软胶囊质量风险评估方案报告

1、.* 软胶囊质量风险评估报告报告起草：年月日报告审核：年月日报告批准：年月日*制药有限责任公司二 0 一三年四月.目录1 *12 *13 *1434 1*34 2*44 2 144 2 254 2 3*64 2 4*74 2 5*104 2 6*13514615.产品名称 ： *软胶囊产品阶段 ：生产全过程评估小组成员 ：组长产品阶段部门职务评估日期：.1. * 软胶囊注册相关信息药品注册基本信息：通用名称： * 软胶囊，规格： 0.1g ，有效期： 24 个月。批准注册认证信息：取得批件时间：年月日，批件有效期：5 年，再注册时间： 2010年 10 月 21 日，批准文号：国药准字 H61

2、020984，执行标准：中国药典 2005 年版二部“ * 胶丸”。我公司 * 软胶囊的工艺规程、质量标准以及包装标签上的信息均按上述信息执行，与注册信息相符合。2. * 软胶囊质量风险概述本报告 *软胶囊质量风险进行系统的分析评估，对*软胶囊涉及的生产过程所有可能出现的风险进行评估，确定重点控制的目标，制定纠正和预防措施，对于高风险和中等风险的没有管理措施的必须确定降低风险的措施，低风险加强生产过程控制，确保产品质量，降低风险发生的可能性，提高可识别性，将风险控制在可接受水平。如果采取风险控制措施和预防措施后风险仍不可接受，应重新制定降低风险的措施和办法。本风险评估资料来源于公司*软胶囊质量

3、档案，历年生产记录，各种涉及的偏差、变更、验证、工艺规程、质量标准涉及等*软胶囊生产的全部记录资料。3、*软胶囊风险识别*软胶囊质量风险的识别用鱼骨图来描述，根据鱼骨图（见下图）逐一展开分析和评价，找出风险点进行控制，把降低风险的措施落实到每个环节。.采用鱼骨图针对 *软胶囊产品质量风险，从人、机、料、法、环、测量六大因素进行风险识别分析：人员机器物料被污染储存条件掺杂/掺假伪品设备未验证设备未润滑过程质量问题质量意识差责任心差不符健康规定生产设备故障混淆霉变等变质投投诉、召回发放错误违规操作有情绪粗心大意技术不熟练未经培训或培设备未调试 好设备未保养来货未检验收不严取样代表性不够质量验收问题

4、训不到位润滑油污染QA 监控不力伪造批记录记录不及时或伪造设备清洁未验证未全检检验误差检验未复核设备未清洁违反 GMP质量不可靠仪器未校正仪器未检定使用不当人员卫生不符违规采购 供应商未审核不按照 GMP规定执行仪器来源不稳定记录、物料等未复核或不严未审核放行或不严无质量协议或执行不到位检验仪器未验证仪器不全性能不符无工艺规程检验偏差洁净度不符初、中、高效失效地面、墙壁、设备不符仪器使用前确认无 SOP或操作性差空调共用捕尘、压差不符物流、人流物料无标识或更换不及时性状不合格设施检定/核准鉴别、含量等不符空气净化菌种未确认菌种保存不当未按规定规传代未清洁消毒清洁不彻底厂区环境生产各工序操作不符

5、合生产操作失误消毒失效微生物测定温度过高 / 太低设施与生产量不符缓冲间、传递窗不符原料质量差生测室环境不符操作不当灭菌、培养设备缺乏有效监控水处理、管网问题包材污染场地小，同时生产多品种质量问题操作错误等未验证交叉污染监控不力无监控辅料称量不符纯化水超限标准品等配制检验、记录工艺未验证容器污染洁具污染 员工不按规定进入生产区实物质量不合格方法未验证压缩空物流设施不符合伪造记录记录不完善、不及时记录气污染物料未按规定养护仓储物流取样误差或不具代表性监测方法不合理微生物污染包装标签不规范检测方法未验证仓储条件差仓储太小温湿度超标质量限度标准不合理环境方法测量*软胶囊产品质量风.4、风险分析4.1

6、 *软胶囊风险失败模式建立上述通过鱼骨刺识别了 *软胶囊生产主要风险因素，对*软胶囊生产质量风险有了初步的了解和认识，为了更深入了解*软胶囊生产过程质量风险，下面建立风险失败模式（FMEA）进行详细分解分析 *软胶囊生产风险因素及风险严重程度，通过建立FMEA来减少、控制将来生产过程失败。失败模式效果分析评分等级严重性（ S）可能性 (P)可检测 (D)风险定量尽管此类风险不对产品或数据产生自动控制装置到位，低最终影响，但对产品质量要素或工很少发生（不检测错误明显，在任艺与质量数据的可靠性、完整性或太可能发生）何情况下失败都能且可跟踪性仍产生较小影响。将被检出。措施充足。尽管不存在对产品或数据

