10盐酸小檗碱片制造工艺规程

1、TS-MF-1010-00盐酸小桀碱片（盐酸黄连素片）山西信谊制药有限公司质量保证部二 OO 二年1、产品概况2、处方和依据3、生产工艺流程图4、操作过程及工艺条件5、设备一览表及主要设备生产能力6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护7、原辅料消耗定额、技经指标及计算方法8、包装要求、说明书、贮藏方法9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数10、劳动组织与岗位定员11、支持文件12、附页盐酸小篆碱片（盐酸黄连素片）工艺规程1 .产品名称、剂型、规格与性状1.1 产品名称：盐酸小巢碱片英文名称：Berberine Hydrochloride Tablets剂型：糖衣片剂1.2 规格：0.

2、1g1.3 含量限度：应为标示量的 93.0-107.0%。1.4 性状：本品为黄色糖衣片，除去外层其中为黄色。2.处方和依据2.1 处方：原辅料名称用量盐酸小集碱1000g滑石粉300g50%&醇干淀粉60g硬脂酸镁10g原辅料处理过16目尼龙筛过100目筛500ml95% 乙醇 250ml+水250ml过100目筛过40目筛制成10000片，再进行包糖衣2.2每片成份及含量（见下页）序号成份每万片处方量每50万片处方量每片含量1盐酸小集碱50kg100.0kg100mg2滑石粉15.0kg30.0kg30.0mg3淀粉3.0kg6.0kg6.0mg4硬脂酸镁0.5kg1.0kg1.

3、0mg5砂糖22.0kg44.0kg44.0mg6滑石粉22.0kg44.0kg40.0mg7柠檬黄0.0112kg0.0224kg0.0224mg8川蜡0.08kg0.16kg0.16mg9硅油0.0008kg0.0016kg0.0016mg总量112.59kg225.184kg221.184mg2.3制粒处方：（见下页）序号原辅料名称50万片处方量100万片处方量1盐酸小集碱50.0kg100.0kg2滑石粉15.0kg30.0kg350浓醇(95%)10.16kg20.32kg4淀粉3.0kg6.0kg5硬脂酸镁0.5kg1.0kg总量78.66kg157.32kg2.4依据：中国药典2

4、000年版二部3、生产工艺流程图:3.1 生产工艺流程总图（另附）3.2 制粒生产工艺流程图（50万片/锅）：（见下页）盐酸小集碱滑石粉50%乙醇QA抽样3.3包衣工艺流程图4、操作过程及工艺条件4.1 原辅料予处理4.1.1 按前处理的SOP执行4.1.2 盐酸小集碱如有结块，过6目尼龙筛。4.1.3 乙醇配成70%后备用。4.1.4 滑石粉、淀粉分别过100目筛后使用，硬脂酸镁过40目筛后使用。4.1.5 分锅配料。4.2 混合、制粒（搅拌制粒、沸腾干燥工艺）：4.2.1 按制粒的SOP执行4.2.2 制粒准备：4.2.2.1 按工艺处方将盐酸小集碱、滑石粉全量加入高效湿法混合 制粒机中。

5、4.2.2.2 搅拌干湿7-8分钟后，加入50%乙醇含量，搅拌湿混10-12分 钟,即做好软材。4.2.3 制粒：4.2.3.1 起动制粒器（慢档），将软材粉碎成粒状.然后制粒器开快档，搅 拌器也开快档，功率直到12.0-14.0kw,维时约10-15分钟,停机放 料。4.2.3.2 干燥:将湿颗粒放入沸腾干燥器内进行干燥，进风温度控制80C+/-,物料温度达45C+/-即可出料。4.2.4 制粒工艺参数及注意事项4.2,4.1工艺参数序号项目参数备注1原辅料干混时间7-8分钟2原辅料湿混时间10-12分钟3制粒搅拌时间10-15分钟4搅拌功率12.0-14.0kw5干燥温度80 C +/-6

6、出料温度45 C +/-7整粒筛目14目尼龙筛8总混时间30分钟充分4.2,4.2注意事项：本品原料下料需折去游离水后计算。本品性粘，故 颗粒不要制得太硬以免压片时产生花斑。4.2.5 整粒：经装有14目筛网的摇摆颗粒机进行干颗粒整粒。4.2.6 总混：将整粒后的干颗粒，硬脂酸镁0.5kg,干淀粉3.0kg全量的吸入 三维混合机中，进行¥M合，时间30分钟，即可放料,QA抽样送验。4.2.7 颗粒的质量标准含量：70.0-75.0%水份：5.0-7.0%外观：黄色颗粒干得率：97.0%4.3 压片(工艺参数及工艺要求)4.3.1 根据颗粒含量和本批颗粒总重量，计算出应压片重和应压万片

