重症酒精性肝炎的处置策略

1、重症酒精性肝炎的处置策略临床肝胆病杂志2014-09-02发表评论(4人参与)分享作者 天津市第三中心医院肝内科 刘华 韩涛随着越来越多的人对酒这种特殊饮料的依赖，酒精所致的肝病呈逐年攀升趋势。在欧洲，酒精性肝病是晚期肝病的主要原因，人均饮酒量与肝硬化的病死率密切相关。在我国的饮酒者中，酒精性肝病的发病率也迅速上升，并主要以酒精性肝炎为主。其中重症酒精性肝炎（SAH）可出现如凝血机制障碍、黄疸、腹水、肝性脑病、急性肾衰竭、消化道出血等肝衰竭或失代偿的表现，常伴有内毒素血症，并发症多，病死率高，6个月的病死率可达40%。为进一步提高SAH患者的生存率，本文将针对SAH的处置策略进行综述。1 一般

2、治疗1.1戒酒是治SAH的首要措施，同时须要防治酒精戒断综合征戒酒是治疗的基石，其可以改善肝脏损害及预后。轻者可尝试次性戒断，但对于长期酒精依的患者，戒酒不是一蹴而就的，针对酒精依的药物可能是必不可少的，但晚期肝病患者使用戒酒药物时须要注意其安全性。既往所用的双硫仑由于其可能的肝毒性，不宜在SAH的患者中使用。，一氨基丁酸受体激动剂巴氯芬可以提高酒精依敕患者的戒酒率，其被报道可用于中到重度肝硬化患者的戒酒治疗，是目前唯一用于重症肝病戒酒的药物。除了药物治疗外，由于酒精依患者的心理防御机制差，心理干预联合药物可提高治疗效果。心理干预的目的是通过不同形式的干预提高患者的自控性，达到戒酒脱瘾的目的。

3、其包括：认知行为治疗、家庭治疗、厌恶治疗、环境的改变、动机性治疗、集体心理治疗。但往往在临床上对于患者的心理认识不充分，干预不足，未能达到理想戒酒的效果。另外，在戒酒的同时，须要警惕酒精戒断综合征的发生。轻度的酒精戒断可出现震颤、幻觉，但重度的酒精戒断甚至出现癫痫发作及谵妄。据报道，酒精所带来的意外伤害可占到25，故意伤害占到10左右。因此，在戒酒初期应注意患者在酒精戒断中出现对自身及他人的意外伤害，癫痫发作时跌倒可能带来的诸如脑出血等危险的附加伤害也值得关注。因此，酒精戒断综合征的治疗应该规范，在中至重度戒断和既往戒断有癫痫发作和精神症状的患者中酌情给予苯二氮卓类镇静药物可对患者有帮助，须根

4、据症状调整给药。但对于肝功能损害的患者，长效苯二氮卓类镇静药可能导致过度镇静，共济失调等问题。应用短半衰期的苯二氮卓类镇静药可能更加适宜。1.2 伴有营养不良的SAH患者，营养支持必不可少SAH患者处于种高度分解代谢的状态，多伴有严重营养不良。对于住院的患者建议进行营养评估，适当给予高热量（正常平均水平约1.2、1.4倍）、优质蛋白质饮食及补充B族维生素等。夜间补充营养（约700千卡/d）可以防止肌肉萎缩，提高肌肉质量。有研究表明肠内营养联合激素治疗可有助于SAH的治疗下。肠内营养可保证充足的能量和蛋白质的摄人，维持肠道功能的完整性，防止内源性感染，而且无肝性脑病的发生。在患者不能通过正常饮食

5、满足能量需求且无肠梗阻等禁忌证时，肠内营养的方式突显重要性。维生素E作为抗氧化剂，理论上对酒精性肝病的治疗有益，但有研究显示给予维生素E和安慰剂比较对于肝功能改善并无明显区别。2 药物治疗SAH患者的病情评估十分重要。早期应用Maddrey判别函数（MDF）及终末期肝病模型（MELD）评估病情有助于合理选择用药、及时评估疗效及判断疗程。21 糖皮质激素尽管一些研究表明糖皮质激素对SAH患者的生存率有改善，但至今糖皮质激素应用问题仍是临床争论的焦点。糖皮质激素可能是通过减少包括肿瘤坏死因子(TNF)a和白细胞介素（IL）8等前炎症因子而减轻肝脏的炎症。对于酒精性肝炎患者，MDF是一个很好的预测生

