胰腺导管内肿瘤的病理学诊断

1、胰腺导管内肿瘤的病理学诊断胰腺内导管系统是胰腺外分泌部的重要组成部分， 起始于闰管，逐渐汇合形成小叶内导管、小叶间导管，最终 汇合形成主胰管，贯穿胰腺，在胰头部与胆总管汇合，开口 于十二指肠乳头。导管表面被覆单层立方或柱状上皮，上皮 过度增生可导致肿瘤的发生，即导管内肿瘤( intraductal neoplasm of pancreas) 和胰腺上皮内瘤变( pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN )。胰腺导管内肿瘤，指的是一 些发生在胰腺主胰管或分支胰管内呈乳头状生长的上皮性 肿瘤，直径一般都 >1 cm；PanIN 是发生在胰腺小导管

2、内的上 皮性肿瘤，大多伴发在胰腺导管腺癌周围，直径 胰腺导管内肿瘤是指胰腺导管系统内原发并大体可见 (囊性或实性)的上皮性肿瘤，伴有一定程度的导管上皮分 化；主要包括胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤、胰腺导管内乳 头状嗜酸性肿瘤、胰腺导管内管状乳头状肿瘤三种1,2 。胰腺其他实性肿瘤偶尔也可以发生在胰腺导管内，临床上可表 现出胰腺导管内肿瘤的特点，比如胰腺腺泡细胞癌3、胰腺神经内分泌肿瘤 4 、未分化癌 5等都有呈导管内生长的报 道。2012 年第四版 WHO 消化系统肿瘤分类中， 提出胰腺导 管内肿瘤(intraductal neoplasm)这一概念，并且进一步分类 为胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤

3、( intraductal papillary mucinous neoplasm， IPMN )和胰腺导管内管状乳头状肿瘤 (intraductal tubulopapillary neoplasm ，ITPN )。文献中还有报 道第三种导管内肿瘤，称为(幽门腺型)胰腺导管内管状腺 瘤( intraductal tubular adenoma, pyloric gland type ， ITA )。另 外关于导管内嗜酸性乳头状肿瘤是归入导管内肿瘤内，还是 归入 IPMN 的一个亚型，还具有争议。下面我们就分别讨论 胰腺导管内肿瘤的各个分型。一、胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤 胰腺导管内乳头状黏

4、液性肿瘤，这一命名涵盖了该肿瘤的众多特点，发生在导管 内，是一个产黏液的肿瘤，并且呈乳头状生长。随着对该肿 瘤病例报道数目增多，认识也逐渐深入，经历了混乱命名的 时期后， IPMN 的命名最终确定下来。 1982 年 Ohhashi 等 6 报道了 4 例发生在胰腺的黏液性肿瘤，称之为胰腺产黏液的 癌。之后文献汇报病例相继出现，命名也多种多样，出现乳 头状腺瘤、乳头状肿瘤、乳头状癌、黏液性导管扩张和胰腺 产黏液的肿瘤等， 2000 年第三版 WHO 修订版 7 中正式命名 IPMN 。 2010 年第四版 WHO 消化系统肿瘤分类又把 IPMN 归入胰腺导管内肿瘤 1 。1. 临床表现IPMN

5、 发病年龄跨度较大，高发年龄为六七十岁，男性略多于女性。整个胰腺均可发生，胰头多见(75%)。IPMN患者没有特异性临床症状，最常出现有慢性胰腺炎样的症状，如腹痛、腹泻，少见黄疸。血清 CA19-9 及癌胚抗原（ CEA ）阳性率低于 20%，术前诊断价值不大。 CT 、MRI 和超声常可发现胰腺囊性占位， 有时可显示与胰腺 导管相通，胰管和 /或胆总管扩张。发生在胰头部的IPMN ，ERCP 检查经常可见十二指肠乳头肿胀，开口部扩张，有浓 稠黏液溢出；但并不是总能看到。2. 影像学及大体检查大部分 IPMN 表现为胰腺的囊性肿物，与胰腺导管相通。影像学表现中， IPMN 依据发生 的部位不同