7、 数。4.3.2 冲头规格:直径为7.0mm涤凹石园冲，片型为大鼓面。4.3.3 片芯硬度：A3 kg4.3.4 片芯外观:黄色4.3.5 溶出度：45分钟溶出70%以上.4.3.6 平均片重：0.137g+/-5%(n=20)4.3.7 重量差异：+/-7.0%(n=20)4.3.8 含量:按盐酸小集碱计算标示量应在 94.0-106.0%4.3.9 片芯要符合外观质量要求标准4.3.10 开机试压，按规定进行片重，片重差、外观等检查。4.3.11 符合要求后，正式开机生产，每30分钟检查一次片重及外观。4.4 包衣4.4.1 包衣配方序号辅料名称25万片用量50万片用量1砂糖11.0kg2

8、2.0kg2纯水4.7kg9.43kg3滑石粉11.0kg22.0kg4柠檬黄0. 0056kg0. 0112kg5纯水0. 10kg0. 20kg6川蜡0. 04kg0. 08kg7硅油0.0004kg0.0008kg总量22.046kg44.092kg4.4.2 糖浆配制:4.4.2.1 单糖浆配制：将9.43kg纯水和22.0kg砂糖锅内，蒸汽加热不断搅拌，至糖浆完全沸腾后，以80目过筛倒入盛浆桶 中，保温备用。4.4.2.2色糖浆的配制：将11.2g柠檬黄倒入适量（200g+/-）的100c的纯水中，使其完全溶解，过80目筛后逐步加入2kg单糖浆中搅匀，保温备用.4.4.3包衣：4.4

9、.3.1 按包衣SOP执行。4.4.3.2 备素片50万片分二锅，每锅25万片4.4.3.3 根据季葬式糖衣锅操作规程操作。4.4.3.4工艺参数：项目参 数间隔时间转数32数/分物料温度45-50C粉衣层（单糖浆、滑石粉）500ml/次，共 10-15 次15-25分钟糖衣层（单糖浆）300ml/次,共 8-10 次15分钟色糖衣层（色糖浆）150ml/次，共 10-15 次5分钟增重量0.09g /片打光（川蜡、硅油）0. 5-1小时工时9小时+/-4.4.4操作要点:4.4.4.1素片重0.137g+/-5%,糖衣片0.215-0.23g,色泽黄色，工时大约9小时。4.4.4.2加单糖浆

10、撒滑石粉，包一次，热风干燥15-25分钟，至片重0.197g/片。4.4.4.3 加单糖浆,每次热风干燥15分钟,至片重0.21g+/-。4.4.4.4 加色糖浆由浅入深，分次进行，至片重0.215-0.23g每次热风 干燥5分钟。4.4.4.5 趁热加适量川蜡，硅油在锅内打光。4.4.5盐酸小集碱糖衣片质量标准：外观：呈黄色糖衣片平均片重：0.227g/片4.5 包装：4.5.1 包装材料见包材卡。4.5.2 按包装SOP执行。4.5.3 按塑瓶包装机操作规程操作。4.5.4 包装规格：100片/并K（20ml）o4.5.5 包装质量要求：应符合片剂外观包装等级标准通则（附件）。5、设备一览

11、表及主要设备生产能力：（见下页）工作区域装备名称型号数量生产能力前处理粉碎机振藩筛制粒高效湿法混合制粒机沸腾干燥器摇摆颗粒机三维运动混合机压片旋转式压片机ZP-35包衣季芹式糖衣机包装塑瓶包装机6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护：6.1 工艺（环境）卫生：6.1.1 生产车间内除拆包间、除尘间、外包材料存放间、大包间、一更外，均为三十万级洁净区6.1.2 生产环境、设施根据GMP要求，房顶、墙壁清洁无颗粒状剥落，通风良好。6.1.3 操作人员进入洁净区，必须执行“洁净制度”和“人流SOP”。6.1.4 前处理:场地四壁无尘、干燥，用吸尘吸墙壁、地面和屋顶之尘。6.1.5 制粒:料车的使用

12、和清洗，按其SOP进行。6.1.6 压片:生产场地不应有与生产无关的物品。做好定置安放工 作，保持工作台等的整洁。使用冲模，按其管理制度执行。包衣:包衣结束后，送往干燥间干燥6-8小时6.1.7 包装:进入生产车间的包装材料必须整洁、 采取除尘措施，任 何废弃物必须及时投入废弃袋中。包装线发生故障及时清理， 整洁后开车生产。6.1.8 中间站:保持中间区域，公共通道清洁。保持每个货位堆放整 齐。周转桶必须按定位要求堆放，清洗干净后备用，定好的 标志状态牌，注明日期，在时限内按先进出和程序使用。6.1.9 包装材料仓库：必须保持整洁。6.1.10 生产设备、生产容器、生产工具的使用和清洁，按工艺

