呈正相关，即原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎患者中骨质疏松与黄疽以同样的速度进展。但也有认为高胆红素血症不是慢性肝病患者骨密度改变的主要因素，两者关系还有待研究。核因子KB :核因子KB受体活化因子配体和骨保护素（ RANKL/0PG ）系统通过调节破骨细胞活性 调节骨代谢ll5a破骨细胞的活性受患者 OPG/RANKL比值的调控，即 RANKL配体对破骨 细胞具有激活作用，而 OPG起抑制作用。CLD患者的0PG/RANKL比值较高，表明在激

8、活破骨细胞活性时有配体的消耗，并为 防止骨量丢失代偿性的产生过量的OPG。胰岛素样生长因子I缺乏：胰岛素样生长因子I是调节成骨细胞增殖和功能的旁分泌及自主分泌细胞因子。胰岛 素样生长因子I可刺激I型胶原合成，提高基质沉积速率，抑制胶原降解，对于形成新骨和 维持骨基质具有重要作用。肝硬化患者肝脏合成胰岛素样生长因子I显著减少，导致成骨细胞数目和功能受损，引起骨质流失。药物：糖皮质激素（治疗3个月或长疗程），神利尿剂，消胆胺，免疫抑制剂等均可导致 Hd101。类固醇激素直接作用于骨细胞，通过增加破骨细胞活性，提高白细胞介素-I和白细胞介素-6水平，减少成骨细胞分化、生成及寿命。乙醇：饮酒是HO的一

9、个独立危险因素。它既是导致患者BMD降低的独立危险因素，又与患 者的年龄、低体质量指数和消极的生活方式有关。酒精直接抑制成骨细胞的活性，增加骨质流失，即使不酗酒的长期持续饮酒的酒精性 肝病患者也有较低的 BMD,尤其是年轻的患者，BMD甚至低于比其年长10岁的正常人。二、诊断CLD的患者出现骨痛、背痛、身高变矮、脆性骨折、脊柱后凸/脊柱侧弯时应督惕 HO的发生，应及时检测血象和基本的生物化学指标，包括肝功能、钙磷代谢、 性腺激素和甲娜功能等，有条件时舰行骨代谢标志物和BMD检测。双能X线骨密度仪是测量和评估 BMD的最好方法酬。T积分表示受检者 BMD与同性 别骨峰值的差别，Z积分表示受检者

10、BMD在同性别同年龄组平均值的差别， 当T积分和（或） Z积分低于正常参考值-I个标准差时称为骨质疏松， 低于正常参考值-2.5个标准差以上时称 为骨质疏松症。三、治疗1 .一般措施：改变生活方式，经常进行适度的体育锻炼，并在戒烟、戒酒的同时加强营养支持。建 议每天摄入800IU的维生素D3和Ig钙。2 .双瞬酸盐类药物：双瞬酸盐类药物是强大的抗骨吸收的药物，它可以选择性的抑制破骨细胞的活性，减 少脊椎和非脊椎骨折的风险，有效防止原发性胆汁性肝硬化患者因激素引起的骨质疏松。阿仑瞬酸钠可以提高原发性胆汁性肝硬化患者的BMD,每周服用I次阿仑瞬酸钠70mg比每日服用10mg更有效且具有较好的耐受性

11、，避免与钙同服，并注意对食管的潜在不良反应，利塞瞬酸钠对食管黏膜的毒性作用较低，可以用来治疗伴食管静脉曲张的HO1241。尽管双瞬酸盐类药物治疗 CLD患者的数据有限，但目前为止双瞬酸盐类药物仍是治疗HO的主要药物。3 .雌激素受体调节剂：雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，已被批准用于预防和治疗绝经后骨质K松症。它对腰椎和股骨颈的骨量方面有积极的影响，可降低椎体骨折，并减少绝经后骨质疏松症的风险。4 .激素类药物：(1)甲状旁腺激素能促进骨形成，增加绝经后骨质疏松症患者的BMD并减少椎体骨折的风险，但其在治疗 CLD继发的骨质疏松症的数据有限；(2)降钙素能够抑制破骨细胞活性和数量，对 B

12、MD的影响小于双瞬酸盐类药物，其 喷鼻剂已被批准用于治疗绝经后 >5年的骨质疏松症妇女，CLD患者应用的效果还不明确；(3)皋丸激素替代治疗 CLD相关性腺功能低下的男性患者，能有效的增加 BMD,雌 激素和孕激素可替代治疗 CLD相关性腺功能低下的女性患者，但可能会增加肝癌、乳腺癌 和心血管疾病的风险，应权衡它的利益和风险，使其得到更好的应用。5.肝移植：尽管原位肝移植术后，CLD仍存在骨质流失和骨折风险增加的可能，但对接受原位肝 移植术后的原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎患者的前瞻性研究结果显示，移植患者的骨质疏松得到长期改善因此，肝移植是慢性胆汁淤积性肝病患者治疗骨质疏松症的一种长期有效的方法。四、预防骨质疏松症可以导致骨折发病率增加，并影响生活质量。因此，要对所有CLD患者进行风险评估并及时预防 HO的发生。特别是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化