内科学(第七版)消化系统疾病第十六章肝性脑病

1、 最新资料推荐内科学(第七版)消化系统疾病第十六章 肝性脑病第十六章肝性脑病肝性脑病(hepatic encephalopathy ,HE)过去 称 为 肝性昏 迷(hepatic coma),是由严重肝病引起 的、以代谢紊乱为根底、中枢神经系统功能失调的综合征,其主要临床表现是意识障碍、 行为 失常 和昏迷.门体分流性脑病(porltosyst , emic encephalopathy , PSE) 强调门静脉高压, 肝门静脉与腔静脉间有侧支循环存在, 从而使大 量门静脉血绕过肝脏流入体循环, 是脑病发生的主要机制.对于有严重肝病尚无明显的肝性脑病的临床表现,而用精细的智力测验或电生理检测

2、可发现异常情况者,称之为稍微肝性脑病,是肝性脑病发病过程中的一个阶段.【病因与发病机制】导致HE的肝病可为肝硬化、重症肝炎、爆发性肝功能衰竭、原发性肝癌、严重胆道感染及妊娠期急性脂肪 肝.确定这些病因通常并不困难,但临床上常需在肝病根底上寻找诱发HE的因素, 以下因素可诱发HE(表4161).关于HE的发病机制目前主要有如下假说：( 一)神经毒素 氨是促发HE最主要的神经毒素.虽然肾脏和肌肉均可产氨,但消化道是氨产生的主要部位,当其被吸收后通过门静脉进入体循环.肠道氨来源于:1 / 14谷氨酰胺在肠上皮细胞代谢后产生 谷氨酰胺NH3+谷氨 酸；肠道细菌对含氮物质摄入的蛋白质及分泌的尿素的分解

3、尿素 NH3+C02.氨以非离子型氨NH3和离子型氨NH+4两种形式存在,两者 的互相转化受pH梯度影响NH3+H+ NH+4.氨在肠道的吸收主要以N H3弥散人肠黏膜,当结肠内pH6时, NH狄量弥散入血；pH6时,那么NH3从血液转至肠腔, 随粪排泄.健康的肝脏可将门静脉输入的氨转变为尿素和谷氨酰胺,使之极少进入体循环.肝功能衰竭时,肝脏对氨的代谢水平明显减退；当有门体分流存在时,肠道的氨不经肝脏代谢而直接进入体循环,血氨增高.前述的许多诱因均可致氨的生成和吸收增加,使血氨更进一步增高.氨在HE中的致病作用是基于以下两个事实：90%的HE患者动脉血氨明显升高；降低血氨的举措对部分HE患者有

4、效.游离的NH3有毒性,且能透过血脑屏障.氨对脑功能的影响是多方面的：干扰脑细胞三竣酸循环,使大脑细胞的能量供给缺乏；增 加了脑对中性氨基酸如酪氨酸、 苯丙氨酸、 色氨酸的摄取, 这些 物质对脑功能具抑制作用见下述；脑星形胶质细胞含有谷氨酰 胺合成酶,可促进氨与谷氨酸合成为谷氨酰胺,当脑内氨浓度增加,最新资料推荐星形胶质细胞合成的谷氨酰胺增加.谷氨酰胺是一种很强的细胞内渗透剂, 其增加不仅导致星形胶 质细胞而且也使神经元细胞肿胀, 这是HE时脑水肿发生的重要原 因；氨还可直接干扰神经的电活动. 二神经递质的变化1 .-氨基丁酸/ 苯二氮草GABA/ BZ 神经递质大脑神经元外表GABA受体与B

5、Z受体及巴比妥受体紧密 相连,组成GABA/ BZ复合体,共同调节氯离子通道.复合体中任何一个受体被激活均可促使氯离子内流而使神经传 导被抑制.过去认为,大脑抑制性神经递质GABA/ BZ的增加是导致HE 的重要原因.近年的大量实验说明, 脑内GAB" BZ的浓度在HE时并没有 改变,但在氨的作用下,脑星形胶质细胞：BZ 受体表达上调.临床上,肝功能衰竭患者对苯二氮草类镇静药及巴比妥类安眠 药极为敏感,而BZ拮抗剂如氟马西尼对局部肝性脑病患者具有苏 醒作用,支持这一假说.2 .假性神经递质 神经冲动的传导是通过递质来完成的.神经递质分兴奋和抑制两类,正常时两者保持生理平衡.兴奋性神经