6、可分为主胰管型、分支胰管型及混合型。病理大 体检查亦和影像学特点相符合。 主胰管型 IPMN ，顾名思义， 发生在主胰管腔内，导致胰腺导管扩张，内有充盈缺损，并 见大量黏液（图 1A ）。病变沿主胰管蔓延，甚至到达胆总管 和壶腹部，呈息肉样突入十二指肠腔内，类似壶腹部息肉。 主胰管型 IPMN 上皮细胞通常异型性明显，重度异型增生程 度的病变多，甚至出现浸润 （导管腺癌），因此主胰管型 IPMN 恶变率高， 一经发现， 首选手术治疗。 周围的胰腺组织灰白， 质硬，呈明显的慢性阻塞性胰腺炎改变。分支胰管型 IPMN 通常发生在胰腺沟突部，多呈多房囊肿，或葡萄状结构，可 与分支胰管相通。囊肿大小不

7、一，直径110 cm不等，囊内充盈缺损不明显（图1B）。周围胰腺组织一般都是正常的。 分支胰管型 IPMN 发生浸润者较为少见， 根据外科手术指南， 分支型 IPMN ，直径 >3 cm ，或出现附壁结节，才推荐手术治 疗。直径 图 1 胰腺导管内肿瘤大体表现： A 示肿瘤位于 胰腺主胰管内（主胰管型胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤）伴 有大量黏液分泌； B 示肿瘤位于胰腺导管内， 呈多房囊性 （分 支胰管型）3. 组织学检查IPMN 呈单房或多房囊肿，囊壁有乳头状突起，被覆增生的黏液上皮细胞；囊壁为胰腺导管壁， 周围没有卵巢样间质，可以与胰腺黏液性囊性肿瘤鉴别。囊 壁乳头大小不等， 形状各异

8、， 被覆上皮细胞异型性差异很大。 病变可蔓延进入周围小胰管，类似胰腺上皮内瘤变。根据导 管上皮细胞的异型性及是否有浸润， WHO 将胰腺导管内乳 头状黏液性肿瘤分为 IPMN 伴轻度或中度异型增生 （8453/0）、 IPMN 伴重度异型增生（ 8453/2）以及 IPMN 相 关浸润性癌 （8453/3）1 。2007 年美国临床病理学会 （AFIP ） 根据上皮及结构异型性，将非浸润性 IPMN 重新命名为低度 （原来的 IPMN 腺瘤）、中度（原来的交界性 IPMN ）及重度（非浸润性癌）异型性 3类2。IPMN伴低度异型增生的上 皮多为高柱状， 细胞核位于基底部， 细胞内黏液明显。 I

9、PMN 伴中度异型增生的上皮有轻度或中度细胞异型性，细胞核增 大，拥挤，复层排列。 IPMN 伴轻度或中度异型增生大多临 床过程呈良性，手术切除后极少复发及转移。 IPMN 伴重度 异型增生类似于原位癌，乳头更为丰富，上皮细胞异型性明 显，细胞核极向消失，核分裂象增多。根据 IPMN 乳头的主要结构及被覆上皮的细胞分化方向， IPMN 可分为 3 种类型： 胃型、肠型和胰胆管型，免疫组织化学各种 MUC 染色有助 于鉴别。胃型 IPMN （图 2A ），大体表现多为分支胰管型， 主要发生在胰腺沟突部。大部分呈息肉样生长，形成小而短 的乳头；上皮细胞类似胃小凹上皮，核位于基底，细胞异型 性小；多