7、的相关影偶尔发生（预通过常规手动控制或响，但仍间接影响产品质量要素或料以一个低分析可检测到错误。中工艺与质量数据的可靠性、完整性频次发生）措施不足。通过人工或可跟踪性；此风险可能造成资源控制、统计控制的日的极度浪费或对企业形象产生较坏常工作，一般能经常影响。被检出。直接影响产品质量要素，或工艺与极易发生（预不存在能够检测到错料经常发生）误的机会，很可能不质量数据的可靠性、完整性或可跟被注意到的失败，因高踪性。此风险可导致产品不能使用；此未被检测到（没有直接影响 GMP原则，危害产品生产技术上的解决，没有活动。人工控制）。无措施。123失败模式效果优先管理顺序分析（风险优先系数RPN=S*P*D

8、）风险行动RPN高对此类风险现无管理制度的建立管理制度，对现有管理制度及操1627作规程进行改进及加强管理并强化管理，必要时进行验证。中此风险对产品质量有一定影响，管理过程要适当严格控制， 避免815.此风险出现。低此风险应维持管理、 操作现状。但风险发生后危害比较大的依然17要加强管理。4.2 * 软胶囊风险分析4.2. 人员风险可能的失败模严可可RP人员重可能的原因能当前的控制手段检式N性性测不符合健康规未按照直接接触药未经体检合格人员2品人员健康管理相1不能进入生产区12定关规定执行质量意识差、人员管理使用不公司每年均加强员责任心不强、当，员工素质低，工职业道德和质量违 规上班有情绪、3

9、员工职业道德培训2意识培训，对生产员16粗心大意等导不到位。工素质各方面均有操作致错误操作考核技术不熟练，新进或转岗人员未新进人员或转岗人培训考核合格就上员必须培训合格才未经培训或培3岗；培训方式不科2能上岗；每次培训必16训不到位导致学未达到培训预期须对培训效果进行错误操作效果考核评价未很好履行监控职公司对物料、生产等监控不力1责或监控设计有缺2均有完善的监控措24陷施，各方面均有人员进行监控伪造批记录或未按照 GMP文件规经常监督检查，要求1定及时填写记录或2记录及时真实填写12记录不及时事后伪造记录未按照 GMP执监督管理不力、培生产均 QA 随班监督违 反行或执行不到2训不到位2检查1

10、4GMP位记录等未复核1未很好履行复核制2多级多人复核，减少12或不严度复核漏洞领料、配料等未很好履行复核制生产均 QA 随班监督物料未复核或2度2检查，但需自觉履行28不严复核人员卫生不符2未按照规定更衣、2抽检监督检查，人员28洗手、消毒等卫生教育物料、产品未2未很好执行物料、2均经过 QA严格审核14.审核或审核不产品放行管理有关严放行规定结论：人员方面经过失效模式分析评估，除领料、配料等物料复核和人员卫生存在中等程度的风险外，其它均为低风险。 人员方面总体风险微小， 整体风险可接受，但还是需加强领料、 配料等复核和人员卫生方面的管理。违规操作风险虽然微小，但失效风险严重，需要加强有关管

11、理制度的执行。4.2.2设备、仪器风险可能的失败模严可可机器重可能的原因能当前的控制手段检RPN式性性测设备未验证2未及时组织验证2年度回顾性分析检28查投料前设备未投料前未调试设备对设备运行情2或设备未调试在最2况监督检查14设 备调试好佳状态故障未制定维护保养计制定定期维护保养、设备未保养、2划，或未按照计划2润滑计划进行维护28润滑定期维护保养、润保养、润滑，进行巡滑检使用的润滑油不符使用符合规定的润污染润滑油污染2合要求或设备漏油2滑油，每班检查设备14是否漏油未进行设备清未规定不易清洁位每年回顾性分析确洁方法验证，3置的清洁方法，未2定是否验证，未验证212清洁方法不适及时组织设备清