6、存的工具。美国酒精性肝病诊疗指南提出如MDF32，伴或不伴肝性脑病，无激素禁忌证，应考虑给予4周疗程的泼尼松龙，40m/d，持续28d，可随后或2周内逐步撤药。2012年欧洲酒精性肝病临床实践指南同样支持糖皮质激素治疗SAH患者，并指出应尽早明确激素治疗有无应答，推荐激素治疗1周后进行Lille模型评估，Lille评分0.45提示糖皮质激素治疗预后不良，056则提示应结束糖皮质激素的治疗。第1周内MELD评分有2分以上的改变亦可以预测病死率。同时激素潜在的副作用不容忽视。对于MDF32的SAH患者，感染是激素的禁忌证。使用激素治疗时，应同时注意防治真菌尤其是侵袭性曲霉病的感染。一项研究发现24

7、6例SAH患者中，25.6%伴有不同部位的感染，感染更容易发生在对激素治疗不敏感的患者中。另有研究发现茶碱可通过促进糖皮质激素诱导炎症基因的沉默而改善对糖皮质激素治疗的敏感性。但是否能通过茶碱的应用提高激素治疗敏感性，进而减少感染发生还有待更多的临床试验证实。因此，糖皮质激素对于SAH患者的治疗至关重要，掌握糖皮质激素的适应证和禁忌证，早期评估治疗有无应答，确定激素停止时间，警惕感染的发生是用好激素这把“双刃剑”的关键。22 己酮可可碱己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酶抑制剂，具有抑制TNFa合成的作用，而TNF是酒精性肝炎中介导肝脏损害的关键介质。MDF32的SAH患者，尤其是对于糖皮质激素有

8、禁忌证的患者可采用己酮可可碱，但是其并不可取代激素的治疗。己酮可可碱与激素联合治疗SAH患者的效果一直是研究热点。有研究发现，泼尼松龙治疗1周后胆红素不下降的SAH患者，改用己酮可可碱治疗与持续激素治疗组（尽管无胆红素应答仍持续使用激素）比较，2个月生存率无显著差异。除对于TNFa的合成具有抑制作用外，己酮可可碱对肾脏保护，减少肝肾综合征的发生越来越受到关注。欧洲学者指出糖皮质激素联合己酮可可碱治疗4周与单独糖皮质激素治疗虽无差异，但接受己酮可可碱治疗组中发生肝肾综合征的比例大大下降。近期Mathurin等进行的一项随机多中心双盲试验再次证实应用4周己酮可可碱联合激素治疗对比安慰剂和激素治疗对

9、于SAH患者6个月的生存期没有改善，但在己酮可可碱与激素组，肝肾综合征的发生率仅有8.4明显低于对照组。23 英夫利昔英夫利昔是种特异性阻断TNFa的单克隆抗体，属于TNFa的拮抗剂。由于TNFa在SAH中起到重要作用，因此，TNFa拮抗剂对于SAH的治疗作用备受关注。但是，英夫利昔治疗SAH的结果并不完全一致。多数研究得出应用英夫利昔能改善SAH患者的生存期，降低MIDF评分。但亦有报道指出对于严重的SAH患者，英夫利昔联合糖皮质激素治疗是不利的。因此，英夫利昔的应用仍须要大规模临床试验证实，目前不推荐作为SAH的常规治疗药物。24 其他药物目前N-乙酰半胱氨酸联合糖皮质激素等治疗SAH的研

10、究均未得到改善生存期的理想结果。3 并发症的治疗SAH的患者往往合并感染、肝昏迷、肾功能衰竭以及高内毒素血症等多种并发症。长期饮酒的患者大多抵抗力低下，发性腹膜炎、呼吸道感染的可能性较大，25患者人院时已合并感染。一旦出现感染，应首先根据经验选择抗菌药物，并及时根据培养及药敏试验结果调整用药。尤其注意早期发现全身炎症反应综合征的发生。其次，SAH的患者更容易合并肝肾综合征，严重者可导致急性肾功能竭，明显增加病死率。针对肝肾综合征的患者，可早期给予己酮可可碱保护肾脏。特利加压素联合白蛋白治疗可以改善1型肝肾综合征患者的肾功能。近期，有研究观察到在等待肝移植合并肝肾综合征的重症急性酒精性肝炎患者，