13、装备 操作SOP、工艺装备清场SOP、生产容器清洁SOP执行。6.1.11 操作前生产场地必须符合清洁标准，并持有QA签证的清场 合格证。6.1.12 交班前必须做好地面、机器、工具的清洁工作，并擦净周围 门窗、玻璃，保持下水管道畅通。6.1.13 前处理：制粒、压片包装、辅助工段的操作按各工序的岗位SOP执行。6.1.14 调换品种按设备、场地的清洁SOP进行（品种暂停时，须及 时清场，不得超过24小时）。6.1.15 清洁时用真空吸尘系统或真空吸尘器除尘后，用抹布，拖布清 洁.6.1.16 清场标准：6.1.16.1 无上一品种的任何遗留物。6.1.16.2 场地四壁整洁无尘，装备无尘。6

14、.1.16.3 先由组长检查后，再由QA检查，确认达到标准后，签发清场 合格证。6.1.17 定期做好技术廊的清洁除尘工作。6.1.18 运货车（车间内）垫仓板的使用与清洁根据装备 SOP进行。6.1.19 衡器使用按衡器使用SOP进行。6.1.20 非操作人员不得擅自进入工作室。6.1.21 操作人员要定期进行身体检查，符合健康标准者才能上岗。6.2 技术安全、劳动保护：6.2.1 操作人员必须经技术培训、安全教育后，方能上岗。6.2.2 各工序所有设备，在运转时均勿将手伸入，以免发生工伤及事 故。6.2.3 车间岗位严禁烟火，需动火时必须事先办理动火手续，以防火灾 发生。6.2.4 生产中

15、使用的乙醇，机油，纸张，包材等易燃易爆品要安全存放6.2.5 各工序所有设备，按工艺装备操作SOP工艺装备清场SOP执 行。力口、点油量要到位，做好生产过程中各设备的保养和防护 工作。6.2.6 加强对用电设备的管理，安全用电,严禁用湿布擦抹或用水冲开 关。7、原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法:7.1原辅料消耗定额原辅料名称消耗定额（kg/万片）原辅料名称消耗定额（kg/万片）盐酸小集碱1. 0309砂糖0.4536淀粉0. 06196柠檬黄0.硬脂酸镁0. 01031川蜡0.0016滑石粉0. 7629硅油0.乙醇(95%)0.20957.2技经指标及其计片算方法项 目计算方法指标颗粒工

16、序收率应压片重/理论片重>98.5%压片工序收率压片总重量/颗粒总重量>98.5%包装工序收率入库数/实际万片数>99.3%产品成品率入库数/投料万片数>97.0%产品优级品率优级品数/入库数>50.0%8、包装要求、说明书，贮藏方法：8.1 包装要求8.1.1 用塑料瓶包装机包装，100片/并K(20ml)。8.1.2 片子装瓶、塞纸、旋盖、盖子旋紧不松动。8.1.3 标签贴正。8.1.4 每中盒装10瓶，并放相应数量的说明书.8.1.5 每纸箱装24中盒，并放产品合格证。8.1.6 包装箱口用印有商标和厂名的封箱带封口。8.2 包装材料规格、尺寸、型号，参照包

17、装材料卡。8.3 说明书等内容应与国家药监局统一下发的一致。8.4 贮藏方法:遮光、密封、在干燥处保存。8.5 有效期：暂定二年。9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数:9.1 原辅料的质量标准：原辅料名称质量标准产 地盐酸小集碱CP-2000滑石粉CP-2000广西桂林淀粉CP-2000山东聊城乙醇CP-2000硬脂酸镁CP-2000山东兖州蔗糖CP-2000柠檬黄食用标准9.1.1辅料控制项目（见下页）品 名控制项目淀 粉硬脂酸镁乙醇蔗糖滑石粉鉴别干燥失重W 14%菌检50个鉴别含量:MgO应为6.5-7.5%测相对密度（ 0.8129）菌检鉴别、铁盐、菌检9.2 中间产品质量标准

18、9.2.1 前处理的质量标准项目质量标准细度夕卜观原料：100目，淀粉：100目，硬脂酸镁：40目滑石粉：100目，单糖浆趁热过80目杂黑点数w 6点（平板法）9.2.2制粒质量标准项目质量标准含量70.0-75.0%水份5.0-7.0%干得率97.0%外观1 .无黑点、异物、变色粒，细粉均匀稳定。2 .黄色颗粒粒经分布均匀，颗粒流动性好，可 压性好。9.2.3片芯的质量标准(见下页)项 目质量标准片芯外观 片芯硬度 平均片重 重量差异 溶出度含量限度黄色(符合片剂外观标准通则)，见附件。> 3.0kg0.137g +/-5%(n=20)+/-7% (n=20)45分钟出70%以上的 9

