NCCN直肠癌指引

1、NCCN直肠癌指南2022.2最新版一.重要的更新内容：1 . FOLFOX、CapeOX 作为优选方案用于 pT3-4 , N0 或 pT1-4 , N1-2.2 .围手术期化疗不超过6个月.3 .手术切除前参加了如下治疗选择：先化疗FOLFOX 优选、CapeOX 优选卜5-FU/LV 、卡培他滨,然后再化放疗卡培他滨+RT 优选卜输注5-FU+RT 优选、静脉5-FU/LV+RT.4 . FOLFOX+Cetuximab 作为治疗选择时需注意如下注释：对潜在可切除肝转移疾病的治 疗数据仍有争议.5 .检测 RAS基因状态,包括 KRAS外显子2和非外显子 2以及NRAS ,还需检测 BR

2、AF基因状态.6 .对术前化疗有反响的病人可能无法获得12个淋巴结.二.概述结直肠癌发病率和死亡率一直位于前列,随着预防策略、早期诊断和更佳治疗模式开展其发病率和死亡率呈下降趋势,但数据显示小于 50岁年轻患者发病率上升,到2030年20-34岁人群直肠癌发病率可能增加124.2% ,原因不清.直肠癌NCCN指南与结肠癌指南有重叠之处,尤其是转移性疾病治疗.三.风险评估参见NCCN结肠癌指南2022.2最新版四.分期第七版AJCC分期手册对直肠癌分期作了局部调整.T4细分为T4a和T4b.N1和N2也进一步细分,反响受累淋巴结数量对预后的影响.浆膜下层、肠系膜、非腹膜的结肠周围或直肠周围组织肿

3、瘤沉积定义为N1c,反响了区域淋巴引流区肿瘤沉积对预后的影响.五.病理病理分期主要通过手术标本检查划分.一些需要详细记录的信息包括：肿瘤和标本大体描述,癌症分级,穿透深度以及向周围结构延伸程度,肿瘤区域淋巴结评估,阳性区域淋巴结数量,远处转移或非区域淋巴结受累,近端、远端和环周切缘,新辅助治疗效果,淋巴血管侵袭, 神经周围侵袭,肿瘤沉积数量.第七版AJCC分期手册包括如下建议：外科医生应标记标本中肿瘤侵袭最深区域以便病理 医生直接评估切缘状态； 切除的完整性包括 R0切除,指肿瘤完全切除且边缘阴性, R1不 完全肿瘤切除,存在镜下边缘受累,R2切除是不完全切除,有肉眼可见残存肿瘤.环周切缘CR

4、M是直肠癌中重要的病理分期参数,对完全由浆膜包绕的结肠,根治性切 缘指的是腹膜缘,CRM对没有完全包绕或仅局部包绕的结肠或直肠非常重要.CRM是肿瘤浸润最深处与肿瘤最近的直肠外软组织例如肿瘤的后腹膜面或下腹膜面间 的局部,或是从淋巴结边缘计算,以 mm计量,CRM确实定要通过评估直肠和直肠系膜 外缘标本,后者常需以墨水标记最外表层和面包片样的切片标本.委员会认为CRM距横切缘小于1mm 为阳性.已切除直肠肿瘤标本的CRM病理学评估的重要性在于CRM是局部复发和总生存的强预测因子,包括新辅助治疗病人, 而且是决定术后治疗的一个重要考量因素.如果只是淋巴结内肿瘤 CRM阳性,应记录,由于有研究显示

5、淋巴结内CRM阳性同肿瘤直接延伸的CRM阳性相比复发率较低.2 .淋巴结AJCC和CAP推荐评估10-14或12-18个淋巴结以准确评估早期结直肠癌.能检测的 淋巴结数量与病人年龄、性别有关,也与肿瘤分级和位置有关.新辅助治疗后获取淋巴结数目可能减少,可以作为治疗有效反响指标.目前有关微转移或前哨淋巴结检测癌细胞的研究仍有争议,不将其用于做出临床决定.3 .治疗反响AJCC手册和CAP指南要求病理报告要对新辅助治疗效果进行评价,至少要评价是否为 根治性治疗效果.更优化的评价是对肿瘤反响采用评级：0-3级,0为完全反响,没有活细胞可见；3为反响差,很少或没有肿瘤细胞杀伤,大量肿瘤细胞残留.4 .