11、给予经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗后，血肌酐下降，以及尿量增加，但该结果须要更大规模的临床研究进步证实。另外，有学者报道单采粒细胞联合血浆置换对于SAH患者有益。分子吸附再循环系统（MA）对于治疗合并脏器衰竭的SAH患者具有一定疗效。但是，对于激素治疗不敏感的患者，非生物型人工肝改善患者生存期的疗效仍未获得满意效果。4 肝移植系统评估肝病的严重程度，选择合适的肝移植时机。肝移植是治疗SAH的重要手段，多数患者移植术后预后良好，但仍有少部分患者移植术后重蹈覆辙继续饮酒。因此，大多数国家对于酒精性肝病患者都执行戒酒6个月规则。但鉴于SAH的患者病死率高，在6个月戒酒等待移植期间仍有死亡，故

12、有学者对于6个月规则提出异议。法国一项研究指出对药物治疗无效的SAH患者，与被迫等待移植相比，早期肝移植可提高生存率。因此，建议应根据Child-Pugh分级及MELD评分适时选择患者肝移植时机，如Child-PughC级和（或）MELD评分15分的患者应及时给予肝移植。5 加强院外管理与随访SAH患者的治疗不是仅仅局限于住院期司，其出院后长期坚持戒酒，避免继续饮酒的管理也同样重要36。须要建立此类患者的随访机制，增强患者戒酒意识，定期进行健康教育，建议患者可考虑参加戒酒互助会，并指导家属为患者创造稳定的家庭环境及人际关系，维持固定的日常活动，以达到持久康复的目的。总之，SAH患者病情复杂，须

13、要肝病（消化）、心理、营养等多学科相互协作，依据疾病的不同特点及严重程度，制订合理的个体化综合治疗方案。摘自：临床肝胆病杂志第30卷第2期2014年2月引言过量饮酒可引起一系列肝脏表现，并引起全世界人类健康的重大损失1。肝脏表现包括酒精性脂肪肝病(伴或不伴脂肪性肝炎)、酒精性肝炎和肝硬化。尽管“酒精性肝炎”可用来指酒精引起的无症状性脂肪性肝炎，但是这一术语通常用于描述有症状性肝炎的急性发作。使个体处于酒精性肝炎风险的酒精摄入量目前尚不清楚，但大多数患者有20年或更久的大量饮酒史(超过100g/d)(图形 1)2,3。本专题将总结酒精性肝炎患者的预后及治疗。酒精性肝病的发病机制、酒精性肝炎的临床

14、表现和诊断以及酒精性脂肪肝病或酒精性肝硬化患者的处理方法将单独讨论。 (参见“酒精性肝病的发病机制”和“酒精性肝炎：临床表现及诊断”和“Clinical manifestations and diagnosis of alcoholic fatty liver disease and alcoholic cirrhosis”和“Prognosis and management of alcoholic fatty liver disease and alcoholic cirrhosis”)2010年美国肝病研究学会发布了酒精性肝病患者的治疗指南4。下面的讨论和这些指南大体是一致的。自然病程未

15、接受针对酒精性肝炎的药物治疗(如，泼尼松龙)的患者死亡率不定。对于重度酒精性肝炎患者通常定义为Maddrey判别函数(discriminant function, DF)32(calculator 1)，短期死亡率高(1个月死亡率约为25%-35%)5-7，而轻至中度酒精性肝炎患者的短期死亡率低(1-3个月死亡率为10%)8,9。 (参见下文确定疾病严重程度)一项纳入了661例于随机试验中接受了安慰剂治疗的酒精性肝炎患者的汇总分析显示，中位时间160日后总体死亡率为34%5。主要死因是肝衰竭(55%)、胃肠道出血(21%)和脓毒症(7%)。当根据研究纳入标准检查死亡率时，仅纳入重度酒精性肝炎患

16、者的试验的1个月死亡率高于纳入中度和重度酒精性肝炎患者的试验和未指明酒精性肝炎严重程度的试验(分别为23% vs 21% vs 11%)。在一项纳入了5项随机试验的meta分析中也发现了重度酒精性肝炎患者的高死亡率7。在197例未接受皮质类固醇治疗的重度酒精性肝炎患者中，在28日时的死亡率是34%。轻至中度酒精性肝炎患者的死亡率已在小型试验中有所报道：一项有关营养支持的试验中，12例患者存在中度酒精性肝炎。不论哪一治疗组，在28日时中度酒精性肝炎患者中无死亡病例(而重度酒精性肝炎患者的死亡率为32%)8。在一项纳入了26例未接受治疗的轻至中度酒精性肝炎患者的试验中，2例(8%)患者死亡9。多重

