2019年药品评价抽验质量分析指导原则

1、SFDA制定药品评价抽验质量分析指导原则（食药监办稽 200930来源：国家食品药品监督管理局 作者：BZGW 日期：2009-04-03 点击率：469 次食药监办稽200930号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），解放军总后卫 生部，中国药品生物制品检定所：为进一步改进和完善药品抽验工作，指导各地药品检验机构做好药品评价抽 验质量分析和药品质量分析报告的撰写工作，国家局组织制定了药品评价抽验 质量分析指导原则，现印发给你们，请参照执行。国家食品药品监督管理局办公室二。九年四月三日药品评价抽验质量分析指导原则1总则1.1 概述本部分为药品质量分析的摘要，简要叙述抽验品种

2、质量分析的内容、 获得的 主要结果，发现的有关质量标准、检验方法、药品生产等方面存在的或可能存在 的问题及对该品种的总体评价。1.2 基本信息1.2.1 处方与生产工艺：抽验品种的药品处方与生产工艺情况，不同生产企业在原料（包括中药材）、处方与工艺的差别（用统计表），及这些差别对药品 质量影响的分析。1.2.2 生产企业与批准文号：全国范围内该药品的生产企业与批准文号数， 抽取样品涉及的生产企业和批准文号数，抽取样品的地域分布（用统计表或统计 地图）；未抽到的生产企业。1.2.3 抽取样品的确认：抽取样品数、有效的抽取样品数与比例、确认的有 效样品数与比例，（用统计表）。1.2.4 剂型、规格

3、与包装：抽验品种批准的剂型与规格、有效样品的剂型与 规格情况、包装情况（用统计表）。1.2.5 检验标准：抽验品种现行法定检验标准介绍。1.2.6 不良反应：临床使用不良反应信息的收集及分析。1.3 依据现行标准检验结果分析1.3.1 总的检验结果：检验样品数、合格数与比例、不合格数与比例（用饼 图）。1.3.2 不同抽样地域（大区或省）样品检验结果对比分析（用条图）。1.3.3 同一抽样地域（大区或省）不同抽样点（省级、县级与乡级）样品检 验结果对比分析（用条图）。1.3.4 不同样品保存条件对检验结果影响分析（用统计表或统计地图）。1.3.5 不合格批次的生产企业、生产时间、抽样地点、保存

4、条件分布与不合 格可能原因分析（用统计表或条图）。1.3.6 对重要检验项目的结果分析。对现行标准中与药品安全性、有效性、 稳定性有直接关联，明显影响药品质量的检验项目的检验结果、合格情况进行分析，对定量数据进行频数分布图（直方图）分析，重点分析不合格的原因。1.3.7 药品质量与原创药品（如有原创药）的质量对比分析，找出差别和问 题。1.3.8 对检验中发现问题的分析。依据现行检验标准检验样品时，应积极主 动发现检验中存在的问题并进行分析，尽可能找出这些问题与原辅料、生产工艺及生产过程管理之间的关系。1.4 对现行检验标准的评价和分析。根据对药品质量的可控性，重点从以下 几个方面进行分析：1

5、.4.1 现行标准的检验项目设置、限度值规定以及检验方法的合理性和科学 性，这些因素对检验结果和药品质量评价产生的影响，找出关键问题。1.4.2 不同生产企业使用标准的一致性，各标准在项目设置、限度值规定和 检验方法等方面的差别，这些差别对检验结果和药品质量评价产生的影响，找出关键问题。1.4.3 我国现行标准与国外标准的比较，找出存在的差别，这些差别对检验 结果和药品质量评价产生的影响，找出关键问题。1.4.4 检验标准存在的其他问题的分析，如对非法投料、擅自改变工艺生产， 甚至非法添加其他物质等违法违规行为的可控性等。1.5 探索性分析研究及其检验结果分析1.5.1 根据1.3.7 ,1.

