降血糖及利尿药

1、 第一节第一节 降血糖药物降血糖药物1.第二节第二节 利尿药利尿药2.第十章 降血糖药物及利尿药 Hypoglycemic Drugs and Diuretics主要内容主要内容 第一节第一节 降血糖药物降血糖药物一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂四、四、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂五、二肽基肽酶五、二肽基肽酶-抑制剂抑制剂糖尿病 胰岛素依赖型（胰岛素依赖型（型）型） 胰岛素及其类似物胰岛素及其类似物 非胰岛素依赖型（非胰岛素依赖型（型）型）胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷

2、酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 糖尿病（糖尿病（diabetes mellitusdiabetes mellitus，DMDM）是一种糖、）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。及尿糖。 一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物 1. 1.胰岛素胰岛素 是胰脏是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗细胞分泌的一种肽类激素，是治疗型糖尿病的有效型糖尿病的有效药物。药物。 人胰岛素的化学结构由人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。个氨基酸组成。 分成两个肽链：分成两个肽链： A链含链含21个氨基酸个氨基酸 B链含链含30个氨基酸。个氨基酸。

3、药理作用药理作用临床用途临床用途理化性质理化性质白色或类白白色或类白色的结晶粉色的结晶粉末，直径通末，直径通常在常在10m10m以以下与氯化锌下与氯化锌共存时，形共存时，形成胰岛素锌成胰岛素锌结晶有典型结晶有典型的蛋白质性的蛋白质性质质加速葡萄糖加速葡萄糖的酵解和氧的酵解和氧化化 ，促进，促进糖原的合成糖原的合成和贮存，抑和贮存，抑制糖异生和制糖异生和糖原分解而糖原分解而降低血糖。降低血糖。促进脂肪合促进脂肪合成并抑制其成并抑制其分解。分解。用于胰岛细用于胰岛细胞受损的胞受损的型糖尿病患型糖尿病患者皮下注射者皮下注射胰岛素制剂胰岛素制剂根据其作用根据其作用时间的长短，时间的长短，可分为短、可分

4、为短、中、长效三中、长效三类。类。2 2胰岛素类似物胰岛素类似物 现开发的多数胰岛素类似物均是在现开发的多数胰岛素类似物均是在B B链链C C末端末端2828位氨基酸上置换或增加氨基酸残位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。 主要的胰岛素类似物包括：主要的胰岛素类似物包括： 赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（insulin lisproinsulin lispro）：）：是将人胰岛素是将人胰岛素B28B28位位上的脯氨酸与上的脯氨酸与B29B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物

5、。人胰岛素类似物。 门冬胰岛素（门冬胰岛素（insulin aspartinsulin aspart）：）：将胰岛素将胰岛素B28B28位的脯位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。合能力低于人胰岛素。 甘精胰岛素（甘精胰岛素（insulin glargineinsulin glargine）：）：将人胰岛素的将人胰岛素的A21A21位位天冬酰氨换成甘氨酸和在天冬酰氨换成甘氨酸和在B30B30位苏氨酸后加两个精氨酸。位苏氨酸后加两个精氨酸。 地特胰岛素（地特胰岛素（insulin detemirinsulin d

6、etemir）：）：是将胰岛素是将胰岛素B29B29位赖氨位赖氨酸的酸的N N上上14-14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。合从而产生长效作用。 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)(Promoter to Insulin Secretion) 胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。 胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲第

7、一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲第二代：格列本脲第二代：格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪第三代：格列美脲第三代：格列美脲 1 1磺酰脲类磺酰脲类 （1 1）发展史：）发展史：19551955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamidecarbutamide）具有更强的降血糖作用，是第一）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。7070年代研制出年代研制出第二代第二代磺酰脲类口服降糖药，如格磺酰脲类口服降糖药，如格列

8、本脲（列本脲（glibenclamideglibenclamide）、格列齐特）、格列齐特（gliclazidegliclazide）、格列吡嗪（）、格列吡嗪（glipizideglipizide）等，）等，降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收更快。更快。第一代第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲（tolbutamidetolbutamide）、氯磺丙脲（）、氯磺丙脲（chlorpropamidechlorpropamide）、）、乙酸己脲（乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）等。）等。8080年代出

9、现了年代出现了第三代第三代口服降糖药，如格列美脲口服降糖药，如格列美脲（glimepirideglimepiride）等，特别适用于对其他磺酰脲类）等，特别适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。（2 2）构效关系）构效关系取代基的碳原子数在取代基的碳原子数在3 36 6时，则具有显著的降血糖活性；时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过但当碳原子数超过1212时，活性消失。时，活性消失。磺酰基芳环上取代基磺酰基芳环上取代基R R，通常在对位。，通常在对位。R R为简单的取代基时，为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯

10、甲基等都具有活性。该如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药物的作用持续时间。取代基能影响药物的作用持续时间。脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R1R1）应具有一定的体积和亲脂性。应具有一定的体积和亲脂性。磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。

11、在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。（3 3）作用机制）作用机制该类药物均能选择性地作用于胰腺该类药物均能选择性地作用于胰腺细胞，促细胞，促进进insulininsulin的分泌。的分泌。磺酰脲类化合物与胰腺磺酰脲类化合物与胰腺细胞上的受体结合后，细胞上的受体结合后，会阻断会阻断ATPATP敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电敏感的钾通道；钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离压敏感的钙通道开放，而出现钙离子内流；钙离子的流入会导致子的流入会导致细胞分泌细胞分泌insulininsulin。药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直

12、接相药物与受体结合的亲和力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介导的关。不同磺酰脲类化合物介导的insulininsulin分泌模分泌模式都是相似的，但与葡萄糖介导的式都是相似的，但与葡萄糖介导的insulininsulin分泌分泌并不相同。并不相同。甲苯磺丁脲 tolbutamide 化学名化学名:1-:1-丁基丁基-3-3-（对甲苯基磺酰基）脲素（对甲苯基磺酰基）脲素 （1-butyl-3-1-butyl-3-（p-p-tolylsulfonyltolylsulfonyl）ureaurea）tolbutamidetolbutamide 化学名化学名: :N N-2-4-2-4-（环己氨

13、基）羰基（环己氨基）羰基 氨基氨基 磺酰基磺酰基 苯基苯基 乙基乙基-2-2-甲氧基甲氧基-5-5-氯苯甲酰胺氯苯甲酰胺 （5-chloro-5-chloro-N N-2-4-2-4-（cyclohexylaminocyclohexylamino）carbonylaminosulfonylphenylethyl-2-carbonylaminosulfonylphenylethyl-2-methoxybenzamidemethoxybenzamide）。又名优降糖、氯磺环己脲。）。又名优降糖、氯磺环己脲。格列本脲 glibenclamide2 2非磺酰脲类非磺酰脲类 这类药物和磺酰脲类药物的化学

14、结构虽不同，这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同，但有相似的作用机制，亦可刺激但有相似的作用机制，亦可刺激insulininsulin的分泌。的分泌。 与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺与磺酰脲类药物不同的是该类药物在胰腺细细胞上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列胞上另有其结合位点。此类药物主要有瑞格列奈（奈（repagliniderepaglinide）和那格列奈）和那格列奈（nateglinidenateglinide）。）。瑞格列奈（repaglinide） repaglinide repaglinide是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有一手性碳

15、原子，其活性有立体选择性，（结构中含有一手性碳原子，其活性有立体选择性，（S S）- -（+ +）- -异构体是（异构体是（R R）- -（）（）- -异构体活性的异构体活性的100100倍，倍，临床用其（临床用其（S S）- -（+ +）- -异构体。异构体。 被称为被称为“膳食葡萄糖调节剂膳食葡萄糖调节剂”。临床上主要用于。临床上主要用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2 2型糖尿病。型糖尿病。 nateglinide nateglinide为氨基丙为氨基丙酸的衍生物，该药对酸的衍生物，该药对细胞细胞的作用更迅速，持续时间更的

16、作用更迅速，持续时间更短，对周围葡萄糖浓度更为短，对周围葡萄糖浓度更为敏感，副作用小。敏感，副作用小。 该药可以单独用于经饮该药可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血食和运动不能有效控制高血糖的糖的2 2型糖尿病。也可用于使型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高用二甲双胍不能有效控制高血糖的血糖的2 2型糖尿病，采用与二型糖尿病，采用与二甲双胍联合应用，但不能替甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。代二甲双胍。 nateglinidenateglinide不适用于不适用于对磺脲类降糖药疗效欠佳的对磺脲类降糖药疗效欠佳的2 2型糖尿病患者。型糖尿病患者。那格列奈（nateglinide）三

17、、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂（insulin enhancersinsulin enhancers） 大多数大多数2 2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而使insulininsulin不能发挥其正常生理功能。不能发挥其正常生理功能。 因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性因此，开发和使用能提高患者对胰岛素敏感性的药物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治的药物，改善胰岛素抵抗状态，对糖尿病的治疗有着非常重要的意义。疗有着非常重要的意义。 该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。1 1噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类（噻唑烷二