6、递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等.3 / 14食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等经肠菌脱竣酶的 作用分别转变为酪胺和苯乙胺.假设肝对酪胺和苯乙胺的去除发生障碍,此两种胺可进入脑组织,在脑内经 羟化酶的作用分别形成 羟酪胺和苯乙醇胺.后两者的化学结构与正常的神经递质去甲肾上腺素相似,但不能传递神经冲动或作用很弱,因此称为假性神经递质.当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质,那么神经传导发生障碍.3 . 色氨酸正常情况下色氨酸与白蛋白结合不易通过血脑屏障, 肝病时白蛋白合成降低,加之血浆中其他物质对白蛋白的竞争性结合造成游离的色氨酸增多,游离的

7、色氨酸可通过血脑屏障,在大脑中代谢生成5-羟色胺5-HT及5 一羟呻噪乙酸5-HITT,二者 都是抑制性神经递质, 参与肝性脑病的发生,与早期睡眠方式及日夜节律改变有关.【病理】急性肝功能衰竭所致的HE患者的脑部常无明显的解剖异常, 主要是继发性脑水肿.慢性肝性脑病患者可能出现 Alzheimer H型星形细胞,病程 较长者那么大脑皮质变薄,神经元及神经纤维消失, 皮质深部有片状坏死,甚至累及小脑和基底部, 但这些变化与临床神经一精神表现 的关系尚不清楚.【临床表现】肝性脑病发生在严重肝病和或广泛门体分流的根底上, 临床上主要表现为高级神经中枢的功能紊乱如性格改最新资料推荐变、智力下降、行为失

8、常、 意识障碍等以及运动和反射异常如扑翼样震颤、肌阵挛、反射亢进和病理反射等.根据意识障碍程度、 神经系统体征和脑电图改变,可将肝性脑病的临床过程分为四期.分期有助于早期诊断、预后估计及疗效判断.一期前驱期焦虑、欣快冲动、 冷淡、睡眠倒错、 健忘等轻度精神异常,可有扑翼样震颤flapping tremor .此期临床表现不明显,易被忽略.二期昏迷前期嗜睡、行为异常如衣冠不整或随地大小便、言语不清、书写障碍及定向力障碍.有腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛及Babinski征阳性等神 经体征,有扑翼样震颤.三期昏睡期昏睡,但可唤醒,各种神经体征持续或加重,有扑翼样震颤,肌张力高, 腱反射冗进, 锥体

9、束祉常阳性.四期昏迷期昏迷,不能唤醒.由于患者不能合作,扑翼样震颤无法引出.浅昏迷时,腱反射和肌张力仍亢进；深昏迷时,各种反射消失,肌张力降低.亚临床性肝性脑病slabelinical hepatic encephalopathy , SHE最近已被更名为稍微肝性脑病minimal hepatic encepalopathy,是指临床上患者虽无上述病症和体征,可从事5 / 14日常生活和工作, 但用精细的智力测验和,或电生理检测可发 现异常,这些患者的反响力常降低,不宜驾车及高空作业.肝性脑病的临床表现和临床过程因原有肝病的不同、肝功能损害严重程度不同及诱因不同而异.急性肝功能衰竭所致的肝性脑

10、病往往诱因不明显,肝性脑病发生后很快进入昏迷至死亡.失代偿期肝硬化病程中由明显诱因诱发的肝性脑病,临床表现的各个阶段比拟清楚, 如能去除诱因及恰当治疗可能恢复.肝硬化终末期肝性脑病, 起病缓慢,反复发作,逐渐转入昏迷 至死亡.【辅助检查】一血氨 慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑 病患者多有血氨升高, 急性肝性脑病患者血氨可以正常. 二脑电图 脑电图是大脑细胞活动时所发出的电活动,正常人的脑电图呈a波,每秒813次.肝性脑病患者的脑电图表现为节律变慢.H田期患者表现为6波或三相波,每秒47次；昏迷时 表现为高波幅的 波,每秒少于4次.脑电图的改变特异性不强,尿毒症、 呼吸衰竭、 低血糖亦可有类似改