6、神经周围侵袭神经周围侵袭与预后差相关.5 .淋巴结外肿瘤沉积结外肿瘤沉积或卫星结节是不规律分散的肿瘤沉积于直肠周围脂肪中,与肿瘤边缘不连续, 也非淋巴结残留,但位于原发肿瘤的淋巴引流区域内,并不计入淋巴结. 大多数肿瘤沉积认为是淋巴血管侵袭或神经周围侵袭.结外肿瘤沉积数量也应计入病理报告,与DFS和OS降低有关.结外肿瘤沉积分作pN1c.六.维生素 D在结直肠癌中的作用参见NCCN结肠癌指南2022.2最新版 七.非转移性疾病的临床表现和治疗1 .治疗息肉样癌对内镜切除腺瘤样息肉或绒毛样腺瘤做出手术切除决定前,医生应回忆病理并与病人沟通.恶性直肠息肉的定义是侵犯粘膜肌层直达粘膜下层pT1.息肉

7、定义为原位癌时那么未穿透至粘膜下层,不会出现区域淋巴结转移.委员会推荐结肠镜检时对癌性息肉进行标记或是如果外科医生认为有必要2周内再手术.对有蒂或无蒂息肉腺瘤,如果息肉已完全切除且组织学特征良好那么无需进一步手术.组织学特征良好包括 1/2级病灶且无血管淋巴侵犯、阴性切缘.对完全切除、单个标本、无蒂息肉 pT1且组织学特征良好、切缘干净的病人,可以考虑 观察,但需知道此类息肉的负性结果发生率明显高于多发恶性息肉,负性结果包括残留、 复发、死亡率和血行转移而非淋巴结转移.此类病人也可选直肠手术.直肠手术也推荐用于息肉伴有不良组织学特征、标本破坏或边缘不能评价. 腺瘤不良组织学特征是3或4级、血管

8、淋巴侵犯、阳性切除边缘.此种病人淋巴结受累风险增高.目前 尚无阳性切缘共识定义,内镜切除息肉的阳性切缘指的是距横切缘的1-2mm内存在肿瘤或是热疗法的横切缘中存在肿瘤细胞.对息肉不完整的标本或边缘不能评价标本,推荐经肛切除或是经腹切除.具有不良组织学特征者,应考虑经腹部切除以包括淋巴结切除.术前内镜超声可能会提供更多信息以指导手术方法选择,虽然这种方法检测肿瘤残留的精确性有限.所有进行了息肉切除的病人应进行随访.2 .治疗局限性直肠癌直肠癌的定义是硬直肠镜检显示癌性病灶位于肛缘12cm内.决定直肠癌病人治疗方案很复杂,除了要确定直肠癌手术治疗目的 治愈还是姑息,还必需考虑治疗造成的功能改变.需

9、维持或恢复正常肠功能和肛门功能的可能性以及保存泌尿生殖功能.对远端直肠癌既要到达治愈目的又要对生活质量影响最小,很具有挑战性.直肠癌盆腔复发风险比结肠癌高,局部复发与预后不良相关. 进行特别治疗时要仔细选择病人,采用序贯多种模式治疗, 对有选择的病人推荐联合放化疗结合手术治疗.1临床评估/分期对直肠癌病人的初始评估为疾病临床分期提供了重要的围手术期信息.临床分期用于指导治疗选择,包括手术倾向及手术方法,是否推荐围手术期放化疗,临床过分期或分期缺乏的影 响都很大.对起始表现适合手术切除的病人需要彻底分期,包括全结肠镜评估同时发生的病灶或其它病理学情况,硬直肠镜判断癌症位置如测量肿瘤距肛缘距离.此

10、外其它检查如CEA、PS评分状态以确定手术风险. 通过影像学方法评估, 如直肠内超声可以术前评估肿瘤穿透深度 和是否存在淋巴结转移.关于疾病侵犯程度的更多信息和远处转移的发生可以通过术前CT检查明确.内镜超声或盆腔MRI、胸、腹和盆腔 CT推荐用于直肠癌白术前分期.CT应采用静脉和口服增强,如果腹部和盆腔 CT不充足或增强 CT不适合,可考虑 MRI增强检查.委员会共识是 PET扫描不需常规采用,如果进行了PET/CT也不能用其代替增强 CT.PET/CT应当仅用于评估增强 CT结论模糊的结果或是病人静脉使用造影剂有禁忌症.有研究分析了内镜超声、MRI和CT用于术前对直肠癌分期的精确性,证实内

11、镜超声和MRI评估肿瘤穿透入肌层深度的敏感性相似,内镜超声评估局部肿瘤侵犯的特异性较MRI强,目前CT用于术前T分期并非优选.精确评估淋巴结受累的敏感性和特异性时只有CT和MRI能评估骼骨、肠系膜和后腹膜淋巴结,也有研究认为 CT、MRI和超声都不是最好的评价方法.临床分期也依赖活检或局部切除标本的组织学检查,内镜活检标本应仔细的病理评估寻找侵犯粘膜肌层的证据,如果考虑切除直肠,应尽早咨询肠造痿专家以更好的术前标记位置,并对病人进行教育.2评估治疗反响新辅助治疗后要重新分期以方案手术方式, 或是某些病人可能不需要手术或其它治疗. MRI、 CT或EUS是最常用的重新分期手段, 评彳t T分期和