10、呈良性过程；经常与其他类型同时发生； 仅 MUC5AC 阳性， MUC1 阴性，有时可见散在杯状细胞，类似肠上皮化 生，可见 MUC2 杯状细胞阳性。胃型经常与其他类型 IPMN 混合发生，有学者认为，胃型 IPMN 是所有 IPMN 亚型中最 幼稚的类型，具有向其他类型，尤其是胰胆管型 IPMN 分化 的能力。肠型 IPMN （图 2B ），可发生在主胰管和分支胰管 内。形态类似结肠乳头状管状腺瘤， 大部分为单纯的长乳头， 漂浮在黏液中。 细胞高柱状， 假复层排列， 细胞核雪茄烟样， 胞质嗜碱性；多为 IPMN 伴中度及重度异型增生； MUC2 、 CDX2及MUC5AC阳性。胰胆管型IPM

11、N （图2C）,主要发 生在主胰管内，导管囊性扩张更为明显。乳头纤细，有复杂 分支， 上皮类似胆管乳头状腺瘤； 上皮细胞立方状， 核圆形， 染色质增粗，有小核仁，细胞内黏液不明显；伴有重度异型 增生，易于发生浸润； MUC1 和 MUC5AC 阳性， MUC2 阴 性。 IPMN 相关浸润性癌可以是导管腺癌、胶样癌、未分化 癌等各种胰腺癌亚型，预后也与相应浸润性癌相同。部分肠 型 IPMN 可发展为导管腺癌和胶样癌，而几乎所有胶样癌都是源自肠型 IPMN 。胶样癌是指细胞外黏液占整个肿瘤的80%以上，即使肿瘤较大，预后也明显好于导管腺癌8 。胰胆管型 IPMN 出现浸润后可表现为导管腺癌的形态

12、。有些研 究机构认为 IPMN 微小浸润性腺癌可以从 IPMN 相关腺癌中 提出来作为一个新的分类。 日本东京国家癌症中心 Nara 等 9 总结了 104 例 IPMN ，包括 53 例非浸润性 IPMN （腺瘤、交 界性、非浸润性腺癌）和 51例相关浸润性癌（ 26 例微小浸 润型，25 例浸润型腺癌） 。比较 3年、 5年、 10 年生存率发 现，非浸润性 IPMN 和微小浸润性 IPMN 的生存率是 100% 、 100%、100%;而浸润性癌的生存率是 51%、38%、0。IPMN 相关微小浸润性癌与非浸润性 IPMN 的生存期无差别，提示 我们在实际工作中应仔细寻找浸润，测量浸润深

13、度，以方便 临床医师选择最优化的治疗手段，判断预后。 IPMN 相关的 广泛浸润性导管腺癌与胰腺经典的导管腺癌相比较，二者的 疾病发生发展及预后没有显著差异。图 2 胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤： A 示胃型 HE 中倍放大； B 示肠型 HE 中 倍放大； C 示胰胆管型 HE 中倍放大 图 3 胰腺导管内 管状乳头状肿瘤： A 示肿瘤在导管内生长，腺管结构，背靠 背排列 HE 低倍放大； B 示可见粉刺样坏死 HE 高倍放大 图 4 胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤 HE 中倍放大 图 5 发生在胰腺导管内的神经内分泌肿瘤 HE 中倍放大 图 6 胰腺发生在导管内的腺泡细胞癌 HE 低倍放大4.

14、鉴别诊断尽管胰腺导管内肿瘤发生在胰腺的大导管内，肿瘤直径要求 >1 cm ；而 PanIN 发生在胰腺小导管内， 直径5. 分子生物学进展胰腺 IPMN 的基因改变与胰腺导管腺癌有许多不同之处。全基因组测序显示 GNAS 在胰腺 IPMN中有较高的基因突变率，约40%60%，而胰腺导管腺癌中没有 GNAS突变10,11 o IPMN也有较高的 KRAS基 因突变率，约 40%80%，低于导管腺癌( >90%)。另外， 胰腺导管腺癌基因改变率较高的DPC4，在IPMN中未发现有变化。二、胰腺导管内管状乳头状肿瘤日本胰腺病理学家发现有一些胰腺导管内肿瘤产生的黏液很少，与产生丰富黏液的