17、因素与酒精性肝炎患者的死亡率增高相关，其中一些因素已被纳入预后模型中。 (参见下文确定疾病严重程度)与死亡率增高相关的因素包括10-16：较大年龄急性肾损伤胆红素水平升高国际标准化比值(international normalized ratio, INR)升高白细胞增多酒精摄入量大于120g/d存在感染(脓毒症、自发性细菌性腹膜炎、肺炎、泌尿道感染、曲霉菌病)肝性脑病上消化道出血胆红素与-谷氨酰转移酶的比值大于1在少数情况下，可见白细胞计数极高(一种类白血病反应)且与很高的死亡率相关。在一项纳入了10例酒精性肝炎伴类白血病反应患者的回顾性研究中，白细胞计数范围在57,000/L至129,00

18、0/L，其中仅1例患者存活17。确定疾病严重程度已提出数个模型来判定患者酒精性肝炎的严重程度14,18。Maddrey判别函数和终末期肝病模型(Model for End-stage Liver Disease, MELD)评分最常被用于帮助鉴别更可能获益于药物治疗的患者。其他经验证评分包括Glasgow酒精性肝炎(Glasgow alcoholic hepatitis, GAH)评分、ABIC评分(包括年龄、血清胆红素、INR和血清肌酐)和Lille评分(用于判断患者是否对治疗有反应)14,19,20。 (参见下文糖皮质激素)Maddrey判别函数酒精性肝炎患者的疾病严重程度和死亡风险可以用

19、Maddrey判别函数(即DF，也称为Maddrey评分)来估计，该函数按下列方式计算(calculator 1)6,21：对于按常用单位(mg/dL)计量的胆红素：DF=4.6x凝血酶原时间(s)对照凝血酶原时间(s)+血清胆红素对于按国际(systme international, SI)单位(mol/L)计量的胆红素：DF=4.6x凝血酶原时间(s)对照凝血酶原时间(s)+(血清胆红素/17.1)DF值大于或等于32的患者短期死亡率高，并可能从糖皮质激素治疗中获益；而DF值较低的患者短期死亡率低，并似乎不会从糖皮质激素治疗中获益。 (参见上文自然病程和糖皮质激素)MELD评分MELD评分

20、是一种研发用于预测肝硬化患者生存情况的统计学模型，该模型也已经被用于预测酒精性肝炎住院患者的死亡率22-24。评分范围在6-40分，并基于血清胆红素、肌酐和INR(calculator 2andcalculator 3)。 (参见“Model for End-stage Liver Disease (MELD)”)在一项报告中，MELD评分大于11在预测30日死亡率方面和DF同样好22。MELD评分预测30日死亡率的敏感性和特异性分别是86%和81%，DF的敏感性和特异性分别是86%和48%。在另一项研究中，MELD评分大于或等于21在预测90日死亡率方面有75%的敏感性和75%的特异性23。

21、另外，在住院第1周MELD评分增加大于或等于2分可能独立预测住院死亡率24。Glasgow酒精性肝炎评分GAH评分可预测酒精性肝炎患者的死亡率，它基于一个多变量模型，该模型包括年龄、血清胆红素、血尿素氮、凝血酶原时间和外周血白细胞计数(calculator 4)25,26。一项纳入了195例酒精性肝炎患者的初始效度研究发现，GAH评分大于或等于9与DF大于或等于32相比，前者预测28日死亡率的敏感性更低(81% vs 96%)，但特异性更高(61% vs 27%)26。当GAH评分与MELD评分进行比较时，发现了相近的结果(所用MELD临界值为11)。随后一项纳入了225例DF大于或等于32的

22、患者的效度研究发现，GAH评分大于或等于9且接受了糖皮质激素治疗的患者比未接受糖皮质激素治疗的患者有更高的生存率(28日生存率为78% vs 52%，84日生存率为59% vs 38%)25。但是，在GAH评分小于9的患者中未发现糖皮质激素治疗可带来生存获益。治疗酒精性肝炎的治疗包括酒精戒断的治疗、给予血液动力学和营养支持以及对重度酒精性肝炎(DF32(calculator 1)患者进行糖皮质激素或己酮可可碱治疗。酒精性肝炎患者通常需要住院进行治疗。对于不稳定或攻击性患者应考虑收入重症监护病房(intensive care unit, ICU)。此外，应该对酒醉或伴脑病的患者进行气道保护。对于