6、3.8及1.4项分析的结果和找出的问题，以及对发生 不良反应的分析和其他途径获取的信息，如可能存在的非法添加、违法投料、违 反生产工艺、生产管理不力等建立探索性分析研究检验方法。1.5.2 对探索性分析研究检验方法的合理性、科学性进行验证并提供验证结 果。1.5.3 采用建立的探索性分析研究检验方法，对全部确认的有效样品进行检 验，并参照1.3项下的方式对检验结果进行分析。1.5.4 将依据现行法定检验标准的检验结果与依据探索性分析研究的检验 结果进行对比分析，找出两种检验标准下结果的主要差别，分析对药品质量评价的影响，找出存在的重要问题。1.6 总体评价1.6.1 总体评价：按检验结果、专业

7、知识、市场与临床调查，对该品种现行 检验标准、质量状况作出总体评价。1.6.2 综合评价结果简述参照2.6.6方法对各企业样品质量进行综合评价的结果。1.6.3 存在的问题通过检验发现的主要问题，尤其是使用探索性分析研究方 法发现的关于检验标准、投料及生产过程方面的问题。1.7 建议针对该品种存在问题，提出标准修订、加强生产监管及开展专项检查等方面 的具体建议。1.8 参考文献列出使用的参考文献。2具体要求2.1 化学药品一一口服固体制剂重点关注溶出度、有关物质等。2.1.1 溶出度与释放度。与国外的异同；方法、介质类型与体积、转速等选 择，取样时间与Q设置的科学性与合理性。测定溶出曲线，取样

8、点5个，并以原研厂产品或合适的产品作参比制剂，按2.6.7以f2因子法进行溶出过程比较；用相似等效限法分析同一企业批间重现 性、批内均一性；分别采用下表列出的介质考察溶出曲线，并进行分析。药物介质酸性药物pH1.2、pH5.56.5、pH6.8 7.5、水中/碱性药物和包衣制剂pH1.2、pH3.05.0、pH6.8、水难溶性药物制剂pH1.2、pH4.04.5、pH6.8、水肠溶制剂pH1.2、pH6.0、pH6.8、水2.1.2有关物质。与国外的异同；TLC方法的分离度与检出限是否符合要求, 建议考虑将TLC改成HPLCt。HPLCt重点关注分离度、检测波长和进样浓度。 建议采用高分辨率柱

9、、适当改变流动相比例、用二极管阵列检测器等进行考察； 对大于0.5%的未知杂质建议用LC-MS28行结构定性分析。2.2 化学药品一一注射剂重点关注安全性、有关物质、渗透压、添加剂（稳定剂、抗氧剂、助溶剂、 等渗剂等）、pH值、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒与可见异物等。2.2.1 安全性。分析灭菌工艺的合理性，灭菌条件对药物稳定性的影响；关 注细菌内毒素、异常毒性等安全性指标。2.2.2 有关物质。同2.1.2。2.2.3 渗透压。关注渗透压范围，特别是低渗。2.2.4 添加剂。关注添加剂的品种、加入量、毒性、对药物稳定性的影响。2.2.5 抗生素。注射用粉针，重点关注晶型、溶液的澄清度与颜色

10、、有关物 质、高分子杂质、溶剂残留、包材（如胶塞）相容性；考察大包装保温性能对药 物稳定性的影响；考察蒸发光散射检测器方法重现性；考察大柱、小柱与高效 GPC8于高分子杂质测定的一致性。2.3 化学药品一一滴眼剂重点关注渗透压、pH值，关注缓冲剂与防腐剂种类及其对药物稳定性的影 响。2.4 中药一一口服制剂2.4.1 药材。关注药材的基原、产地、采收季节，关注药材品质；关注处方 中成药的转移率。2.4.2 生产工艺。关注不同企业不同生产工艺对药品质量的影响。2.4.3 标准未控制项目。重点关注标准中未控制的药材，包括定性与定量。 考察是否存在不按批准的处方投料、不按批准的工艺生产、偷工减料、勾

