危重症手足口病诊治中的一些思考

1、 危重症手足口病诊治中的一些思考 前 言儿童手足口病 已经成为疾病预防控制系统和儿科医师，尤其是儿童重症医学专科医师都需要面对的重要问题该病每年4至7月间在全国各地发生，并造成多例婴幼儿死亡EV71感染后神经系统并发症比例特别高，脑干脑炎与脑疝致交感神经相对亢奋，导致神经源性肺水肿(neurogenicpulmonary edema，NPE)、循环功能衰竭我国卫生部已经发布了相关指南或共识，但无论机制还是治疗方案仍然存在诸多争议 分2个方面讲重症手足口病发病机制、危重症预警、治疗相关问题，（个人认识）原则仍然执行我国卫生部指南呼吸机使用。强调几个问题： 1、强化对手足口病预防控制指南（2009

2、版）、肠道病毒( EV71)感染诊疗指南（2010年版）、肠道病毒71型( EV71)感染重症病例临床救治专家共识的学习培训，尤其是一线临床医生应该熟练掌握。若国家卫生部有新的修订，则需及时学习跟进措施 2、要建立或加强县市级以上HFMD诊治专家组作用。开展对口支援救治工作。从2011年HFMD的发病数比2010年下降9.15%而病死数下降43. 95%的数据来看，县市以上组建专家组是必要的。 3、县市级以上卫生行政部门要按当地医疗技术力量，有几家作为该市县HFMD的定点收治机构，使得重症早期病例（即2011年版的第2期）得到及时、正确的救治。 若发现病程较晚已进入第3期，请示专家组指导施救，

3、待病情稳定后和允许的条件下再转入定点收治机构，进一步抢救施治，直到恢复。 减少病死率。 4、有条件的单位开展病原学血清型、基因型和基因亚型检测，但仍需确保正确采集标本，送当地疾病控制中心指定实验室，以跟踪流行病毒株，判定是否有突变株发展为新的优势株或有新的优势病毒株在流行，以推断疫情走向。 5、临床接诊单位必须要做好HFMD的分诊、分区留观，最大可能避免发生医院内的交叉感染。包括护理和病区管理，减少陪护人员。 6、临床对重症患者采取治疗措施中有争议的问题可通过多中心临床研究，尤其随机对照研究取得较为一致的意见来修改或补充入今后的专家共识。 重症手足口病发病机制探讨 手足口病是一种主要表现为手、

4、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹的急性传染病，大多呈良性临床过程，但少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等重型 EV71的嗜神经性：EV71和典型的嗜神经病毒脊髓灰质炎病毒同属小核糖核酸病毒科，随着脊髓灰质炎病毒在全球范围内逐渐被灭绝. EV7l已成为最重要的嗜神经病毒 脊髓灰质炎病毒能够通过受损的血脑屏障或沿周围神经轴突逆向转运的方式侵入中枢神经系统病变部位及病理变化：EV71可以引起比脊髓灰质炎病毒更为广泛的中枢神经系统病变，尤以脑干和脊髓为显著，其次炎症和损伤还可见于下丘脑、齿状核和大脑运动区皮质，而少见于背侧根神经节。EV7l所致的中枢神经系统病理改变包括神经细胞变性、坏

5、死、噬神经细胞现象；病灶有组织水肿、中性粒细胞和淋巴细胞浸润、胶质细胞灶状增生、神经轴突和相关的炎性细胞内可以检测到病毒的抗原或核酸。 影像学改变：典型 EV71脑炎表现为T2相脑干后部的高信号 广泛的灰质和白质的炎症和损伤。 神经元性肺水肿发生机制 中枢神经系统损伤：病毒侵犯中枢神经系统是NPE的发病基础，侵犯部位于脑干下部的血管舒缩中枢和呼吸中枢，亦可累及下丘脑或颈段脊髓，这些部位的核团损伤导致了交感神经活动明升高，儿茶酚胺类物质（如肾上腺素、去甲肾上腺素等）大量释放。儿茶酚胺具有三方 面的作用： (1)直接引起全身性和（或）肺性高血压，使肺静水压增高、肺血管内皮损伤，液体漏出甚至出血，形