12、淋巴结受累很有效. 功能性MRI技 术可以测定微循环、血管通透性和组织细胞密度,有助于决定新辅助化疗反响重新分期.3手术方式术式依赖疾病的位置和程度,主要治疗原发直肠癌病灶.方式包括局部处理如息肉切除、经肛切除和经肛内镜微手术TEM；侵袭性程序包括经腹切除联合结肠肛吻合术.4经肛切除经肛切除只适合选择性的T1、N0早期癌症,小于3cm、中高分化、距肛缘8cm、小于30%的直肠周缘、没有淋巴结受累者,可以经肛切除并保证阴性切缘.如果病灶完全在直肠内,TEM方便经肛门切除小肿瘤,TEM从技术角度对更近端的肿瘤具有可行性.经肛切除和TEM皆包括垂直肠壁至直肠周围脂肪的全层切除.需要获得阴性深切缘大于

13、 3mm和粘膜切缘,预防肿瘤破碎.切除标本应在固定前标记好再行送检以便利病理医生检查.局部治疗的优势是并发症最少、死亡率最低、术后恢复很快.如果病理检查存在不良特征如阳性边缘、淋巴血管浸润、分化差、侵袭粘膜下层的下1/3 ,就应行更加根治性切除.经肛切除的局限性包括缺少受累淋巴结病理分期,有证据显示淋巴结微转移在早期直肠病灶很常见而且不可能由直肠内镜超声鉴定出来.这可能解释了局部切除局部复发更高的原因.因此需仔细选择进行局部切除T1N0直肠癌,仔细检查切除标本,如果发现T2疾病或具有高危特征应行经腹切除.5经腹切除不满足局部手术要求的病人应当接受经腹切除.保存括约肌功能的保肛手术是优选治疗方

14、案,但不是所有病例都能到达.术前放化疗可使肿瘤大小下降,使一些初始因肿块较大的肿瘤括约肌保存成为可能.经腹切除手术推荐 TME.TME包括整体切除直肠系膜,包括相关血管和淋巴结结构、脂 肪组织及直肠系膜筋膜,方法是通过锐性别离并保存自主神经.淋巴引流区受直肠肿瘤位置影响,更多的远端肿瘤向上和侧方淋巴引流,近端肿瘤更多只向上引流.TME方法能根治性移除上方肿瘤的淋巴回流区域,委员会不推荐扩大淋巴结切除,除非这些淋巴结临床看起来可疑受累.如果肛门功能保存且远端清扫干净那么TME后再行结肠肛吻合术.对中上段直肠,TME的LAR可延伸至肿瘤远端下缘下的 4-5cm再行结直肠吻合,这是 一种治疗选择.如

15、果不能吻合那么需行结肠造痿.较宽的TME便于充分的淋巴结切除增加阴性环周切缘可能.如果肿瘤直接侵入肛门括约肌或是肌提肌那么需行APR和TME联合治疗.如果手术必然会导致肛门括约肌功能丧失出现便失禁,APR对于肿瘤切除边缘阴性是必要的.APR包括整块移除直肠乙状结肠、直肠和肛门周边的肠系膜、直肠系膜和肛周软组织,此种程序必 然需要结肠疹口.TME后的手术标本评估很重要,包括大体评估外观、完整性及 CRM.委员会定义当肿瘤 在切缘1mm内时为阳性 CRM.直肠系膜标本质量的评估可以参照 Dutch Rectal Cancer Trial中的评分进行.6腹腔镜切除关于腹腔镜治疗直肠癌的研究数据较少.

16、就目前而言,腹腔镜手术治疗直肠癌更适合临床试验.7可切除非转移性疾病的辅助和新辅助治疗II期或III期直肠癌的新辅助和辅助治疗包括区域性治疗,因其局部复发风险高,风险因素包括与盆壁结构和器官位置较近、 缺少浆膜包绕、技术上难以获得更宽的手术切缘. 而结肠癌的辅助治疗更强调预防远处转移,由于结肠癌的特征是局部复发风险较低.虽然放疗能减少直肠癌的局部复发率, 但也增加毒性.对于一些复发风险低的病人可能手术 和辅助化疗就足矣,这样的病人为近端 T3N0M0直肠癌.但临床中常存在分期缺乏,因此 指南推荐病人仍应前术前放化疗.联合治疗模式中包括手术、联合放化疗、化疗,推荐用于II或III期直肠癌病人.围