11、兑与不 按标准生产情况。考察微生物限度检查的方法学验证。2.4.4 外源性物质。关注非法添加化学物质与生产线交叉污染（污染化学物 质或其他物质）情况。2.4.5 综合质量控制。中药质量标准通常难以全面控制药品质量，必要时可 用指纹图谱、生物活性检定进行综合控制药品质量的尝试。2.5 中药一一注射剂2.5.1 药材。同 2.4.1 02.5.2 生产工艺。生产工艺的合理性、科学性；特别是分析灭菌工艺的合理 性，灭菌条件对药物稳定性的影响。2.5.3 外观。关注溶液的颜色、澄清度、不溶性微粒与可见异物，考察药材、 工艺与存放时间对溶液的颜色与澄清度的影响。2.5.4 添加剂。重点关注表面活性剂的种

12、类、来源与加入量，关注稳定剂、 抗氧化剂与等渗剂等。2.5.5 高分子杂质。重点关注残留异性蛋白、糅质等高分子杂质，采用高灵 敏度的方法（如ELISA）进行研究。2.5.6 综合质量控制。同2.4.5 o2.5.7 安全性。关注热原、无菌、异常毒性、过敏反应、降压物质等安全性 项目。2.6 生物制品2.6.1 样品运输时间和保存温度对产品质量的影响。2.6.2 各企业所采用检验方法/结果判定差异的可能性及其对产品质量评价 的影响。2.6.3 评价抽验与批签发检验结果差异分析（如果是全检的批签发和批批检 制品）。2.6.4 同一个企业的制品在效期内不同时间的质量比较（包括出厂时的检验 结果，评价

13、检验的结果）。2.6.5 添加物的检验（可测的检品）包括非法添加及合法添加残留。2.7 生化药品2.7.1 重点考虑某些生化药品原材料的特点（活的动物组织等）而可能导致 对人体健康的潜在危害，现行工艺和检验标准是否能够最大限度的降低这些危 害，应与生物制品类似产品的生产工艺和检验标准进行比较，找出存在的问题。2.7.2 添加物的检验（可测的检品）包括非法添加及合法添加残留。2.7.3 各企业所采用检验方法/结果判定差异的可能性及其对产品质量评价 的影响。2.7.4 合成肽类产品应重点关注有效性、纯度等问题。3统计学应用合理应用统计学对药品评价性抽验数据进行分析， 可以帮助发现药品质量的 规律，

14、结合专业知识得出科学的判断与结论。3.1 检验数据的统计描述(1)统计表：统计表是以表格形式简明阐述数据关系的一种方式。一张表 只表达一个中心内容。统计表由编号、标题、标目、内容(数据或符号)和线条 组成。每张表均应有编号，放在标题前；标题放在表的上方并居中；表达的主词 放在表的左侧，作为横标目；宾词放在表的右侧，作为纵标目；数字内容一般用 小数点对齐，符号内容一般据中，无内容时用“一”表示，数据缺失时用“” 表示；表格一般不设纵线。(2)统计图：统计图是以图型方式直观阐明数据关系的方式。统计图由编 号、标题和内容组成。每张图均应有编号，放在标题前。统计地图：统计地图用于表述统计量在不同地域的

15、分布情况，数据用散点或颜色来表示。如：药品生产企业在全国的分布情况，抽样在全国分布情况等。条图：条图是用相同宽度、不同长度的直条表示相互独立的统计量的大小， 条图横坐标一般为定性变量，纵标为定量变量。如：不同省药品抽验合格率的比 较，大中小城市、县、乡抽样量与合格率比较等。直方图：直方图是以各直方面积描述各组频数的分布情况，即频数分布图。 频数分布图直观简洁，是定量资料分析的重要方法，可以发现数据的分布情况， 便于发现特异数据，估计正常值，初步评价限度设定的合理性等。饼图。饼图是以圆形面积作为100%以若干个扇形表示事物内部构成所占 的比例。如：抽样中合格率与不合格率比例情况，不同省，城市、县