18、酮类（thiazolidinedionesthiazolidinediones，TZDTZD）药物是）药物是胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构胰岛素增敏剂的主要类型，是以噻唑烷二酮类化学结构为基础的一系列衍生物。为基础的一系列衍生物。 该类药物不刺激该类药物不刺激insulininsulin分泌，而是通过减少胰岛素抵分泌，而是通过减少胰岛素抵抗起作用。抗起作用。 它能增强人体组织对它能增强人体组织对insulininsulin的敏感性，增强的敏感性，增强insulininsulin的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输的作用，从而增加肝脏对葡萄糖的摄取，抑制肝糖的输出。

19、出。 其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体其作用靶点为细胞核的过氧化物酶体- -增殖体活化受体增殖体活化受体（PPARPPAR）。）。 该类药物主要包括曲格列酮该类药物主要包括曲格列酮（troglitazonetroglitazone）、罗格）、罗格列酮（列酮（rosiglitazonerosiglitazone）和吡格列酮（）和吡格列酮（pioglitazonepioglitazone）等。等。 troglitazone troglitazone是于是于19971997年上市的第一个噻唑年上市的第一个噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。之后因陆续出现肝损害烷二酮类胰岛素增敏剂。之后因陆续出现肝损害报告而撤

20、出。报告而撤出。 19991999年年，rosiglitazonerosiglitazone和和pioglitazonepioglitazone上上市。市。 rosiglitazonerosiglitazone的降血糖作用是的降血糖作用是troglitazonetroglitazone的的100100倍，被认为是现在临床应用倍，被认为是现在临床应用中药效最强的噻唑烷二酮类药物。中药效最强的噻唑烷二酮类药物。 20072007年年以来，其潜在的心血管风险报告不断以来，其潜在的心血管风险报告不断出现，引起了业界的广泛关注。出现，引起了业界的广泛关注。 20102010年年我国我国SFDASFDA和

21、卫生部联合下发通知，要和卫生部联合下发通知，要求对于未使用过求对于未使用过rosiglitazonerosiglitazone及其复方制剂的及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用可考虑使用rosiglitazonerosiglitazone及其复方制剂。及其复方制剂。2 2双胍类双胍类 双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促双胍类的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促进胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周进胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促进外

22、周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛组织对葡萄糖的摄取和利用，改善机体的胰岛素敏感性。素敏感性。 它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，它能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。因降低血浆游离脂肪酸和血浆三酰甘油水平。因此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的此，双胍类降糖药成为肥胖伴胰岛素抵抗的2 2型型糖尿病患者的首选药。糖尿病患者的首选药。 本类药物主要有本类药物主要有苯乙双胍（phenforminephenformine）和）和二甲双胍（二甲双胍（metforminmetformin），前者因可引起乳酸增），前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸性

23、酸中毒，已较少使用，在高，可能发生乳酸性酸中毒，已较少使用，在临床广泛使用的是毒性较低的临床广泛使用的是毒性较低的metforminmetformin。苯乙双胍（phenformine） 二甲双胍（metformin） 化学名化学名:1:1，1-1-二甲基双胍盐酸盐二甲基双胍盐酸盐 （N N，N-N-dimethylimidodicarbonimidic dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloridediamide hydrochloride）。）。盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride metforminmetform

24、in可单独使用或与磺酰可单独使用或与磺酰脲类联合用药，广泛用于脲类联合用药，广泛用于2 2型糖型糖尿病的治疗，特别适用于过度肥尿病的治疗，特别适用于过度肥胖并对胖并对insulininsulin耐受患者。有时耐受患者。有时会出现体重减轻的现象。本品的会出现体重减轻的现象。本品的降糖作用虽弱于降糖作用虽弱于phenforminephenformine，但其副作用小，罕有乳酸性酸中但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用较为毒，也不引起低血糖，使用较为安全。安全。metforminmetformin主要在小肠内吸收，吸收主要在小肠内吸收，吸收快，半衰期短（快，半衰期短（1.51.52.

