(完整版)在调试和确认中应用风险管理(2)基本原则

1、在调试和确认中应用风险管理（ 2）基本原则本章节描述了调试与确认应用风险管理的基本要素和 需求。调试与确认应用风险管理的关键阶段如图 2.1，参考 了 ASTM E2500-07 （ 参考文献 3 ，附录 5），以斜体标示出每 个阶段与本指南相关的基本主题。图2.1：结合本指南概念的 ASTM E2500-07 流程图 1.1 风险评估应用于调试 与确认的概述和前提调试与确认应用质量风险管理的基本 流程可总结为一种好的工程管理方法 （通过主题专家来执 行），那就是将 GEP与质量部门对关键点（已同意的）参与 和批准相结合的一种方法。为了使风险评估应用于调试与 确认有效且高效，需要的一些必须先决

2、条件如下：工艺知 识：在讨论中对工艺有充分的科学理解和认识将被系统所 支持，可遵循 ICH Q8 采用研发的数据来描述（对新产品而 言），或者通过提供与制造过程有关的的经验文件、质量历 史和不同产品各自的需求来描述（对已经存在的产品而 言）。质量风险管理知识：项目小组应对质量风险管理原则 的理解和工具的使用非常熟练（最好达到专家级水平） 。良 好工程规范和工程质量系统：一个能遵循GEPs（在本指南和其他指南中所描述的）的工程部以及适当的标准和支持 系统（如：第三方管理程序、工程变更管理 （ECM）、校准、工程文件控制） 。质量部门的理解：质量部门较为合适和清 晰的作用是基于文件和实践理解并接受

3、对实施 GEP 有益和 必需的条件，同时对风险评估和增值的方法进行约束。管 理层的支持和指导：资金和管理委员会提供足够的项目资 源，包括批准项目计划（允许关键活动的执行、组织必需 项目专家组的参与和约定） 。文件理念：验证（调试、确认 等）的最终输出可评估测试结果是否符合“合格状态”。包括 对测试的计划、执行、报告和竣工情况有深刻理解的文 件。文件的级别应随验证使用方法的变化而变化，同时应 与产品质量和患者安全的影响相一致。在验证过程中，应 允许文件理念有一定的灵活性使文件与项目进度同步，以 避免因为不必要的程序延缓项目。本指南的关键前提是应 用这些方法时应同时满足商业情况与质量情况。然而，实

4、 施起来既缓慢又不易，特别是涉及传统系统和文化过渡 时。管理层应给予足够的支持。 1.2 调试与确认流程 图 2.2 描述了调试与确认的一般流程1.3 质量部门批准这是质量部门的监管职责，这些点 越早被确定， GMP 项目成功的可能性就越大。本指南定义 的以下 6 点需要质量部批准：工艺用户需求；质量风险评 估；关键要素和可接受标准；调试与确认计划；确认总结 报告；验收和系统放行。另外，任何经质量部批准的文件 因设计开发、新增工艺用户需求（ PURs）或修订不符合情 况进行变更时都需要经质量部门批准升版。质量部门和主题专家的作用在本指南活动范围的上下文中描述。质量部 门在质量管理体系内部就设施

5、、系统和设备的监控起着重 要的作用。另外，质量部门还扮演着主题专家的角色，负 责监督质量和法规符合性。质量部门的重点是就以下需求 进行识别和批准：制造优质产品；确保合适的程序被遵 守；确保对患者的风险在制造系统中已经被适当的控制。 本文件的方法与 GMP 法规要求质量部有确保药品质量的责 任相一致。本指南中推荐的方法概要是：有助于质量保证 的各种活动可以由其他有条件的部门或单位执行，在本指 南中，质量部门的术语包含了很多质量相关的角色，包括 了该职能涵盖的质量人员（就像（参考文献11 ，附件 5）中 EUDirective 2001/83/EC 51 章）。 GMP 要求这些人员应 有合适的教