19、4.0-106.0%9.2.4糖衣片的质量标准项目质量标准平均片重夕卜观0. 227g(n=20)1 .黄色糖衣片2 .参照附件：片剂外观包装等级标准通则。9.3 半成品的检查方法9.3.1 前处理9.3.1.1 QA在抽取原辅料的样品时目测鉴定原辅料外观质量应符合 质量标准：无异物、杂点符标。9.3.1.2 平板法:称取样品20g置白色背景下，铺成10c nf用清净的玻璃板压平，在光亮处观察，如有杂黑点就拣出，然后翻动样品再压平，如此检查三次，累计拣出的杂黑点数w 6点。9.3.1.3检查原辅料的细度，应符合标准。1.1.2 颗粒：1.1.2.1 目测:粒径分布均匀，松密度、色泽（包括杂黑点

20、）合适。1.1.2.2 QC分析含量、水份、理论片重、压片片重，应符合标准。1.1.3 片芯的检查方法：1.1.3.1 随机抽取正常运转中的压片机左右路轨各20片。1.1.3.2 用已核对" O'点的“扭力天平”称量，检查片芯的重量 是否在标准范围内。1.1.3.3 目测片芯的外观（参照附件：片剂外观包装等级标准通则）。1.1.3.4 控制片芯硬度A 3.0kg（以硬度测试）;控制片芯的溶出度：4 分钟溶出70%以上。1.1.4 糖衣片的检查方法：目测:取干燥后的糖衣片数百片，平摊于一不锈钢的平盘上，观察其外观质量是否符合附件：片剂外观包装等级标准通则。9.4 过程控制（附技

21、术标准、质量标准），QA根据盐酸小集碱片的技术标准、质量标准及每道工序SOP的检查，负责生产全 过程的监控。9.4.1 前处理：9.4.1.1 检查清仓SOP的执行情况。9.4.1.2 检查清场SOP的执行情况。9.4.1.3 检查筛圈、筛目是否符合要求。9.4.2 配料：9.4.2.1 检查岗位SOP执行情况。9.4.2.2 检查清场SOP执行情况。9.4.2.3 检查计量器具的有效期、校零工作。9.4.2.4 检查原辅料的称量、配比等的准确性。9.4.2.5 检查批生产记录，要求完整、正确、整洁。9.4.3 制粒9.4.3.1 检查岗位SOP执行情况。9.4.3.2 检查清场SOP执行。9

22、.4.3.3 检查工艺装备SOP执行情况。9.4.3.4 检查工艺装备清场SOP执行情况。9.4.3.5 检查批生产记录、复核制度执行情况。9.4.3.6 检查分锅配料、混合、糖浆等的配制情况。9.4.3.7 检查工艺参数是否符合要求。9.4.3.8 检查房间的状态标志是否与批生产记录一致9.4.3.9 混合后才由样送检。9.4.4 压片9.4.4.1 以QC化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。9.4.4.2 检查岗位SOP执行情况。9.4.4.3 检查清场SOP执行情况。9.4.4.4 检查工艺装备SOP执行情况。9.4.4.5 检查工艺装备清场SOP执行情况。9.4.4.6 检查复核制度、状态

23、标志及批生产记录填写情况。9.4.4.7 开车检查：9.4.4.7.1 确认片重、硬度、溶出度。9.4.4.7.2 确认外观标准（附件:片剂外观包装等级标准通则）。9.4.4.7.3 确认车速。9.4.4.8 正常生产中的检查：9.4.4.8.1 检查开车时的各项内容。9.4.4.8.2 QA每班循回检查二次（不稳定时不定时抽查）。9.4.4.9 该批结束前抽样送验。9.4.5 包衣9.4.5.1 以QC化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。9.4.5.2 检查岗位SOP执行情况。9.4.5.3 检查清场SOP执行情况。9.4.5.4 检查工艺装备SOP执行情况。9.4.5.5 检查工艺装备清场SO

24、P执行情况。9.4.5.6 检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。9.4.5.7 检查包衣液配料是否符合要求。9.4.5.8 检查工艺参数是否符合要求。9.4.5.9 检查外观是否符合标准（参照附件：片剂外观包装等级标准 通则）。9.4.5.10抽样送验9.4.6 包装（附件：包装材料卡）：9.4.6.1 以QC化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。9.4.6.2 检查岗位SOP执行情况。9.4.6.3 检查清场SOP执行情况。9.4.6.4 检查工艺装备SOP执行情况。9.4.6.5 检查工艺装备清场 SOP执行情况。9.4.6.6 检查复核制度、状态标志、批生产记录填写情况。9.4.6.7 开车检查，确认塑料瓶包装的包装质量（参照附件：片剂 外观包装等级