11、变.止匕外,脑电图对亚临床肝性脑病和工期肝性脑病的诊断价值较 小.三诱发电位 诱发电位evoked potentials是大脑皮质或 最新资料推荐皮质下层接受到由各种感觉器官受刺激的信息后所产生的电位,其有别于脑电图所记录的大脑自发性电活动.可用于稍微肝性脑病的诊断和研究.四心理智能测验psychometric test 一般将木块图试验block design、数字连接试验number connection test , NCT A 和B及数字符号试验digit symbol test , DST联合应用,适合于肝性脑病的诊断和稍微肝性脑病的筛选.这些方法简便,无需特殊器材,但受年龄、教育程

12、度的影响.老年人和教育层次比拟低者在进行测试时较为迟钝,影响结果.五影像学检查急性肝性脑病患者进行头部CT或.MRI 检查时可发现脑水肿.慢性肝性脑病患者那么可发现有不同程度的脑萎缩.近年来开展的磁共振波谱分析magnetic resonance spectroscopy , MRS退一种在高磁场强1 . 5T以上磁共振扫描 机上7贝0定活体某些部位代谢物含量的方法.用质子H1 MRS检测慢性肝病患者大脑枕部灰质和顶部皮质可 发现某些有机渗透物质如胆碱、谷氨酰胺、肌酸等的含量发生变化.肝性脑病、稍微肝性脑病甚至一般的肝硬化患者可有某种程度 的改变.六临界视觉闪烁频率critical frick

13、erfusion frequency 早期HE,星形胶质细胞轻度肿胀可改变胶质神经元的信号传导.7 / 14同时,视网膜胶质细胞也有类似变化, 故视网膜胶质细胞病变 可作为HE时大脑胶质星形细胞病变的标志, 通过测定临界视觉闪 烁频率可辅助诊断HE,用于检测稍微肝性脑病.【诊断和鉴别诊断】14期HE的诊断可依据以下异常而建 立：有严重肝病和或广泛门体侧支循环形成的根底； 出现精 神紊乱、昏睡或昏迷,可引出扑翼样震颤； 有肝性脑病的诱因； 反映肝功能的血生化指标明显异常及或血氨增高；脑电图异 常.稍微HE的诊断依据可有：有严重肝病和或广泛门体侧支循环形成的根底； 心理智 能测验、 诱发电位、 头

14、部CT或MRI检查及临界视觉闪烁频率异 常.有少局部HE患者肝病病史不明确,以精神病症为突出表现,易被误诊.故对有精神错乱患者,了解其肝病史及检测肝功能等应作为排 除HE的常规.HE 还应与可引起昏迷的其他疾病,如糖尿病、低血糖、尿毒 症、脑血管意外、脑部感染和镇静药过量等相鉴别.【治疗】 去除HE发作的诱因、保护肝脏功能免受进一步损 伤、治疗氨中毒及调节神经递质是治疗 HE的主要举措. 一及早识别及去除HE发作的诱因1 .慎用镇静药及损伤最新资料推荐肝功能的药物镇静、催眠、镇痛药及麻醉剂可诱发肝性脑病,在 肝硬化特别是有严重肝功能减退时应尽量预防使用.当患者发生肝性脑病出现烦躁、抽搐时禁用鸦

15、片类、巴比妥类、 苯二氮草类镇静剂, 可试用异丙嗪、 氯苯那敏扑尔敏等抗组胺 药.2. 纠正电解质和酸碱平衡紊乱低钾性碱中毒是肝硬化患者在进食量减少、 利尿过度及大量排放腹水后的内环境紊乱,是诱发或加重肝性脑病的常见原因之一.因此,应重视患者的营养支持,利尿药的剂量不宜过大,大量排放腹水时应静脉输入足量的白蛋白以维持有效血容量和预防电 解质紊乱.HE 患者应经常检测血清电解质、血气分析等,及时纠正低血钾或碱中毒等.缺钾者补充氯化钾； 碱中毒者可用精氨酸溶液静脉滴注.每日入液总量以不超过2500ml为宜.肝硬化腹水患者的人液量应加限制一般约为尿量加1000m1, 以免血液稀释、 血钠过低而加重昏