6、育、培训和经验来承担分配的任务。 1.4 确认证明是否符合预期用途本指南中描述的将风险评估 应用于调试与确认的过程意在满足监管部门关于“确认”的要 求。全球的法规、指南和行业文件中被广泛使用的术语“确 认”，其定义为：证明符合预期用途的行为。 FDA 2011 年 1 月发布的工艺验证指南（参考 2，附录 5）定义如下：确认 是证明设施设备适合预期用途和一系列活动（下划线是本 指南作者添加的） 。上述同一文件中还有一个包含“调试”重 要的语句，如下：必须指出的是，确保设施设计和调试的 活动应在工艺性能确认之前进行。 （下划线是本指南作者添 加的）。相反的， ASTM E 2500-07 （ 参

7、考文献 3，附件 5）没 有使用术语“调试”或“确认”，而存在包含了一个总括性的术 语“确证”，其定义为：所有确保系统适合使用的方法（如： 资格确认、调试与确认、确证、系统验证或其他） 。在描述 的时候，无论使用传统术语“确认”（出自 ISPE 基准指南第 5 卷 （参考文献 4，附件 5）还是术语“确证”（出自ASTM E2500-07（ 参考文献 3，附件 5），它们在本指南中可以等 同使用，以满足 GMP 要求适用于预期使用的书面证据。无 论选择何种方法来描述这些活动，对产品质量和患者安全 的风险都应通过适当的设施或系统设计和规范的过程来解 决，且其设计元素的风险控制功能应被证明和证实并

8、被记 录在已建成的设施或系统上。在本指南范围内适用下列定 义：“确认”是经正式记录和批准的证明适合预期用途的活 动。“调试”是一个通过精心计划、记录和工程管理（设施、 系统和设备的启动和移交到最终用户）的方法，保证在安 全实用的环境下，符合设计要求和客户的期望。因此，调 试与设计、规范流程一起成为证明设备、设施适合预期使 用及其处于“合格状态”的主要活动之一。工厂验收测试 （FAT） 和现场验收测试 （SAT）也属于调试的一部分。本指南中所描 述的术语“调试”和“确认”并不需要或意味着为了达到“已确 认”状态或无误的文件而需要进行重复多余的测试。 ISO 对 确认的定义是：“证明能满足规定需求

9、的过程”。使用 ISO定义的关键条件是要确保设备、系统或设施的规定需求适 合预期使要求。 1.5 工艺用户需求一个项目的基本起 始文件是一套明确规定的工艺用户需求书（PURs）。这些需求应基于科学的工艺知识和质量风险评估。它们是设计和 定义系统“适合预期使用”的基础。换句话说，对一个设施或 系统而言，适合预期使用就必须符合工艺用户需求。工艺 用户需求通常是用户需求的一部分。本指南的目的，定义 了 2 种类型的用户需求，它们可以从以下几个来源获得： 工艺用户需求；总体用户需求。图 2.4 描述了用户需求它 们的一些来源。图 2.4：用户需求的类型及其来源对这些需 求的了解，通常是基于中试 / 临

10、床生产所获得的科学原理和 工艺理解。对已有的工艺和产品而言，其数据可以从历史 制造经验和批质量数据获得。对于早于 ICH Q8 的原有工 艺，科学回顾生产指令参数并结合操作经验和质量历史也 可以为 PURs 的建立提供坚实的基础。基于经验的知识可能 会比最初的研发成果更适合生产。对于某些类型的项目而 言，其 PURs 可能完全或部分未知。此类情况出现现在以下 项目中：产品或工艺的研发工作正在进行；产品的生产地 点未明确定义，比如多产品生产线和委托生产设施；研究 和开发设施；临床生产设施。这些都应该以设计为基础。 最终用户通常应定义一个通用 PURs 和/或设备、系统或设 施性能应符合的最低限度

11、。这些需求应被正式记录并在变更控制下进行替换，为设计提供基础同时也能为 PURs 服 务。随着越来越多的可用信息或工艺数据的累积，这些通 用的 PURs 应更新并审查其设计合理性。起草合适 PURs 的额外信息参见附件 1。 1.5.1GMP 符合性来自法规要求的 GMP 符合性需求必须被包含在内，如：无菌灌装应 在 ISO5 级的单向流下进行。 （参考文献 13，附件 5 ）。从历 史上看，在传统制药的调试与确认程序中，随时间的推移 而发展起来了一些非增值和非风险（法规或 cGMP 没有要 求的）原则，对质量保证和降低对患者的风险并无益处。 GMP 法规的首要目的是要求生产的产品对患者是安全