25、8h2.8h），生物利），生物利用度大约为用度大约为60%60%。与磺酰脲类化合物。与磺酰脲类化合物不同，它并不与蛋白相结合，也不被不同，它并不与蛋白相结合，也不被代谢，几乎全部以原形由尿排出，因代谢，几乎全部以原形由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。此肾功能损害者禁用，老年人慎用。四、四、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitors-glucosidase inhibitors） - -葡萄糖苷酶抑制剂（葡萄糖苷酶抑制剂（-glucosidase -glucosidase inhibitorsinhibitors）可竞争性地与）可竞争性地与-葡萄

26、糖苷酶结葡萄糖苷酶结合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡合，抑制该酶的活性，从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。 -葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只是延缓而不是完全阻断，最终人体对和吸收只是延缓而不是完全阻断，最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会导致热量丢失。导致热量丢失。 该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故该类药物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引起营养物质的

27、吸收障碍。此类药物对不会引起营养物质的吸收障碍。此类药物对1 1、2 2型糖尿病均适用。型糖尿病均适用。 本类药物常用的有阿卡波糖（本类药物常用的有阿卡波糖（acarboseacarbose）、伏）、伏格列波糖（格列波糖（voglibosevoglibose）、米格列醇）、米格列醇（miglitolmiglitol），它们的化学结构均为糖或多糖），它们的化学结构均为糖或多糖衍生物。衍生物。 阿卡波糖 （acarbose） 伏格列波糖 （voglibose） 米格列醇（miglitol） 构效关系构效关系 有活性的抑制剂含有共同的活性位点，包括一个取代的环己烷及一个有活性的抑制剂含有共同的活性位

28、点，包括一个取代的环己烷及一个4 4，6-6-双脱氧双脱氧- 4- 4-氨基氨基-D-D-葡萄糖葡萄糖单元，该核心结构中的二级氨基基团阻碍了单元，该核心结构中的二级氨基基团阻碍了-葡萄糖苷酶中的一个重要的羰基对底物糖苷氧键的质子化。葡萄糖苷酶中的一个重要的羰基对底物糖苷氧键的质子化。 通过对小分子的筛选发现了几种通过对小分子的筛选发现了几种-葡萄糖苷酶抑制剂，其中葡萄糖苷酶抑制剂，其中voglibosevoglibose和和miglitolmiglitol已经上市。已经上市。 miglitolmiglitol于于19981998年问世，它的治疗效果与年问世，它的治疗效果与acarboseaca

29、rbose类似。然而与类似。然而与acarboseacarbose不同的是，不同的是，miglitolmiglitol口服给药后能被迅速而且完全地吸收口服给药后能被迅速而且完全地吸收进入血液。它主要分布于细胞外部空间，并能进入血液。它主要分布于细胞外部空间，并能迅速被肾脏清除，不会被转运进入中枢神经系迅速被肾脏清除，不会被转运进入中枢神经系统。统。 voglibosevoglibose于于19941994年在日本上市。它能降低多聚体年在日本上市。它能降低多聚体物质释放单糖的速度，因而也就可以降低餐后的物质释放单糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。葡萄糖水平。voglibosevogli

30、bose还可以将遗传性肥胖大鼠还可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三酰甘油以及体内的葡萄糖、三酰甘油以及insulininsulin维持在一个维持在一个较低的水平，这表明除了糖尿病之外，该药对诸较低的水平，这表明除了糖尿病之外，该药对诸如肥胖症等情况也可能有效。如肥胖症等情况也可能有效。五、二肽基肽酶五、二肽基肽酶-抑制剂抑制剂（dipeptidyl peptidase- inhibitorsdipeptidyl peptidase- inhibitors） 以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，由766766个氨基酸组个氨基酸组成，在血浆和许多组织

31、（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、成，在血浆和许多组织（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。淋巴细胞、上皮细胞）广泛存在。 它的天然底物是胰高血糖素样肽（它的天然底物是胰高血糖素样肽（GLP-1GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多）和葡萄糖促胰岛素多肽（肽（GIPGIP）。）。 GLP-1GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的insulininsulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰岛细胞增生；在胃肠道细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。可延缓餐后胃排空，从而

32、延缓肠道葡萄糖吸收。 第一阶段开发的抑制剂对开发的抑制剂对DPP-的抑制作用强的抑制作用强，但对，但对DPP-、DPP-和和DPP-等等相关酶选择性不高。相关酶选择性不高。第二阶段开发的抑制剂对开发的抑制剂对DPP-具有高抑制活具有高抑制活性和高选择性性和高选择性第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持选择性，还要求药物的作用时间能持续续24h以上。以上。DPP-DPP-抑制剂的发展可分三个阶段抑制剂的发展可分三个阶段 西他列汀（西他列汀（sitagliptinsitagliptin）是首个上市的是首个上市的DPP-DPP-抑制剂