17、手术期盆腔RT指南推荐二个治疗顺序,一是术前放化疗,术后化疗；二是化疗、放化疗后手 术.围手术期治疗时间,包括化疗和放化疗在内不应超过6个月.对于术前还是术后放疗,委员会推荐术前对II或III期病人进行放化疗.术后放化疗推荐用于I期直肠癌病理评估后分期上调者.术后放化疗方案通常为三明治疗法,化疗用于 联合放化疗之前和之后,方案典型为含有5-FU的化疗方案.对于联合放化疗的可能优势包括局部放疗增敏、全身限制疾病、术前放化疗增加保存肛括约肌和病理完全反响的可能.放化疗中主要使用的化疗药物是5-FUo委员会推荐卡培他滨可替代5-FU ,不推荐奥沙利钳用于新辅助放化疗,不推荐贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼

18、单 抗、伊立替康用于联合放化疗.诱导化疗的可能优势包括早期预防和去除微转移灶,更高的病理学反响率, 将回肠造口术时间缩至最小,便于切除,改善耐受性,提升完成化疗的比率.因此诱导化疗在2022版作为可接受的选择.对于术前只行新辅助化疗不行新辅助放化疗可能会减少放疗的毒性作用.多个放射野要包括肿瘤、 瘤床及周围2-5cm边缘、舐前及骼内淋巴结, 对T4肿瘤侵犯 前部结构者还要包括骼外淋巴结, 肿瘤侵入远端肛管者要考虑包括腹股沟淋巴结.推荐剂量45-50Gy , 25-28次完成.鼓励使用减少小肠放疗剂量的技术和定位,调强放疗 IMRT 仅用于临床试验或复发疾病的再放疗.术前治疗、手术及辅助化疗合作

19、很重要.术前放化疗病人,委员会推荐完成全量放化疗后间隔5-12周再行手术,以利恢复.虽然更长间隔可能增加病理完全缓解率,但不清楚是否有临床获益.如果临床需要更长间隔,也不会导致失血、手术耗时及阳性边缘率增加.短程放疗与传统放疗相比局部限制与OS都相同,可作为一种治疗选择.新辅助治疗的反响与长期结果、远处转移、局部复发等相关.新辅助治疗后肿瘤降期至yT1-2者更易从术后辅助治疗中获益,对这类病人更应进行辅助治疗.对新辅助治疗获得完全缓解者委员会不支持等待观望的方法处理.所有II或III期直肠癌病人在完成新辅助放化疗和手术治疗后,如果没有接受术前新辅 助化疗者,都要接受辅助化疗.委员会推荐FOLF

20、OX或CapeOX方案优选,FLOX、5-FU/LV卡培他滨也可应用.8T1或T2病人的治疗推荐淋巴结阴性 T1病灶可经腹切除或是经肛切除.假设局部切除病理评估显示分化差、阳性 边缘、侵袭入粘膜下层的下1/3、淋巴血管侵犯或再分期T2,应重新经腹切除.对高危病人又不能接受再手术者需行三明治模式的化疗、放化疗、化疗进行治疗,以减少治疗缺乏, 由于这种病人的淋巴结状态未知.淋巴结阴性 T2病灶应接受经腹切除,因单纯局部切除局部复发率可达11%-45%.经腹切除后pT1-2 , N0, M0者不需继续治疗,假设pT3, N0, M0或淋巴结阳性,需行三明治模式治疗,包括一周期辅助化疗,采用 5-FU

21、/LV、FOLFOX 或卡培他滨土奥沙利钳,然后 5-FU/RT或卡培他滨 /RT,最后5-FU/LV、FOLFOX或卡培他滨土奥沙利钳.委员会推荐围手术期治疗总的持续时间大约6个月.病理证据为pT3, N0, M0且切缘阴性、预后特征良好者应一线切除治疗,RT获益可能较小,单独化疗应考虑.9T3或T4、淋巴结受累、局部不可切除或病人不能耐受切除的治疗推荐病人为T3-4 , N0或任何T, N1-2或局部不可切除或不能耐受手术者的治疗顺序有二种 选择,一是化放疗,然后假设可切除就行切除,再行化疗；二是化疗,然后放化疗,然后假 设可切除就行切除.5-FU/RT 或卡培他滨/RT是优选方案；优选化

22、疗方案 FOLFOX 或CapeOX ;切除前应 考虑术前治疗,除非存在楚忌症.委员会建议治疗反响差不是不可切除的必然结果,手术探查是恰当的.经腹切除应在新辅助治疗结束后5-12周进行,围手术期治疗共约6个月；假设初始治疗后手术不适合,应全身治疗,此时 FOLFOXIRI可接受.T3, N0或任何T, N1-2手术可一线治疗,适合不宜放化疗的病人.经腹切除后病理分期p T1-2 , N0, M0那么仅需观察；病理分期 p T3 , N0 , M0或p T1-3 , N1-2 , M0接受 大约6个月的三明治方案治疗；病理近端T3, N0, M0且边缘阴性、预后特征良好者经腹手术切除后 RT获益较小,可考虑单纯化疗.对不能切除的