23、不在ICU治疗的患者，如果有感染、肾衰竭、严重凝血病和/或肝衰竭、酒精戒断反应、震颤谵妄或其他严重并发症的证据，则应继续住院治疗。一旦排除了这些证据且患者血流动力学稳定(正在使用类固醇或不使用类固醇)，如果有充分的社会支持且患者有充分自知力以确保对用药、禁酒和密切医学随访有良好依从性，可以考虑出院。为了评估患者的社会支持和自知力并提供酒精成瘾的治疗，应该考虑转诊至酒精和药物滥用(Alcohol and Drug Abuse, AODA)的住院患者项目。推荐请胃肠科医生或肝脏病医生会诊以协助治疗，特别是对药物治疗无效的患者。针对所有患者的一般治疗酒精性肝炎患者需要一般支持治疗，包括：戒酒酒精戒断

24、反应的预防和治疗液体管理营养支持感染监测预防胃黏膜出血戒酒所有酒精性肝炎患者都应该戒酒。药物治疗(如巴氯芬)可能有助于戒酒27-30。因为许多患者有长期大量饮酒史，所以他们有发生酒精戒断反应的风险。因此，酒精戒断的预防和治疗是患者处理的一个重要部分。 (参见“成人肝硬化腹水：初始治疗”，关于戒酒一节和“中重度酒精戒断综合征的处理”，关于预防一节和“中重度酒精戒断综合征的处理”，关于治疗一节和“酒精使用障碍的药物治疗”，关于巴氯芬一节和“Psychosocial treatment of alcohol use disorder”)补液和营养支持其他支持性措施包括确保适当补液和营养支持。就诊前经

25、口摄入不良可能导致脱水，所以很多患者需要液体复苏。但是，应该避免水中毒，特别是有提示肝硬化的慢性肝病特征的患者，因为水中毒可能加重腹水程度、降低血浆钠浓度，偶尔还可促发胃肠道静脉曲张出血31。 (参见“Maintenance and replacement fluid therapy in adults”)大部分重度酒精性肝炎患者营养不良并需要营养支持。一项美国退伍军人管理局协作研究纳入了284例进行了全面营养评估的酒精性肝炎患者，结果显示重度酒精性肝炎患者中营养不良比率高32。这项研究发现：在几乎所有患者中组织消瘦和重度蛋白质-热量营养不良(如，低白蛋白血症、水肿)的征象明显营养不良指数与肝

26、脏疾病的临床严重程度密切相关营养支持包括提供足够的热量和蛋白质，以及补充维生素(如维生素B1、叶酸和维生素B6)和矿物质(如磷酸盐、镁)33。通常给予凝血酶原时间延长的患者维生素K，即使该疗法常常无效，这是因为凝血病更常为潜在肝衰竭的反映(相比于维生素K缺乏)。不推荐用新鲜冰冻血浆来纠正凝血病，除非有活动性出血或需要进行侵入性操作。理论上，对于门静脉高压患者，给予新鲜冰冻血浆扩充血容量可能增加静脉曲张出血的风险。 (参见“长期大量饮酒患者的营养状况”，关于营养补充一节和“维生素K概述”，关于凝血障碍的治疗一节)多项临床试验已评估了酒精性肝炎中营养治疗的效果，但是近年来几乎没有这方面的研究8,3

27、4-37。大部分研究证实了营养治疗可改善肝功能和肝脏组织学，但是没有一致发现死亡率降低。而且，一项开放性初步研究表明，联合应用营养治疗和糖皮质激素可能允许缩短糖皮质激素疗程，但仍需要进一步的研究证实38。鉴于有证据提示营养治疗可能有益，我们建议酒精性肝炎患者进行营养支持。一般而言，肠道营养优于静脉营养。虽然蛋白质摄入是发生肝性脑病的一个理论危险因素，但酒精性肝炎患者对蛋白质喂养耐受良好，并且此类患者不应常规限制蛋白质。对于发生蛋白质喂养相关脑病的患者，应用支链氨基酸可能有所帮助。根据我们的经验，重度酒精性肝炎患者几乎不摄入热量，除非亲属或朋友用匙喂食。如果热量计数显示患者没有摄入足够营养，则十

28、二指肠饲管可显著改善热量摄入。如果患者无意中拔出十二指肠饲管，可用束带将饲管固定于恰当位置。 (参见“Nutritional assessment in chronic liver disease”, section on Alcoholic steatohepatitis)感染监测存在可能感染证据的患者(如发热、精神状态变差、血流动力学不稳定)应进行血和尿培养。如果患者已经插管或有排痰性咳嗽，应进行痰培养；对于发热且有提示中枢神经系统(central nervous system, CNS)感染而非典型肝性脑病的神经系统症状或体征(如头痛伴发热、项强直或一侧神经系统缺陷)的患者应进行脑脊液检