12、洁督促实施验证设 备用方法验证清洁未对设备进行未执行设备清洁管清场完进行检清洁或清洁不3理制度及清洁操作2查，投料前进行16到位规程检查清洁方法不适用，清洁方法应验证适管 道清洁设施不完善，用有效，清洁设施应清洁不彻底3盲管死角未规定具2配备完善，盲管死角312清洁体清洁检查方法，需规定具体清洁检清洁方法未验证查方法。共 用清洁方法不当，清清洁方法均验证合残留物污染3洁不彻底2格，每次清洁均经过16设备自检、专检仪表仪表未检定或3未按时对强检仪表2加强检查16校验或检查确进行检定；使用前.认导致控制错误计量器具未检定或超效期或称量围不适用导致投料错误检验设备未验计证确认或检定量 、导致检验不准

13、检 验确仪器仪器种类数量不全、性能不符使用不当未进行设备检查确认未按时检定，未进加强检查3行使用前检查确认216未及时验证或检定每年回顾分析发现32并督促验证212未配备足满足生产有足够检验设备3相适应的检验设备213或配备的设备性能不能满足要求3未培训考核合格或2培训考核合格才能13操作粗心大意独立进行检验操作结论：设备仪器风险经过分析， 公司设备仪器管理健全， 不存在严重风险。设备验证、清洁方法验证、管道药液泵清洁、设备维护保养润滑、检验仪器验证及检定存在中等程度风险， 其它方面均是微小风险。 整体风险可接受， 但应注意设备验证、清洁方法验证、设备维护保养润滑、 检验仪器验证及检定的监督管

14、理，设备不易清洁位置应详细规定清洁方法，应有别于一般表面清洁； 管道、输送药液泵应配备足够清洁设施、 清洁方法经过验证适用有效、 盲管死角规定具体的清洁检查方法，保证清洁彻底。4.2.3* 软胶囊用物料风险可能的失败模严可可物料重可能的原因能当前的控制手段检RPN式性性测物料不符合标供应商未审计合严格从审计合格供3格；多出购买；物2应商处购买；并进行16准料本身不合格批批验收、检验购入检验偏差已建立质量标准及检验不合格32标准操作规程，需进16行对操作规程进行确认储存物料混常温、阴凉、冷藏已有严格的储存管储存3未分开存放；特殊2理要求，并按照规定16淆、交叉污染管理物料未按规定该分开储存的物料

15、.存放；挥发性串味已分开储存，库管员物料未分开存放；每日检查， QA定期进物料编码及堆放混行巡检监督检查。乱；标签、状态不清等环境温湿度不符合温湿度每日监控 2储存条件不要求；未按遮光、次，按照遮光、密封2密闭、密封、通风2等条件储存，库管员14符合要求等要求存放每日检查， QA定期进行巡检监督检查物料未按照先进先严禁使用过效期物物料、产品3出，近效期先出原2料，库管员每日检16过了有效期则使用或者市场计查，QA定期进行巡检划变化监督检查仓库设施未定期维有管理规程，定期维虫鼠污染3护、未做好防虫防2护，QA定期检查监督16鼠措施发错品种、批号；有物料发放管理规发放错误3发出不合格、待验2定，按

16、指令发放；复16物料核需加强发放2未按照指令发放；2有物料发放管理标16准，按指令发放物料数量发放称量错误定期对称量仪器进错误32行校验、称量时 QA16监督复核包装问题每批检验、已建立成32品放行管理制度、质13量授权人放行制度质量缺陷每批检验、已建立成销售投诉、召回32品放行管理制度、质13量授权人放行制度不良反应建立不良反应报告32与监测管理制度及 13操作规程结论： *软胶囊物料质量管理制度健全，各环节均有效控制，风险微小，完全可接受。但物料发生失效风险严重， 平时依然需加强各种管理制度及操作规程的执行管理，不能放松。4.2.4*软胶囊生产操作方法风险可能的失败严可可重可能的原因能当前

17、的控制手段检 RPN方法模式性性测.无 SOP或 SOP3未制定操作 SOP；1任何操作均有 SOP13操作 SOP制定不合主要操作 SOP经过验操作性不强2214理证确认无工艺工程未制定工艺规程；均制定了工艺规程SOP或工艺规程3工艺规程制定不合2并验证合格16不适用理工艺及主要工艺规程及操作方制定了验证管理规法未验证；清洁方程，每年对产品质量操作方法未32212法未验证；检验方回顾分析确定验证验证法未验证等。情况。未按照规定操作，QA 对操作进行抽检生产操作失未培训到位，操作监督，但不是随时可3人员粗心大意，带2检测到；培训经过考212误着情绪操作；未复核。核。原辅料质量不合格物料质量经过