16、、乡抽样所 占比例等。线图：线图是用线段表示数据值的变化，用于描述统计量随另一连续变量变 化的趋势，通常是随时间的变化趋势。如：药品含量随放置时间的变化趋势3.2 两组数据均数比较的t检验两组数据均数比较的t检验方法有：总体方差相等的t检验、总体方差不等 的t'检验和配对t检验。如：药品抽验中城市数据与乡村数据之间的比较。同一批样品在两个不同地方抽验数据的比较， 或者同一批样品在两个不同时 间的抽验数据的比较，应使用配对t检验。3.3 多组数据均数比较的方差分析超过两组数据的均数比较应使用方差分析（F检验）。两组以上完全随机设计数据的均数比较应使用完全随机设计资料的方差分析。完全随机设

17、计资料的方差分析结果只能反映出各组数据均数是否有差异， 如 有差异，不能说明两两之间都有差异。如需进一步分析两两之间是否有差异， 则 应进行多组样本均数间的多重比较分析。用完全随机设计资料的方差分析结果显示多组数据均数有差异时,用LSD-t检验和SNK-q检验进行两两之间的比较。如：不同省（3个省以上）抽验数据的 分析应使用方差分析。3.4 聚类分析聚类分析是将随机数据归类的统计学分析方法。适用于对数据规律尚不清楚，不知道应分为几类的数据分类分析。 常用于数据的探索性分析，其结果应密 切结合专业知识，同时尝试多种聚类方法分类，才能作出比较科学的判断。例如，中药材或中成药中某种成分定量测定的数据

18、，由于中药成分的变化差异较大，可以用聚类分析将测定的数据进行分类。3.5 相关分析相关分析是研究变量与变量之间关系的统计方法，包括二元线性相关分析、 多元相关分析和典型相关分析。二元相关分析是研究一个变量与另一个变量相关性的统计方法。药品检验中，样品溶液的颜色与有关物质是否相关，有关物质是否是与贮存时间相关等分析应使用二元线性相关分析。多元相关分析是研究一个变量与多个自变量相关性的统计方法。上例中，有时样品溶液的颜色可能与原料的质量、晶型、有关物质、贮存时间、贮存的温度 与湿度等因素存在关系，这时应使用多元相关分析。多元相关分析要求应变量是 连续变量，自变量可以是连续变量也可以是分类变量或有序

19、变量。典型相关分析是研究两组变量之间相互关系的统计方法。例如，上例中，有时样品溶液的颜色、澄清度等可能与原料的质量、晶型、有关物质、贮存时间、 贮存的温度与湿度等因素存在关系，这时应使用典型相关分析进行数据分析。3.6 综合评价对药品质量的评价是多方面的，依据市场与临床调查、检验数据、研究数据 等对药品质量作出综合评价是评价性抽验的重要步骤。综合评价是依据多个指标、多个因素对药品质量评价对象作出评价， 并排出优劣顺序的统计学方法。 综 合评价的方法较多，药品评价性抽验建议采用综合评分法。评价性抽验综合评分法的一般步骤：(1)根据质量标准、补充标准、市场与临床调查的结果，选择评价指标， 考察各指标间的内在联系，选择主要反映药品质量的评价指标，这些指标应明确、 具体、可行、可靠。药品评价抽验中，选择可量化的、不同企业产品存在差异的项目作为评价指 标，如溶液的澄清度与颜色、有关物质、溶出度、水分、干燥失重、含量测定等； 对于结果全部一样的符合性检查项目，如鉴别、热原、无菌等可不选择。(2)确定选择的评价项目对药品质量的重要性，即各项目的权重。建议使 用专家评分法。(3)确定所选择评价项目评价等级分值与界限。常用方法有：专家评分法、 离差法、百分位数法和标准分法。专家评分法适用