15、IPMN 不同，因此一类新的导管内肿瘤于 1 996年就被单独提 出来12；文献相继报道了许多有类似特点的胰腺导管内肿 瘤，命名为不产黏液的导管内癌 12、有复杂腺体不产黏液 的导管内癌 1 3 、导管内管状腺癌 14,15,16,17等。随着病例 数的增多， 2009 年根据该肿瘤的特点正式命名为胰腺导管内 管状乳头状肿瘤 ( intraductal tubulopapillary neoplasm ， ITPN ) 18 ，并在 2010 版消化系统肿瘤 WHO 分类中作为与 IPMN 并列的胰腺导管内肿瘤单独列出。 WHO 定义 ITPN 为导管内 生长并大体可见的上皮性肿瘤，有腺管状结

16、构伴上皮重度异 型型增生，无黏液过度分泌。可以发生浸润。ITPN 和 IPMN 作为胰腺导管内肿瘤的亚型，有相同的 临床特点及影像学表现。显微镜下都可以有管状和乳头状生 长方式，二者的鉴别点包括： （ 1）IPMN 细胞外黏液更加丰 富，更容易发生囊性变， ITPN 细胞内外的黏液较少；（ 2）IPMN 呈各种简单或复杂乳头状及指状结构为主， ITPN 呈息肉样， 表面大部分光滑，可见少许乳头状结构，息肉内以腺管状结 构为主， 腺体背靠背排列 （图 3A ）；（ 3）ITPN 可见明显坏死， 坏死可以在息肉表面，也多见于腺腔内，类似乳腺导管内癌 的粉刺样坏死（图 3B）,这种坏死是ITPN的常

17、见现象，但 在 IPMN 中罕见；（ 4） MUC5AC 的免疫标志物不同， IPMN 通常阳性，而 ITPN 大部分为阴性。 （5） IPMN 根据细胞内 黏液及细胞形态有较多分类：胃型、肠型和胰胆管型等；胃 型和肠型 IPMN 与 ITPN 鉴别容易，细胞内、外黏液多， MUC5AC 强阳性表达，肠型 MUC2 表达，胃型细胞异型性 多不明显等。部分胰胆管型 IPMN 与 ITPN 难以分开。如黏 液相对较多，上皮有低级别形态， MUC5AC 表达等倾向于 IPMN 。ITPN 患者有限的预后数据显示 ITPN 是相对惰性的肿 瘤，文献报道 5 年生存率较高。约 1/3 的患者有复发、淋巴

18、 结转移或肝转移。我们总结了 6例ITPN，发现如果ITPN发 生的导管腺癌如果浸润深度很深，侵犯周围脂肪组织并有淋 巴结转移，患者预后与经典胰腺导管腺癌差别不大 19 。大部分 ITPN 显微镜下可见浸润，另外取材不足可遗漏小浸润 灶，易误诊为非浸润性。三、胰腺导管内管状腺瘤(幽门腺型) 胰腺导管内管状 腺瘤(幽门腺型)在第 4 版 WHO 消化系统肿瘤中没有单独 分类，仅在胃型 IPMN 中有描述。文献报道 ITA 有 20 多例， 认为有不同于 IPMN 和 ITPN 的特点。 ITA 大体表现呈导管 内息肉状，乳头结构少见，大体可见导管内较多黏液；显微 镜下以腺管结构为主，类似胃幽门腺