29、查和培养。另外，如果有腹水，应该抽取进行培养、细胞计数和分类计数、总蛋白以及白蛋白水平检查。对有典型肝性脑病症状的患者，应首先考虑乳果糖和/或利福昔明尝试性治疗，如果患者未好转，进行进一步评估(包括头部影像学检查)来排除其他诊断。需进行培养，因为单靠临床标准通常不可能区分肝炎的发热和感染的发热。 (参见“酒精性肝炎：临床表现及诊断”，关于症状和体征一节)抑酸治疗我们建议使用质子泵抑制剂、H2受体阻滞剂或硫糖铝来预防胃黏膜出血，尤其当患者处于ICU、接受糖皮质激素治疗或粪便检出潜血时。 (参见“重症监护病房应激性溃疡的预防”，关于预防性治疗一节和“隐性消化道出血的评估”，关于隐性出血的检测一节)

30、轻至中度酒精性肝炎患者对轻至中度酒精性肝炎患者的主要治疗是戒酒。此外，应提供一般支持治疗(如营养支持和补液)，但并不推荐糖皮质激素药物治疗，因为它似乎对轻至中度酒精性肝炎患者(Maddrey DF1.3或肌酐清除率40mL/min)、白蛋白、凝血酶原时间、胆红素以及第7日时胆红素演变(第7日胆红素值第0日胆红素值)。可利用在线器计算器来计算Lille评分。评分大于0.45提示患者对糖皮质激素治疗无反应。在一个118例患者的验证队列中，40%的患者Lille评分大于0.45。Lille评分大于0.45的患者相比于评分较低患者其6个月死亡率更高(75% vs 15%)19。而且，Lille评分在预

31、测6个月生存率方面表现得比DF、Child-Pugh评分或GAH评分更好。同样地，在一项所用临界值为大于或等于0.56的研究中，糖皮质激素治疗对Lille评分高的患者并无益处7。我们并不用Lille评分来决定是否继续治疗，但是由于它包含了对类固醇做出反应的胆红素降低，Lille评分可能也可使用。 (参见下文糖皮质激素)内科治疗无效的患者可能需要肝脏移植，但是许多患者由于近期酒精滥用不被考虑为肝脏移植候选者。 (参见“肝移植治疗酒精性肝病”，关于戒酒和社会心理因素一节)糖皮质激素针对重度酒精性肝炎患者的糖皮质激素治疗通常包括泼尼松龙40mg/d持续28日，随后在2-4周期间逐渐减量至停药。泼尼松

32、龙优于泼尼松，因为后者需要在肝脏内转化为泼尼松龙(活性形式)，而酒精性肝炎患者中这一转化过程可能受损。但是，必须谨慎使用类固醇，尤其对于出院后不太可能返院接受随访的患者。在缺乏临床医生对其治疗进行指导的情况下，这些患者有长期持续使用类固醇(伴所有相关副作用)的风险。对于这些患者，必须权衡类固醇治疗的益处与患者不能接受随访医疗处理的风险。多项随机试验和meta分析已评估了糖皮质激素对酒精性肝炎的疗效，得出了混杂的结果6,7,39-53。在这些试验中，接受糖皮质激素治疗的患者1-6个月后的死亡率为15%-63%不等。部分变异性可能与这些试验间疾病严重程度的差异相关。大量证据显示，在重度酒精性肝炎患

33、者中糖皮质激素的获益最明显(参见上文确定疾病严重程度)：在一项纳入了15项随机试验共721例患者的meta分析中，40%的患者死亡50。尽管糖皮质激素没有降低总体死亡率，但是当分析限于重度酒精性肝炎患者(DF32或肝性脑病)的试验时，可见死亡率降低(RR 0.37，95%CI 0.16-0.86)。同样地，一项meta分析审查了来自5项随机试验共221例患者的患者水平资料，发现接受糖皮质激素治疗的重度酒精性肝炎患者相比于安慰剂治疗的患者其28日死亡率更低(20% vs 34%)7。生存获益仅在Lille评分小于0.56的患者中有统计学意义。Lille评分可评估治疗1周后的改善情况，评分越低提示

34、改善越多。在Lille评分小于或等于0.16的患者中，接受糖皮质激素治疗的患者死亡的可能性比接受安慰剂的患者更低(HR 0.18，95%CI 0.05-0.71)。糖皮质激素治疗的生存获益也见于Lille评分大于0.16且小于0.56的患者(HR 0.38，95%CI 0.17-0.87)。然而，在Lille评分大于或等于0.56的患者中，糖皮质激素治疗的生存获益无统计学意义(HR 0.81，95%CI 0.45-1.45)，尽管如果这是真实的，死亡率下降19%会有临床意义。在糖皮质激素治疗无效的患者中，用己酮可可碱替代泼尼松龙似乎并无疗效54。当患者正在进行泼尼松龙治疗时，密切监测感染、胃肠