33、，是一个抑制剂，是一个氨基酸衍生物。氨基酸衍生物。 磷酸西他列汀（磷酸西他列汀（sitagliptin phosphatesitagliptin phosphate）20062006年年1010月获美国月获美国FDAFDA批准上市，批准上市，20072007年年3 3月磷月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂（janumetjanumet）相继上市，主要用于）相继上市，主要用于2 2型糖尿病的型糖尿病的治疗，疗效显著。治疗，疗效显著。 维达列汀（维达列汀（vildagliptinvildagliptin）及其与及其与metforminmetformin的复方制

34、剂，的复方制剂，20072007年年9 9月和月和1111月先后获欧盟委员月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于会批准，复方制剂主要用于metforminmetformin最大耐受最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与维达列汀与metforminmetformin治疗的治疗的2 2型糖尿病患者。型糖尿病患者。第二节第二节 利尿药（利尿药（diureticsdiuretics） 利尿药（利尿药（diureticsdiuretics）是一类能够增加尿液生成率的化合物。）是一类能够增加尿液生成率的化合物。利尿药通过增加尿液的流速，从而增加

35、体内电解质（尤其是钠利尿药通过增加尿液的流速，从而增加体内电解质（尤其是钠离子和氯离子）和水的排泄，而不会影响蛋白质、维生素、葡离子和氯离子）和水的排泄，而不会影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。萄糖和氨基酸的重吸收。 可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。也可单独或联可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。也可单独或联合使用，用于治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原发性醛合使用，用于治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原发性醛固酮增多症及青光眼等许多临床疾病。固酮增多症及青光眼等许多临床疾病。 利尿药的主要靶器官是肾脏，它通过影响肾单利尿药的主要靶器官是肾脏，它通过影响肾单位对钠

36、离子及其他离子的重吸收而发挥其药理位对钠离子及其他离子的重吸收而发挥其药理作用。作用。 尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合管的重吸收与分泌三个过程。管的重吸收与分泌三个过程。 肾单位的每个组成部分以不同的方式来完成肾肾单位的每个组成部分以不同的方式来完成肾脏的基本功能，因此它们也就成为了不同类型脏的基本功能，因此它们也就成为了不同类型的利尿药的作用靶点。肾单位示意图见图。的利尿药的作用靶点。肾单位示意图见图。 利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对管和集合管对NaNa+、ClCl-等电解质、水的

37、重吸收，等电解质、水的重吸收，促进电解质和水，特别是促进电解质和水，特别是NaNa+的排出，增加肾脏的排出，增加肾脏对尿的排泄速度，使尿量增加。对尿的排泄速度，使尿量增加。各类利尿药作用位点和作用机制各类利尿药作用位点和作用机制 分类分类作用位点作用位点作用机制作用机制碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂近曲小管近曲小管 抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收钠的重吸收NaNa+ +-Cl-Cl- -协转运抑制剂协转运抑制剂远曲小管前段和髓远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质袢升支粗段皮质部部抑制抑制NaNa+ +-Cl-Cl- -协转运，使原尿协转运，使原尿ClCl- -、Na

38、Na+ +重吸收减少重吸收减少NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -协转运抑制协转运抑制剂剂髓袢升支粗段髓袢升支粗段抑制抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -协转运协转运阻断肾小管上皮阻断肾小管上皮NaNa+ +通通道药物道药物远曲小管和集合管远曲小管和集合管阻断阻断NaNa+ +的重吸收和的重吸收和K K+ +的排出的排出盐皮质激素受体阻断剂盐皮质激素受体阻断剂远曲小管和集合管远曲小管和集合管竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合的结合 利尿药根据作用机制分类利尿药根据作用机制分类 盐皮质激素受体阻断剂盐皮质激素受体阻断剂 阻断肾小管上皮阻

39、断肾小管上皮Na+通道药物通道药物Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂Na+-Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂一、碳酸酐酶抑制剂一、碳酸酐酶抑制剂（carbonic anhydrase inhibitorscarbonic anhydrase inhibitors） 碳酸酐酶（碳酸酐酶（carbonic anhydrasecarbonic anhydrase，CACA）是一种）是一种锌金属酶，它是体内广泛存在的一种酶，大量锌金属酶，它是体内广泛存在的一种酶，大量存在于近曲小管的上皮细胞中，碳酸酐酶具有存在于近曲小管的上皮细胞中，碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水

40、合成碳酸的作用。将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。 碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。的重吸收。 当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加少，钠离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。 化学名:N-5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2