12、有效 的。GMP 符合性与产品质量在逻辑上存在关联性。 GMP 符 合性应考虑 GMP 相关系统和对产品质量有潜在影响的设施 的工艺用户需求。与 cGMP 法规相关的专业知识是形成综 合工艺用户需求的关键。监管行动的结果是不能充分解决 和与 cGMP 相关需求由于产品可用性潜在损失可能对患者 安全产生直接风险。 1.5.2 工艺用户需求与关键要素 工艺用户需求不是关键要素（实施设计方案以确保 PURs 得 到满足）。ASTME2500-07 （ 参考文献 3，附件 5）对关键要素 的定义：“功能、特性、能力和性能或生产工艺系统必需 的特性确保产品质量一致性和患者的安全。”（下划线是指 南作者添

13、加的） 。工艺用户需求是生产优质产品的工艺需 求。关键要素是设施或系统必须提供这些质量需求。关于关键要素以及如何确定关键要素更多的信息见附件1.5.3 工艺用户需求和总体用户需求的批准在基于风 险进行调试与确认的过程中有 6 点需要质量部门的正式批 准（QUAs）。质量部门正式批准项目的数量由组织方的调试 与确认程序决定，当过渡到以风险为基础的方法时，可依 据调试与确认过程的成熟度减少其数量。工艺用户需求的 批准是质量部门批准的第一个代表。工艺用户需求 （PURs ） 应由质量部和其他相关部门（项目专家组）一起批准。工 艺科学家、生产专家、工程师和法规专家也可以在确保充 分的工艺用户需求（ P

14、URs）中起到重要作用。对于任何 GMP 项目而言， PURs的批准都是一个重要的里程碑。它应 优先于最终资金需求、生产工艺评估，并在初步和/ 或基本设计完成后不久发生。一旦 PURs 批准后，其中的需求变 更应得到质量部的批准。总体工艺需求应由有关的项目专 家组批准，而不需要由质量部批准。一旦被批准，总体工 艺需求应按工程变更管理要求进行保存。 1.6 技术说 明与设计在项目的开始阶段，用户应提供工程/项目 /设计团队（拥有足够信息进行基础设计） 。其中的信息应包含与工 艺相关的输入变量和可能影响设计输出的相关工艺辅助功 系统。，如：安装要求、调试和功能要求、清洁、环境、人 体工程学和人员

15、/物料 /废弃物运输） 。在整个设计开发阶 段，应用 GEP 评估设计方案和审查设计规格和提出的意见。这些评估应确保产品、工艺、合规性和总体用户需求 已经被纳入设计中。另外，风险评估的结果应在设计制作 中执行并被进一步增强直到对患者的风险在设计中已经得 到足够的控制。设计审核应被记录，如：通过会议纪要或 备忘录，证明该设计方案由谁审核过了。未解决问题应记 录，以确保设计影响的可追溯性，同时确保确定问题已经 在设计中被充分解决。 1.6.1 质量风险评估生产过程 的风险评估是非常重要的活动，它能影响早期的设计和采 购。设计阶段质量风险评估通常使用来自产品工艺风险评 估的知识（和其他工艺知识）来评

16、估系统设计。它们是科 学和基于风险进行调试与确认方法的一部分。设计阶段的 质量风险评估应以迭代过程的方式执行，链接到工艺系统 的设计发展。图 2.5 说明了这个两级风险评估的概念图 2.5：工艺控制策略和生产风险评估 1.6.2 关键要素 的识别设计阶段质量风险评估的关键调试和确认输出即为 识别关键要素，服务于：控制对患者的产品质量风险；满 足产品 /工艺的用户需求。这些关键要素可能认为是关键部 件、特性或系统的功能，并需要确认。不包含关键要素的 系统认为非关键，因此可以通过 GEP、调试和单独的工程 变更管理来进行管理。非关键系统不需要质量部门的批 准。对于识别和记录关键要素的进一步信息，参见附件 评估应以迭代过程的方式执行，链接到工艺系统的设计发 展。一个迭代