35、道出血或葡萄糖耐受不良的证据是至关重要的。在一项报告中，57例接受糖皮质激素治疗患者中有24%发生了感染，并且糖皮质激素治疗无效的患者更可能发生感染(43% vs 11%)55。 (参见“Major side effects of systemic glucocorticoids”)尚未对合并胰腺炎、胃肠道出血、肾衰竭或活动性感染的患者进行糖皮质激素治疗的评估，因为这些疾病在许多临床试验中都是排除标准。我们的方法是：仅对根据已发布的标准满足条件的患者使用糖皮质激素，考虑到缺乏有效性数据，我们不使用己酮可可碱来治疗。然而，包括美国肝病研究学会和欧洲肝脏研究学会在内的其他组织对不能接受糖皮质激素治

36、疗的患者推荐使用己酮可可碱4,14。己酮可可碱己酮可可碱能抑制肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)的合成，而酒精性肝炎患者的TNF合成增加。对于重度酒精性肝炎患者(DF32)，考虑将己酮可可碱(一次400mg，一日3次，持续28日)作为糖皮质激素的一个替代物，但是支持使用己酮可可碱的数据不如支持泼尼松龙的数据强。尽管如此，在实践中己酮可可碱常用于重度酒精性肝炎患者的治疗。这很可能部分是由于其安全性良好而且也缺乏糖皮质激素的其他替代选择。一项研究调查了临床医生对重度酒精性肝炎患者治疗的偏好，29%的患者接受了己酮可可碱治疗，25%的患者接受了糖皮质激素治疗，6%的

37、患者接受了两者联合治疗56。己酮可可碱可能预防肝肾综合征，但一项meta分析和一项系统评价显示它可能不改善生存情况57-59。但是，分析因基础试验的异质性而有局限性(如，一些试验纳入了晚期肝硬化患者，而其他试验并未纳入这些患者)。该meta分析包括了5项试验共336例患者。初始分析发现，己酮可可碱相比于安慰剂可降低死亡率(RR 0.64，95%CI 0.46-0.89)，但是经多重检验调整后这种获益无统计学意义57。而且，单个试验中有部分被认为存在偏倚风险，这可能会高估治疗疗效。该meta分析确实发现己酮可可碱治疗组死于肝肾综合征的风险更低，但是存在相似的方法学问题。最终，该分析所包含的研究中

38、有一项研究发现了使用己酮可可碱会增加严重和非严重不良事件的风险。该系统评价纳入了10项试验共884例患者58。其中4项试验只提供了摘要。该系统评价发现，己酮可可碱降低了致命性肝肾综合征的风险(RR 0.47，95%CI 0.26-0.86)，但它并不使1个月死亡率总体下降(RR 0.58，95%CI 0.31-1.07)。该系统评价包含的(但该meta分析中未纳入的)一项针对己酮可可碱治疗重度酒精性肝炎患者的随机试验以初步形式被报道了。该试验纳入了270例DF大于或等于32的患者，这些患者被分配到泼尼松龙加己酮可可碱治疗组或者泼尼松龙加安慰剂治疗组59。己酮可可碱组和安慰剂组之间的6个月生存率

39、无差异(分别为70% vs 69%)。另外，肝肾综合征发生率差异无统计学意义(分别为8% vs 15%，p=0.07)。同样地，一项纳入了70例患者的试验也没有发现泼尼松龙联合己酮可可碱治疗组患者和泼尼松龙单药治疗组患者间的6个月生存率有差异60。但是，这些研究都有一个局限性：它们没有包括仅接受己酮可可碱的治疗组61。一项大型随机试验(STOPAH)正在英国进行，比较己酮可可碱与皮质类固醇或两者联用对重度酒精性肝炎患者的作用62,63。可能有效的治疗针对重度酒精性肝炎的治疗已经研究了一些其他内科疗法，但是它们是否在酒精性肝炎的常规治疗中有作用尚不清楚14。肠内营养营养治疗除了在酒精性肝炎患者一