18、质量、或质量差；物料未生产、仓储等部门多按规定养护；无标环节管理。包装标签物料不符合3签或标签不符合；2经过质量、企划多人16包装标签设计不审核。有物料维护措规；施；有详细物料使用生 产管理措施控制监控点不完善，存已制定监控管理相在漏洞，监控不力，关规程，每班均有 QA生产监控不2监测方法不合理，2人员监控，纯化水、14完善限度标准不合理空气等主要影响质量的因素监控方法合理完善消毒液未按照规定消毒严格按照配制浓度配制、未在有操作规程配制，在效消毒失效3效期使用，未按时2期使用，按时更换，318更换消毒液；消毒所有消毒液均对消效果未验证等毒效果验证并定期监测验证工 用所用工用器使用未清洁的工用有

19、相关管理措施，但具、容器、设器具、容器、设备；必须严格执行，认真器具、备等不清洁、3未对工用器具、容2操作318容器、未消毒或消器、设备等进行消设备毒不到位毒或未认真消毒称量不准确计量器具未经校验加强检查称 量导致投料错3或超过校验有效期216配料误或称量围不适用物料品名、规3备料错误或数量错2必须严格进行复核318.格、数量差错误导致产品质量不管理合格造成物料泄称量后物料扎口不注意检查露或污染，产3严或 PE袋破损216品异常配料比错误，采用了错误的生产注意加强复核导致产品报3文件139废物料标签错物料标签填写错误加强自检与互检误或无标签2或脱落，未贴标签214可能导致下道工序异常游离碘超标

20、3环境温度偏高或存1严格执行工艺参数，26放时间过长加强 QA检查装量及差异2未及时称量、调节2严格按操作规程执14超出围设备行，加强检查压丸温度、转数不合适严格控制工艺规定漏丸2214了压丸温度和转数。洗丸，丸子表面有1设备调节不佳或未2严格按操作规程执12油迹及时更换酒精行，加强检查选丸胶丸偏软1相对湿度偏高2随时检查12未双人复核按照生产指令领料，执错误的 PTP31行双人复核制度，及时13做好标识批号、效期打3未按生产指令执1按照生产指令操作，严13印不正确行，未双人复核格双人复核铝塑铝塑包装规未按生产指令执按照生产指令操作，严2行，未双人复核；1格双人复核；加强模具12格错误模具使用

21、错误管理外观质量不员工质量把关不严、按照操作规程进行目31检；对岗位制定质量把13符合要求关考核及竞赛制度包装材料不1印刷不清晰，粘胶2随时检查12符不牢固包装材料印2文字信息与标准不2QA专检，生产随时检12刷信息错误符合查外 包领发包材错2未按照指令领取，2喷印、包装等多次复14误或未复合核装喷印批号、有指令错误，喷印信喷印操作检查， QA监效期等信息2息设置错误，操作2督检查，组长检查，14错误或不明错误，设备异常包装检查包装数量、封1包装数量不准确，2随时检查，装量称量12口等不符合封口不严检查.结论：通过对生产方法评估分析， *软胶囊生产工艺规程与主要操作方法验证、操作失误等程度风险

22、。设备、工用具、容器等清洁消毒，配料错误因可检测性非常不强，存在高风险，在生产过程重在严格检查、复核，一丝不苟的执行有关操作规定，进一步完善操作与管理，避免失效。其它方面风险微小。*软胶囊整体风险微小， 少数中高风险环节管理措施完善，完全可接受， 但注意加强中等及高风险环节的管理。软胶囊生产环境风险环境设施可能的失败模严可可重可能的原因能当前的控制手段检RPN式性性测未开启除尘捕尘装生产过程均启动除称量、混合等1置或除尘补尘设施1尘捕尘装置；定期或22操作间粉尘多失效或设施设计不不定期对除尘捕尘合理装置检查确认空气净化设计不合空气净化系统进行洁净区空气导2理；压差不符合导2全面确认并定期检28

23、致交叉污染致粉尘扩散查确认，每班检查压差生产完毕后清未严格进行清洁消加强验证管理，严格洁或公共区毒；清洁消毒监督执行过程，加强监督域、地漏、水3管理不严；清洁消2管理318槽、容器等清毒操作规程不适用洁消毒不彻底或没有导致交叉污染地面开裂，不光滑定期检查确认、维护地面、墙壁等起尘；墙壁开裂，保养，日常进行检查不光滑，交际面死导致交叉污染3216角；设备安装位置或被污染不合理，与地面存在不易清洁死角等缓冲间紫外紫外灯强度不够或紫外灯消毒效果应使用时间太长未更验证，并经常检查定灯、传递窗等22312换；消毒液失效。期更换。消毒液进行消毒设施失效监督检查物流、人流不设计不合理，未执对设计进行确认，严