19、，细胞内有黏液，上皮 细胞无或轻度异型增生；免疫组织化学 MUC5AC 阳性。因 此导管内管状腺瘤被认为是胰腺导管内发生的良性上皮性 肿瘤。另外， 关于胰腺导管内肿瘤的分类， WHO 和 AFIP 分类 有一点差异。 AFIP 胰腺肿瘤分类 2 引入了导管内管状肿瘤 ( intraductal tubular neoplasm, ITN )的概念，包括 ITA 和导 管内管状腺癌( intraductal tubular carcinoma ，ITC )，二者均 呈腺管状生长，但 ITA 上皮细胞无异型性或轻度异型增生， 生物学行为呈现良性； ITC 细胞重度异型增生。如果以 2010 版 W

20、HO 分类标准， ITA 可能应归入 IPMN 的范畴，而 ITC 是 ITPN 的亚型。我们也比较分析了 ITA 和胃型 IPMN 、ITPN 之间的差异， 发现 ITA 病理形态更贴近于胃型 IPMN ，与 ITPN 之间的病 理形态、 免疫组织化学表达、 分子生物学特点都有较大差异，不能作为 ITPN 的前期病变 20 。因此我们认为 ITA 不能作 为胰腺导管内肿瘤单独的分类， 列入 IPMN 范畴内是合理的。四、胰腺导管内嗜酸性乳头状肿瘤 胰腺导管内嗜酸性乳 头状肿瘤( intraductal oncocytic papillary neoplasm, IOPN )， 过去作为和 I

21、PMN 并列的胰腺导管内乳头状肿瘤，在 2010 版 WHO 分类中又归入 IPMN ，成为 IPMN 的一个嗜酸性亚 型1 。但应该将 IOPN 单独分类，还是和 IPMN 以及 ITPN 并列作为胰腺导管内肿瘤的一种，还有一定的争议。这一类 肿瘤乳头状结构复杂，有上皮搭桥，细胞具有丰富的嗜酸性 胞质(图 4)，提示胞质内有丰富的线粒体，而非黏液上皮； 细胞核圆形，核仁居中明显；上皮细胞多有重度异型增生； 免疫组织化学显示 MUC1 和 MUC5AC 阳性。 IPMN 的胃型、 肠型、胰胆管型都有较高的 KRAS 基因突变率，而到目前为 止，IOPN未发现KRAS基因突变，提示IOPN或许和

22、IPMN 有不一样的基因通路。从其肿瘤的病理形态特点和基因突变 两个方面来说，都与 IPMN 不甚相同，把它归为 IPMN 似乎 不合适。 就其本质来说， 并非黏液性肿瘤， 而是嗜酸性肿瘤。五、其他发生在导管内的肿瘤除了前面说到的这三种胰腺导管内肿瘤外，还有其他的胰腺肿瘤也可以发生在胰腺导 管内，并出现类似的临床症状，比如胰腺神经内分泌肿瘤及 腺泡细胞癌等。神经内分泌肿瘤在胰腺导管内生长，组织学分级和免疫组织化学与经典的胰腺神经内分泌肿瘤无明显差异，病理形 态略有差别 4 。导管内神经内分泌肿瘤的上皮细胞更为丰富 （图 5），穿插在肿瘤内形成小腺管，高表达CK19 。腺泡细胞癌发生在胰腺导管内

23、极为罕见3 ，病理形态、免疫组织化学均类似其他胰腺腺泡细胞癌 （图 6）。腺泡细胞 癌呈息肉状突入胰管内，可沿胰腺导管系统蔓延，部分表面 被覆单层立方的导管上皮。腺泡细胞癌常见腺泡结构或实性 结构； 细胞大小较一致， 细胞核常圆形到椭圆形， 位于基底， 相对一致， 多形性很少见； 单个明显的核仁居中是典型特点， 但并不总是出现；核分裂象数不等。胞质内缺乏黏液，可见 酶原颗粒，过碘酸-雪夫（PAS）及消化后PAS染色阳性。导 管内腺泡细胞癌很少出现真性乳头结构，并总能找到典型腺 泡细胞癌的区域，以利于诊断。参考文献： 1AdsayNV ， Kl?ppelG ， FukushimaN ， et a

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