6、成肺水肿；(2)诱导心肌细胞凋亡，产生心肌损害，最终导致左心衰，促进肺水肿 (3)儿茶酚胺还可以刺激一氧化氮合成酶产生大量NO ，NO增加氧自由基，使肺的毛细血管通透性增加，进一步加重肺损伤。 2急性左心衰：关于EV7I所致肺水肿患儿是否存在心力衰竭以及心力衰竭在肺水肿发生发展过程中的作用还存在许多争议 3细胞因子释放与免疫反应异常：脑干脑炎合并肺水肿患者体内IL-10，IL-13和IFN-的水平显著升高，而外周血中CD4+T细胞、CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞减少。 增高的IFN-和IL-13可以增加肺血管的通透性，从而促进肺水肿的形成。 免疫细胞减少可能与病毒感染所诱导的凋亡有关，降

7、低的细胞免疫又进一步导致了病毒清除的障碍，从而促进疾病进展。 中枢神经系统也有与外周血相类似的表现，在脑炎合并肺水肿的患儿，其脑脊液中炎性因子IL-1水平较仅有脑炎的患儿明显升高。临床分期 根据发病机制和临床表现将EV71感染分为5期 第1期（手足口出疹期）：发热，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小疱疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹。此期病例属于手足口病普通病例，绝大多数病例在此期痊愈。 复习2011年卫生部指南第第2 2期（神经系统受累期）期（神经系统受累期） 少数少数EV71EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，感染病例

8、可出现中枢神经系统损害，多发生在病程多发生在病程1-51-5天内天内 精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、 肢体抖动、急性肢体无力肢体抖动、急性肢体无力颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征脑脊髓炎症状体征脑脊液检查为无菌性脑膜炎改变。脑脊液检查为无菌性脑膜炎改变。脑脊髓脑脊髓CTCT扫描可无阳性发现，扫描可无阳性发现，MRIMRI检查可见异常检查可见异常。 此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈。可痊愈。临床分期 临床分期 第3期（

9、心肺功能衰竭前期）：多发生在病程5天内。目前认为可能与脑干炎症后植物神经功能失调或交感神经功能亢进有关，亦有认为EV71感染后免疫性损伤是发病机制之一。此期病例属于手足口病重症病例危重型。及时发现并正确治疗，是降低病死率的关键。心率、呼吸增快出冷汗皮肤花纹、四肢发凉血压升高血糖升高外周血白细胞（WBC）升高心脏射血分数可异常 临床分期 第4期（心肺功能衰竭期）：病情继续发展，会出现心肺功能衰竭，可能与脑干脑炎所致神经源性肺水肿、循环功能衰竭有关。多发生在病程5天内，年龄以0-3岁为主。l 临床表现为心动过速（个别患儿心动过缓）l 呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体l 持续血压降低或休

10、克l 亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等。此期病例属于手足口病重症病例危重型，病死率较高。 危重症手足口预警神经系统临床表现 重症病例早期多以中枢神经系统受累（临床分期为2期）为主，包括脑膜脑炎、脑干脑炎、小脑炎、共济失调及急性弛缓性麻痹。 中国台湾Huang等报道手足口病并发脑干脑炎患儿的病死率为4.8%，神经系统后遗症的发生率为14.3%。神经系统受累的早期表现主要有以下几个方面。 1.持续发热3d、热峰38.5、 嗜睡：前瞻性研究表明持续发热3d、热峰38.5、嗜睡三大症状对判断手足口病患儿并发中枢神经系统并发症有较好的预测

11、性。 研究对1500例手足口病就诊的患儿进行观察，发现脑脊液细胞数升高患儿持续发热3d、热峰38.5、嗜睡三大症状对预测神经系统并发 症有较高的敏感度( 28%75%)、特异度(59% - 89%)、阳性预测值( 75%76%)和阴性预测值(50% 59%)2四肢震颤或肌阵挛抽动：肌阵挛抽动提示脑干功能受到一定程度的影响。 台湾学者的早期研究就提示四肢震颤或四肢肌阵挛抽动是神经系统受累的早期临床表现，尤其是在脑干脑炎的患儿最早期神经系统的临床症状就仅表现为四肢肌阵挛抽动 3.眼球异常运动（游动或上翻）：对脑干脑炎患儿单因素Logistic回归分析显示眼球异常运动（游动或上翻）与脑干脑炎的发生有