16、迷.3. 止血和去除肠道积血上消化道出血是肝性脑病的重要诱因之一.止血举措参见上消化道出血章节.去除肠道积血可采取以下举措：9 / 14乳果糖、 乳梨醇或25 %硫酸镁口服或鼻饲导泻,生理盐水或弱酸液如稀醋酸溶液清洁灌肠.4. 预防和限制感染 失代偿期肝硬化患者容易合并感染, 特 别是对肝硬化大量腹水或合并曲张静脉出血者应高度警惕,必要时予抗生素预防性治疗.一旦发现感染应积极限制感染,选用对肝损害小的广谱抗生素静脉给药.5. 其他注意防治便秘.门体分流对蛋白不耐受者应预防大量蛋白质饮食.警惕低血糖并及时纠正. 二减少肠内氮源性毒物的生成与吸收 1 .限制蛋白质饮食 起病数日 内禁食蛋白质IH期

17、肝性脑病可限制在 20g/ d以 内,神志清楚后从蛋白质 20g/ d开始逐渐增加至lg / kg d.植物蛋白较好,因其含支链氨基酸较多,且所含非吸收性纤维被肠菌酵解产酸有利氨的排出.限制蛋白质饮食的同时应尽量保证热能供给和各种维生素补充.2 . 清洁肠道 特别适用于上消化道出血或便秘患者,方法如前述.3 乳果糖或乳梨醇乳果糖lactulose是一种合成的双糖,1:3 服后在小肠不会被分解,到达结肠后可被乳酸杆菌、粪肠球最新资料推荐菌等细菌分解为乳酸、乙酸而降低肠道的pH值.肠道酸化后对产尿素酶的细菌生长不利,但有利于不产尿素酶 的乳酸杆菌的生长, 使肠道细菌所产的氨减少； 止匕外,酸性的肠

18、 道环境可减少氨的吸收, 并促进血液中的氨渗入肠道排出.乳果糖的疗效确切,可用于各期肝性脑病及稍微肝性脑病的治 疗.其剂量为每日3060g,分3次口服,调整至患者每天排出23次软便.不良反响主要有腹胀、 腹痛、恶心、呕吐等,止匕外, 其口感 甜腻,使少数患者不能接受.亦可用乳果糖稀释至33. 3 %保存灌肠.乳梨醇(lactitol) 是另一种合成的双糖, 经结肠的细菌分解为 乙酸、丙酸而酸化肠道.乳梨醇的疗效与乳果糖相似,但其甜度低,口感好,不良反应亦较少.其剂量为每日3040g,分3次口服.4 . 口服抗生素可抑制肠道产尿素酶的细菌,减少氨的生成.常用的抗生素有新霉素、甲硝口坐、利福昔明(

19、rifaximin) 等.新霉素的剂量为28g/ d ,分4次口服.口服新霉素很少吸收,但长期使用有可能致耳毒性和肾毒性,不宜超过1个月.11 / 14每日口服O. 8g甲硝噪的疗效与新霉素相似,但其胃肠道不良反响较大.利福昔明口服不吸收,效果与新霉素相同,每日剂量为1 . 2g.5 .益生菌制剂口服某些不产尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生长,对减少氨的生成可能有一定作用.( 三)促进体内氨的代谢1 .L-_鸟氨酸-L-门冬氨酸(ornithine-aspartate , OA)是一种鸟氨酸和门冬氨酸的混合制剂,能促进体内的尿素循环(鸟氨酸循环)而降低血氨.每日静脉注射20g的0A可降低血氨,改

20、善病症, 不良反响为恶心、呕吐.2 .鸟氨酸一旷酮戊二酸具降氨机制与 OA相同,但其疗效不 如OA.3 .其他谷氨酸钠或钾、精氨酸等药物理论上具降血氨作用, 以往曾在临床上广泛应用,但至今尚无证据肯定其疗效,且这类药 物对水电解质、酸碱平衡有较大影响,故近年临床已很少使用.( 四)调节神经递质1 . GABA/ BZ复合受体拮抗剂氟马西尼(f1umazenil),可以拮抗内源性苯二氮草所致的神经抑制.对局部mIV期患者具有促醒作用.静脉注射氟马西尼起效快,往往在数分钟之内,但维持时间很 短,通常在4小时之内.其用量为O. 51mg静脉注射；或1mg/ h持续静脉滴注.2 .减少或拮抗假神经递质支链氨基酸(BCAA)制剂是一种以最新资料推荐亮氨酸、异亮氨酸、 缴氨酸等BCAA为主的复合氨基酸.其机制为竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑,减少假神经递质的形成,其疗效尚有争议, 但对于不能耐受蛋白质的营养不良者, 补