41、-基乙酰胺 （N-5-（aminosulfonyl）-1，3，4- thiadiazol-2-ylacetamide）乙酰唑胺 acetazolamide AcetazolamideAcetazolamide是第一个口服有效的碳酸酐酶是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制剂。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的抑制剂。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的10001000倍。倍。 长时间使用碳酸酐酶利尿剂，尿液碱性增加，长时间使用碳酸酐酶利尿剂，尿液碱性增加，体液酸性增加，当机体出现酸中毒时，碳酸酐体液酸性增加，当机体出现酸中毒时，碳酸酐酶抑制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达酶抑制剂就失去了利尿作用，直到体内

42、重新达到酸碱平衡后，才能重新具有利尿作用。到酸碱平衡后，才能重新具有利尿作用。 acetazolamideacetazolamide的利尿作用是有限的，目前主的利尿作用是有限的，目前主要用于治疗青光眼。要用于治疗青光眼。 醋甲唑胺醋甲唑胺（methazolamidemethazolamide）是）是acetazolamideacetazolamide的衍生物，的衍生物，它是将它是将acetazolamideacetazolamide中中的活性氢用甲基取代，降的活性氢用甲基取代，降低了极性，容易进入眼内低了极性，容易进入眼内抑制碳酸酐酶，降低眼内抑制碳酸酐酶，降低眼内压。压。醋甲唑胺（metha

43、zolamide）双氯非那胺（dichlorphenamide） 双氯非那胺（双氯非那胺（dichlorphenamidedichlorphenamide）的作用较）的作用较acetazolamideacetazolamide缓慢、持久。由于其分子中含有两个磺缓慢、持久。由于其分子中含有两个磺酰胺基，因此，对碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑酰胺基，因此，对碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑制钠离子、钾离子的再吸收外，还能增加氯离子的排出。制钠离子、钾离子的再吸收外，还能增加氯离子的排出。在临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发性青光眼急在临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发性青光眼急性期和术前控制

44、眼内压，尤其适用于对性期和术前控制眼内压，尤其适用于对acetazolamideacetazolamide有耐药性的患者。有耐药性的患者。二、二、NaNa+ +-Cl-Cl- -协转运抑制剂协转运抑制剂（NaNa+ +-Cl-Cl- - cotransport inhibitors cotransport inhibitors） 本类药物分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药。主本类药物分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药。主要作用于髓袢升支皮质部和远曲小管前段，通过抑制要作用于髓袢升支皮质部和远曲小管前段，通过抑制NaNa+-Cl-Cl-协协转运系统，从而使原尿转运系统，从而使原尿

45、ClCl-、NaNa+重吸收减少而发挥利尿作用。重吸收减少而发挥利尿作用。 为最常用的利尿药物和抗高血压药物。为最常用的利尿药物和抗高血压药物。 该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗高血压药物的该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物的体液潴留等副作用，也可用于效能和减少其他抗高血压药物的体液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。尿崩症的治疗。 在磺酰胺基的强吸电子作用下，在磺酰胺基的强吸电子作用下，2 2位的氢原子酸性最强，位的氢原子酸性最强，7 7位也可以产生呈现酸性，但较位也可以产生呈现酸性，但较2 2位弱。这些酸性质子能够位弱。这些酸性质子能

46、够形成水溶性盐。形成水溶性盐。 化学名化学名:6-:6-氯氯-3-3，4-4-二氢二氢-2-2H H-1-1，2 2，4-4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪-7-7-磺酰胺磺酰胺-1-1，1-1-二氧化物二氧化物 （6-chloro-36-chloro-3，4-dihydro-24-dihydro-2H-H-1 1，2 2，4-4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide1-dioxide）。）。又名双氢克尿噻。又名双氢克尿噻。氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide hydrochlor

47、othiazidehydrochlorothiazide为利尿降压药，用于治疗多种类型的水肿，同时也用于为利尿降压药，用于治疗多种类型的水肿，同时也用于高血压的治疗。高血压的治疗。 还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石症。还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石症。 大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用KClKCl来补充钾。来补充钾。美托拉宗（metolazone） 吲达帕胺（indapamide） 该类抑制剂中非苯并噻嗪类药物主要有该类抑制剂中非苯并噻嗪类药物主要有 美托拉宗（美托拉宗（metolazonemetolazone） 吲达帕胺（吲达帕胺