12、关，是手足口病并发脑干脑炎的危险因素。 4急性肢体无力：急性肢体无力是手足口病并发急性弛缓性麻痹的早期表现。症状可发生于单侧或双侧肢体，发生的程度和范围取决于神经系统受累的轻重及部位。 心肺功能衰竭前期临床表现 出现心肺功能衰竭前期（3期）表现的病例属于手足口病重症病例向危重病例转。 脑干损伤时同时全身炎症反应可引起心肺功能衰竭。 患儿出现外周血管收缩 面色发白、四肢发凉、出冷汗、皮肤湿冷等 心动过速、高血压等临床征象均提示交感神经亢进。 此期的临床表现有呼吸异常 病情一旦进入心肺功能衰竭前期，若未及时发现并积极正确处理，病情可在数小时内迅速进展到心肺功能衰竭期（4期）， 以出现呼吸急促、咳粉

13、红色泡沫或血性痰等肺水肿、肺出血以及持续血压降低甚至休克等循环衰竭为主要临床特征，病死率很高。因此，及时发现心肺功能衰竭前期的临床表现，迅速正确治疗是减低病死率的关键。 实验室检查 外周血象：重症病例在疾病早期的外周血象呈现白细胞升高 15.0109”/L，分类以中性粒细胞占优势。 重症手足口病病例危险冈素分析显示外周血白细胞增高是发生重症手足口病的危险因素。 研究提示手足口病有神经源性肺水肿病例的外周血白细胞计数较有中枢神经系统受累末发生肺水肿病例高，前者白细胞17.5l09/L。白细胞升高是由于强烈应激反应，成熟池释放。 高血糖：11例EV7l所致手足口病并发肺水肿的临床研究表明高血糖是手

14、足口病发生肺水肿最重要的预测指标，肺水肿病例的血糖 8.3mmol/L。这一结论在有关手足口病临床危险因素的分析研究中也得到了进一步印证。 EV71核酸检测：危重症手足口病几乎均由EV71感染所致。 因此，对明确为EV71的手足口病患儿应特别注意临床病情的密切观察，结合一些早期临床表现以及实验室检查，及早发现重症病例并采取干预措施。 4胸部X线片：手足口病心肺功能衰竭前期或出现肺水肿时，X线胸片可表现为双肺纹理增多，网格状、点片状、大片状阴影，部分病例以单侧为著，后可快速进展为双侧大片阴影。 手足口病病例胸部x线检查早期可为轻度间质改变，如肺纹理增粗、模糊，有问隔线和透光度下降等肺部渗出性影像

15、学改变， 头颅MRI：手足口病中枢神经系统受累时，头颅MRI检查对明确病变部位有很好的诊断价值。受累的延髓、脊髓的颈段、胸段、腰段常可以有T2信号增强，脑干（中脑、桥脑及延髓交界处或延髓区）常可见小斑片状异常信号影等。0500100015002000250001岁 02岁 03岁 04岁 05岁 06岁 07岁 08岁 09岁 10岁 11岁 12岁 13岁 14岁年龄组（岁）病例数（例）020040060080010001200140001岁03岁05岁07岁09岁11岁13岁病例数（例）普通病例重型病例危重型病例注释：经非参数检验，危重型组年龄注释：经非参数检验，危重型组年龄3岁组儿童所占

16、比例岁组儿童所占比例（93.8%）显显著高于普通病例著高于普通病例（72.6%）及重型及重型（80.3%）病例病例(2= 81.254,P0.05) 。 重型进展为危重型的临床特征危险因素的重型进展为危重型的临床特征危险因素的logistic回归分回归分析析危险因素S.EWald2P OR95.0% C.I.for ORLower Upper年龄3岁5.2181.9916.8660.009 184.611 3.7259150.074不典型皮疹4.5001.9375.3970.02090.0212.0214009.462CRT3s 3.4511.4205.9060.01531.5361.9505

17、10.020呼吸浅促4.8031.9306.1920.013121.8222.7735351.699血压高6.4921.99610.5790.001659.62213.19432977.245心率快2.6241.2594.3440.03713.7851.169162.516胸片进展8.7252.75410.0360.0026154.47727.8521359946010020030040050060001月 02月 03月 04月 05月 06月 07月 08月 09月 10月 11月 12月病例数（例）2008年2009年2010年2011年0200400600800100012002008