24、2行物流人流分开的1格执行人流、物流分12分规定开.厂区附近存在严重设计进行评估确认污染源；生活区、无前述可能原因；日厂区环境污染2锅炉、污水处理等1常检查12污染源在上风方向；厂区绿化不好，地面露土等设备、设施与2生产能力严重大于1设计进行确认，定期24生产能力不符设计能力进行再确认产水系统存在问按照规定对纯化水题；输送管路问题；处理系统维护保养；纯化水质量不纯化水处理系统每定期监测水质，异常3日运行时间不足，2趋势立即纠正，每日212合格微生物滋生运行时间必须达到规定要求，对管路系纯 化统进行确认监测设计不合理，产水系统进行设计确认水纯化水处理系能力不足；系统未和验证，定期进行再2214统

25、不符合进行验证；未进行确认；日常随时监维护保养测，及时维护保养设计不合理，存在设计进行确认，保证管路系统不符2盲管；水龙头未定2无盲管；水龙头等终28合期清洁消毒端用水点定期清洁维护。洁净区的洁净3突然停电；停止运1经过自净13环境遭到破坏行未及时启动温湿度加强检查温湿度超标2控制设施或控制无214效初效、中效过未定期清洁而阻加强初阻力、终阻力滤失效或能力2塞；破损；未定期2检查或完好性检查；14减弱更换等定期更换高效过滤器失3未定期监测评估、1定期监测评估，根据26效或减弱更换评估进行更换空 气空调系统可能未按照规定时间进按时维护保养，加强净化会出现故障，2行维护保养2检查28影响生产尘埃粒

26、子、沉除尘捕尘装置失定期监控检测评估，效，清洁消毒不彻定期对系统维护保降菌、浮游菌3底，系统风量减小，2养，定期对系统进行212等洁净度指标高效过滤器失效；全面检查确认不符合被其它途径污染臭氧发生器产臭氧定期监控检测评估，灭菌系统失效3能力不足或不能产2定期维护保养212臭氧；操作不当臭.氧不能有效送入洁净区浓度达不到灭菌要求设计、安装不合理，对设计、安装进行确压差控制不符合认评估，保证产尘大操作间或有挥发性不同品种共用成分排放的操作进空调系统，可31行直接排放，不作回39能会导致交叉风使用。作为回风使污染用的应经过初、中、高效三级过滤。日常进行检查保证压差符合要求压缩空气系统故定期进行维护保

27、养，压 缩压缩空气质量3障；压缩空气系统1定期进行监测26空气不合格未维护保养；被污染设备、管道、药液设施、工艺设计等均输送泵、工用具、经过确认并定期检容器清洁消毒不彻查确认，有清洁消毒底或未消毒，水、措施并验证合格、定污染被污染或交叉3空气不符合，微生2期监测，人员进出洁318污染物超标，人员污染，净区及操作均有措设施不符合，包材施并进行监控污染，同时生产多品种、工艺流程设计不合理等仓储条件差，温湿仓储设施经过设计仓储不符合2度超标，仓储空间2确认并定期再确认，14不足，遮光、阴凉温湿度等每班监控仓 储等设施不足物流物料、成品外运车公司外运物料、成品车物流设施不符2辆没有防晒、防雨1辆均是密

28、闭， 能够防12合措施，部物流人流晒、防雨；厂区人流、部分物流分开结论：通过对 *软胶囊生产环境分析评估，压差不符空气扩散的交叉污染、消毒设施失效、纯化水不合格及其管路不符合、空调系统故障、洁净度不达标、不同品种共用空调系统存在中等程度风险，清洁消毒不彻底或未按照规定清洁消毒存在高风险； 其它方面风险微小。 中等程度风险及高风险项目均制定了严格完善的操作规程、监督管理制度，认真执行可以有效控制和降低, 因此 *软胶.囊生产环境整体风险小， 完全可以接受， 但必须认真执行已制定各项操作规程及监督管理制度， 特别要对高风险、 中等风险项目、 失效后果严重的风险项目加强监督管理、有效执行。4.2.6* 软胶囊检验（测量）风险可能的失败模严可可检验重可能的原因能当前的