48、（indapamideindapamide） metolazonemetolazone为将苯并噻嗪类分子中的砜基用酮为将苯并噻嗪类分子中的砜基用酮基置换的化合物基置换的化合物 indapamideindapamide分子中含有极性的氯苯酰胺和非极分子中含有极性的氯苯酰胺和非极性甲基吲哚啉结构，它含有磺酰胺基但没有噻性甲基吲哚啉结构，它含有磺酰胺基但没有噻嗪环。嗪环。三、三、NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -协转运抑制剂协转运抑制剂（NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- - cotransport inhibitors cotransport inhibitors） 此

49、类药物作用于肾髓袢升支粗段，在此类药物作用于肾髓袢升支粗段，在NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶的作酶的作用下，抑制用下，抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -协转运，干扰肾的稀释功能和浓协转运，干扰肾的稀释功能和浓缩功能，作用强而快，所以又被称为高效能利尿药。缩功能，作用强而快，所以又被称为高效能利尿药。 此类药物能增加肾血流量，对电解质平衡有较大影响，此类药物能增加肾血流量，对电解质平衡有较大影响，主要用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如主要用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如急性肾衰竭在早期的无尿症或急性肺水肿。急性肾衰竭在早期的无尿症或急性肺

50、水肿。 本类药物按化学结构可分为本类药物按化学结构可分为 含磺酰胺基结构的利尿药含磺酰胺基结构的利尿药 苯氧乙酸类利尿药苯氧乙酸类利尿药 4-4-噻唑啉酮类利尿药噻唑啉酮类利尿药呋塞米 furosemide 化学名：化学名：2-2-（2-2-呋喃甲基）氨基呋喃甲基）氨基-5-5-（氨磺酰基）（氨磺酰基）-4-4-氯苯甲酸氯苯甲酸 2-2-（2-furanylmethyl2-furanylmethyl）amino -5-amino -5-（aminosulfonylaminosulfonyl）- 4-chloro-benzoic acid- 4-chloro-benzoic acid。又名速尿。

51、又名速尿。含磺酰胺基的典型药物含磺酰胺基的典型药物 furosemidefurosemide结构中含有一个游离的羧基，亲水性强，结构中含有一个游离的羧基，亲水性强，利尿作用起效快，是一种强效利尿药。利尿作用起效快，是一种强效利尿药。 从结构衍变方面看，从结构衍变方面看，furosemidefurosemide属磺酰胺类利尿药。属磺酰胺类利尿药。磺酰胺类利尿药是在磺胺类药物的研究过程中发现的。磺酰胺类利尿药是在磺胺类药物的研究过程中发现的。 临床上用于严重水肿（心脏性、肝硬化性、肾性）、急性临床上用于严重水肿（心脏性、肝硬化性、肾性）、急性肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及肺水肿

52、和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道结石的排出。上部尿道结石的排出。 本品还具有温和的降压作用。对原发性高血压患者的降压本品还具有温和的降压作用。对原发性高血压患者的降压效能与氯噻嗪类似，但起效更快。可应用于抗药性高血压效能与氯噻嗪类似，但起效更快。可应用于抗药性高血压患者，较少产生低血钾，但是老年患者服用后可产生体位患者，较少产生低血钾，但是老年患者服用后可产生体位性低血压。性低血压。 化学名：化学名：22，3-3-二氯二氯-4-4-（2-2-亚甲基丁酰基）苯氧基亚甲基丁酰基）苯氧基 乙乙酸酸 22，3-dichloro-4-3-dichloro-4-（2-methylene

53、butyryl2-methylenebutyryl）phenoxyacetic acidphenoxyacetic acid。又名利尿酸。又名利尿酸。依他尼酸 ethacrynic acid苯氧乙酸类典型药苯氧乙酸类典型药 本品为强效利尿药，利尿作用强而迅速。用于治疗慢性充血性心力衰竭、肝硬本品为强效利尿药，利尿作用强而迅速。用于治疗慢性充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿及对其他利尿药无效的严重水肿。化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿及对其他利尿药无效的严重水肿。 用量过大或长期服用可引起低血钾用量过大或长期服用可引起低血钾 大量静脉注射可出现耳毒性，甚至产生永久性耳聋，应

54、注意。大量静脉注射可出现耳毒性，甚至产生永久性耳聋，应注意。四、阻断肾小管上皮四、阻断肾小管上皮NaNa+ +通道药物通道药物（blocking agents of renal tubule epithelium sodium blocking agents of renal tubule epithelium sodium channelschannels） 此类药物作用于远曲小管及集合管，阻断管腔侧的此类药物作用于远曲小管及集合管，阻断管腔侧的NaNa+ +通道而起到利尿作用；末端远曲小管液中的通道而起到利尿作用；末端远曲小管液中的NaNa+能够能够通过通过NaNa+ +通道进入细胞内重吸