18、年2009年2010年2011年发病人数（例）普通病例重型病例危重型病例 组别住院病例普通病例重型病例危重型病例2008年1663962（57.8） 657（39.5） 44（2.7）2009年1216963（79.2）226(18.6)27(2.2)2010年1550964（62.2）514(33.2)72(4.6)2011年17531136（64.8） 549（31.3） 68（3.9）合计61824025（65.1）1946（31.5） 211（3.4）2 值145.32716.506P 值0.0000.001 小结 ：手足口病中枢神经系统受累的危险因素为 (l)年龄38.5，持续3d以

19、上； (3)神经系统表现为嗜睡、肢体无力、抽搐、呕吐和头痛等； (4)糖8.3 mmol/L;(5)血常规WBC 17.5lO9/L。如患儿出现上述症状，应及时人院治疗。 肺出血的危险例素为： (1)呼吸窘迫、呼吸衰竭； (2)末梢循环障碍，皮肤网格样大理石纹； (3)休克进展迅述、凶险；(4)胸部X线检查乐肺部渗出性影像学改变。 HFMD感染重症病例临床救治专家共识（2011版）讨论专家已经意识到了这个问题的严重性，认为只有早期干预，终止进入3B期才可以起到预防“心肺功能衰竭”的作用，故提出了5期的分期方法， 重症和危重症HFMD治疗u 液体疗法：液体疗法是一个被忽视和争论最多的问题。被忽视

20、是因为临床医生和护士不注意补液的量和速度。首先NPE和脑水肿需要限液，但由于临床的习惯，医生处方液体后，护士间断输液，造成短期内液体进入量过多，2011版共识已经要求均匀输液，2.5-3.3 ml/(kgh)，非常重要。其次，对于普通型、2期病例，从社区医院、二级医院、转运过程中习惯性的给予大量液体快速、间断输注，有可能使脑水肿和肺水肿加剧，这一点可能被严重忽视，导致NPE的发生率增加 对于抢救使用的液体，常用0.9%生理盐水5-10mL（kg次），3%氯化钠3-4ml(kg次）具有升高血钠(145 - 155 mmol/L)、降低脑水肿作用（但需注意，血钠要控制在145 -155 mmol/

21、L，过高也会导致不良后果）， 补充容量而避免了液体过多的不良后果，在休克复苏中尤其合并颅内高压的救治中值得推荐；在没有高呼气末正压(PEEP)支持和利尿剂使用下，白蛋白的输注有可能加重肺水肿而不利于NPE的预防和治疗血管活性药物： 根据目前交感神经亢进，血浆和神经末梢儿茶酚胺堆积，心血管系统表现为外周循环关闭，心脏收缩被动加强，存在高动力高阻力；推荐选择的有：u 磷酸二酯酶抑制剂米力侬，因其非儿茶酚胺类药物，并具有血管扩张作用，符合后负荷性心功能衰竭的治疗；负荷量50 -75 ug/kg，维持量0.25 -0.75 ug /(kgmin)；开始应用时间应在3期，即合并交感神经亢进时期，此时并不

22、需要负荷剂量；一般使用不超过72 h。 u 新药左西孟坦是钙增敏剂，增加心肌收缩力的同时扩张外周血管和冠状动脉，特别是其强烈扩张外周静脉作用而减轻心脏前后负荷，迅速改善急性心力衰竭患者症状，不增加恶性心律失常的发生率，负荷剂量12 - 24 ug /kg静注10 min ,0.1 ug/(kgmin)维持，可调整至0.2-0.5 ug /( kgmin)，使用6-24 h，该药能与多巴胺、米力侬等合用；但是儿童使用缺少证据。但何时使用难以明确，显然，心率下降、血压下降时使用显然较晚，是否在心率超过极限心率（往往血压很高）时小剂量使用？仍需要对其发生心力衰竭的机制进行研究才可能有所明确。 出现休