40、般治疗中的作用外，它作为重度酒精性肝炎患者糖皮质激素治疗的替代选择可能有作用，但是需要额外试验。一项纳入了71例重度酒精性肝炎患者的随机试验将患者分配到泼尼松龙组或肠管饲法组，持续28日，然后对这些患者随访1年64。接受泼尼松龙治疗的患者和接受肠管饲法的患者中治疗期间的早期死亡率相近(分别为25% vs 31%)，但是接受泼尼松龙治疗的患者死亡发生更迟(中位时间23日 vs 7日)。在出院的51例患者中，长期死亡率在泼尼松龙组中更高(37% vs 8%)。N-乙酰半胱氨酸泼尼松龙联合N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)(一种抗氧化剂)被研究用来治疗重度酒精性肝炎，但可

41、能不比泼尼松龙单药治疗更有效。一项纳入了174例患者的随机试验比较了4周泼尼松龙治疗和4周泼尼松龙联合第1-5日NAC治疗65。泼尼松龙组与泼尼松龙联合NAC组之间的6个月死亡率(主要终点)无差异(38% vs 27%，p=0.07)。尽管接受泼尼松龙单药治疗的患者在1个月时的死亡率更高(24% vs 8%，p丙氨酸氨基转移酶)缓慢正常化可能见于酒精性肝炎发作后的许多个月，即使患者已经戒酒，这可能反映了持续性的组织学改变。因此，存在持续的血清氨基转氨酶异常并不一定表明患者仍在继续饮酒。总结与推荐重度酒精性肝炎患者的短期死亡率高(1个月死亡率约为25%-35%)，而轻至中度酒精性肝炎患者的短期死

42、亡率低(1-3个月死亡率10%)。 (参见上文自然病程)一些预后模型已被提出用来确定患者酒精性肝炎的严重程度。Maddrey判别函数(DF)(calculator 1)和终末期肝病模型(MELD)最常被用来鉴定更有可能从药物治疗中获益的重度酒精性肝炎患者(DF32)。(参见上文确定疾病严重程度)Lille评分也得到了充分验证。酒精性肝炎患者需要一般支持治疗，包括(参见上文针对所有患者的一般治疗)：戒酒酒精戒断反应的预防和治疗液体管理营养支持感染监测预防胃黏膜出血对于轻至中度酒精性肝炎患者判别函数(DF)32，我们推荐不进行泼尼松龙药物治疗(Grade 1B)。泼尼松龙似乎对这些患者无益。此外，

43、我们建议不使用己酮可可碱药物治疗(Grade 2C)。己酮可可碱尚未在该人群中进行过研究，而且己酮可可碱在更严重的酒精性肝炎患者中的疗效尚不清楚。对轻至中度酒精性肝炎患者的主要治疗是戒酒和支持治疗。 (参见上文轻至中度酒精性肝炎患者)对于重度酒精性肝炎患者判别函数(DF)32，我们推荐药物治疗联合支持治疗，而不是单用支持治疗(Grade 1B)。 (参见上文重度酒精性肝炎患者)在接受药物治疗的患者中，如果没有糖皮质激素禁忌证(Grade 1B)，我们推荐使用泼尼松龙而非己酮可可碱进行治疗。我们倾向于泼尼松龙(40mg/d，持续28日)而非己酮可可碱是因为更大量研究支持使用该药。28日泼尼松龙疗

44、程结束后，我们对泼尼松龙进行16日的逐渐减量至停药。然而，必须谨慎应用类固醇，尤其对于出院后不太可能返院接受随访的患者。在缺乏临床医生对其治疗进行指导的情况下，这些患者有长期持续使用类固醇(伴所有相关副作用)的风险。(参见上文重度酒精性肝炎患者)如果患者有使用糖皮质激素的禁忌证，那么己酮可可碱是一个替代选择。可给予己酮可可碱一次400mg，一日3次，持续28日。支持使用己酮可可碱的证据较少，但该方案可能对有脓毒症风险的患者和有出院后失访风险的患者尤其有吸引力。 (参见上文己酮可可碱)对于接受泼尼松龙或己酮可可碱治疗的患者，若治疗1周后无好转迹象即胆红素或判别函数(DF)降低，我们建议停用该药(

45、Grade 2C)。由于Lille评分包含了对类固醇做出反应的胆红素降低，所以它可能也能用于判断是否应该继续类固醇治疗。 (参见上文重度酒精性肝炎患者)内科治疗无效的患者可能在6个月的等待期前就需要肝移植。但是，这些患者必须经过谨慎甄选，以确保移植后再饮酒的风险最低。 (参见“肝移植治疗酒精性肝病”，关于戒酒和社会心理因素一节)使用UpToDate临床顾问须遵循用户协议。参考文献1. Rehm J, Samokhvalov AV, Shield KD. Global burden of alcoholic liver diseases. J Hepatol 2013; 59:160.2. Me

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