55、收。通道进入细胞内重吸收。 阻断阻断NaNa+ +通道，通道，NaNa+ +的重吸收减少，远曲小管和集合管驱动的重吸收减少，远曲小管和集合管驱动K K+ +分泌的负电位降低，分泌的负电位降低，K K+ +的分泌减少，重吸收增的分泌减少，重吸收增加，因此本类药物有排钠保钾作用。加，因此本类药物有排钠保钾作用。 化学名：化学名：2 2，4 4，7-7-三氨基三氨基-6-6-苯基蝶啶苯基蝶啶 （6-phenyl-26-phenyl-2，4 4，7-pteridinetriamine7-pteridinetriamine）氨苯蝶啶 triamterene典型药物典型药物 triamterenetria

56、mterene最严重的副作用是高钾血症，因最严重的副作用是高钾血症，因此补钾是不当的，而是应该定期检查血钾水平。此补钾是不当的，而是应该定期检查血钾水平。 triamterenetriamterene还可以与氢氯噻嗪联合用药，两还可以与氢氯噻嗪联合用药，两种药物导致的副作用相互抵消。种药物导致的副作用相互抵消。triamterenetriamterene的其他副作用是恶心、呕吐和头痛。的其他副作用是恶心、呕吐和头痛。 triamterenetriamterene的结构改造表明，当氨基被小的的结构改造表明，当氨基被小的烷基胺取代后仍能获得利尿作用，在苯环的对烷基胺取代后仍能获得利尿作用，在苯环的

57、对位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯环对位位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯环对位引入羟基将失去利尿活性。引入羟基将失去利尿活性。五、盐皮质激素受体阻断剂五、盐皮质激素受体阻断剂（mineralocorticoid receptor mineralocorticoid receptor antagonistsantagonists） 肾远曲小管和集合管上皮的胞浆含盐皮质激素受体，醛固酮从肾小管基膜肾远曲小管和集合管上皮的胞浆含盐皮质激素受体，醛固酮从肾小管基膜进入胞浆，与盐皮质激素受体结合，形成复合物进入胞核，与相应的进入胞浆，与盐皮质激素受体结合，形成复合物进入胞核，与相应的DNADNA片段

58、结合，引起多基因表达。片段结合，引起多基因表达。 这使原来处于静止状态的这使原来处于静止状态的NaNa+ +通道及通道及NaNa+ +泵激活，并使线粒体酶活性增加，泵激活，并使线粒体酶活性增加，加速加速NaNa+ +的转运，加强肾小管腔内的负压，驱动的转运，加强肾小管腔内的负压，驱动H H+ +和和K K+ +分泌入管腔。盐皮分泌入管腔。盐皮质激素受体阻断剂竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素受体的结合，而发挥保质激素受体阻断剂竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素受体的结合，而发挥保钾利尿作用。钾利尿作用。 此类药物主要有螺内酯（此类药物主要有螺内酯（spironolactonespironolactone）

59、。）。 化学名：化学名：17b-17b-羟基羟基-3-3-氧氧-7-7 - -（乙酰硫基）（乙酰硫基）-17-17 - -孕甾孕甾-4-4-烯烯- -21-21-羧酸羧酸- - - -内酯内酯 （17-hydroxy-7a- acetylthio-3-oxo-1717-hydroxy-7a- acetylthio-3-oxo-17 -pregn-pregn-4-ene-21-carboxylic acid-g-lactone4-ene-21-carboxylic acid-g-lactone）。又名安体舒通）。又名安体舒通螺内酯 spironolactone螺内酯 坎利酮 坎利酮酸 口服后，绝

60、大部分口服后，绝大部分spironolactonespironolactone立即被吸收，在肝立即被吸收，在肝脏很容易被代谢，脱去乙酰巯基，生成坎利酮和坎利酮脏很容易被代谢，脱去乙酰巯基，生成坎利酮和坎利酮酸。酸。 坎利酮为活性代谢物，其内酯环易水解为阴离子形式坎利酮为活性代谢物，其内酯环易水解为阴离子形式（坎利酮酸），这是一种无活性物，但坎利酮酸很容易（坎利酮酸），这是一种无活性物，但坎利酮酸很容易酯化为坎利酮酯化为坎利酮 spironolactonespironolactone是醛固酮的竞争性抑制剂。盐皮质激素受体是一种能结是醛固酮的竞争性抑制剂。盐皮质激素受体是一种能结合醛固酮的细胞内蛋