23、克（休克常是终末期表现），多巴胺、多巴酚丁胺和肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺在3期的使用可能是不合理的 u 发生“心源性休克”时可考虑 多巴胺5-15 ug(kgmin) 多巴酚丁胺2 -20 ug /（kgmin） 肾上腺素0.05-2 ug /( kgmin) 去甲肾上腺素0.05-2 ug(kgmin)。 血管扩张剂的使用可减轻后负荷，有利于左心功能的改善；u 受体阻滞剂： 酚妥拉明2 -5ug /(kgmin)可能有效，理论上应在3期使用，2期和4期均不适合。 硝普钠：邹映雪等采用硝普钠救治危重症（4期），认为有较好的疗效，可扩张阻力血管和容量血管，挽救患儿于“低血压”，其特点是采用

24、硝普钠试验（方法：硝普钠50m用5ml 5%葡萄糖注射液溶解，再稀释于500ml 5%葡萄糖注射液中；取5 ml溶液，缓慢静脉推注，同时密切观察面色改变；面色转红即停止静脉推注，面色在数分钟内转红视为阳性）来评估 是否适合使用硝普钠，认为在“休克”发生初期并对硝普钠试验阳性的病例有良好疗效，剂量0.5-5 ug /(kgmin。)，由小剂量开始；值得尝试，但需要更多病例积累。多篇报道使用阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱治疗NPE有效，可以使用，山莨菪碱剂量每次可用至0.5-1 mg/kg，可30 min至lh一次静脉推注，东莨菪碱0.07 -0.1mg/( kg次) u 受体阻断剂心得安可诱发肺水肿

25、，第2类受体阻断剂明显抑制1受体抑制心血管功能，不应推荐；u第3代卡维洛尔不仅能降低周围血管阻力，扩张冠状动脉和肾血管，而且还能降低肺楔嵌压、体循环血管阻力、肺血管阻力以及左室收缩和舒张末期容积，增加心脏指数，不影响左室射血分数和心输出量，可尝试应用u但Shaddy等在2007年的一个多中心研究并未发现其对儿童心力衰竭0.2或0.4 mg/( kg次)有利。u由于植物神经功能紊乱和神经源性心脏损害，慎用利多卡因、心律平，心律失常时选用胺碘酮等治疗。 颅内高压的处理 病理报告EV71感染存在严重脑细胞肿胀，可采用积极的降颅压处理 对于重症（第2期）病例可采用每4-6小时一次的脱水治疗，而对于危重

26、症（第3期）病例采用每2-4小时一次的脱水疗法。 甘露醇2 -2.5 ml/（kg次）；甘油果糖2 -2.5 ml/（kg 次）可联合甘露醇脱水治疗 对于入院时已经气促的患儿，建议首先使用 速尿1 -2 mg/（kg次）治疗，以利尿减轻肺部水肿，而先用有可能加重NPE 3%氯化钠液3-4 ml/（kg次）在颅内高压救治中得到推荐，值得在本病中使用；白蛋白联合速尿也可使用对于严重颅高压和可能发生脑疝的病例，应采用机械通气使血CO2降至30 -35 mm Hg将快速有效降低颅压，改善脑疝。同时应注意确保经皮血氧饱和度( SPO2)93%，平均动脉压( MBP) 一定保持在70 mm Hg以上，以免

27、脑细胞缺氧和脑灌注压不足 机械通气：气管插管和机械通气的建议3年来并无太大改变，与2011版共识基本一致。主要包括尽早插管、采用高PEEP和参照采用保护性通气策略。有专家曾经提出部分气促病例可以严密监护观察，或加用速尿可避免机械通气，我们认为除了有经验的儿童监护中心，不宜向基层推广该方法，因为NPE进展十分迅速，一旦患儿出现呼吸急促、困难或胸片异常，可能很快出现肺出血，延迟插管可能导致病死率增加。建议早期插管的指征仍应包括呼吸频率增快和间质肺水肿；由于需要高PEEP治疗，应选择高容低压套囊插管和密闭式吸痰。插管后避免频繁吸引， 静脉丙种球蛋白和激素使用：目前的2011版共识中对于中枢神经系统损伤（第2期）和NPF（第3期）病例，建议使用小剂量激素治疗，甲基泼尼松龙l-2 mg/（kgd），氢化可的松3-5 mg/(kgd)，地塞米松0.2 -0.5 mU( kgd)，但仍然缺少循证医学和实验研究的依据；鉴于脑干脑炎和免疫机制参与的存在，是否需要使用值得讨论；台湾已经不再使用激素治疗。 u 多数