晚期非小细胞肺癌EGFRTKI临床失败模式的判别和后续管理吴一龙教授文章中文版

1、EGFR-TKI 临床失败模式的判别和后续管理背景 晚期非小细胞肺癌行表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂治疗失败后的表现各异，目前还没有数据对其进行分类和辨别。本研究把EGFR-TKI 临床失败模式进行分类，探讨其对后续管理及预后的意义。方法： 研究纳入227 例 EGFR-TKI 治疗失败的NSCLC 病例，其中120 例参加临床试验的患者作为训练集以建立基于临床因素的判别模型，余下 107 例常规病例作为验证集。对肿瘤组织行 EGFR 突变检测及c-MET 基因扩增检测。用Kaplan-Meier 法比较不同失败模式之间的生存差异。结果： 肿瘤控制时间、症状改善及肿瘤负荷演变等三个因素确立为

2、失败模式的分类参数。对验证集的分类准确率为87.9%。研究人群划分为三种失败模式：77.3% （ 130/227）为爆发进展，18.5%（ 42/227）为缓慢进展。34.2%（ 55/227）为局部进展。无进展生存期在爆发组、缓慢进展组及局部进展组分别为9.3、 12.9 和 9.2 个月， （ p=0.007） 。总生存期在各组分别为17.1、 39.4 和 23.1 个月（ p<0.001 ） .缓慢进展组中继续使用EGFR-TKI 的总生存期优于切换到化疗（39.4对 17.8个月，p=0.02） .不同亚组间EGFR 突变及 c-MET 基因扩增未见统计学差异。结论 晚期非小细

3、胞肺癌EGFR-TKI 临床失败模式判别有助于优化后续管理及预测生存获益。引言：表皮因子受体络氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在晚期非小细胞肺癌EGFR 突变患者治疗中显示出了良好的疗效。迄今，共6 项大型临床研究显示，在EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗中EGFR-TKI 药物较化疗显著提高了缓解率和无进展生存期。但是，多数患者在一段时间后会对TKI 药物产生耐药。目前，耐药的原因主要归结于T790M 突变和c-MET 基因的扩增。对于获得性耐药在国际上已经有了明确的临床定义，而不是依据于耐药的相关基因。对于EGFR-TKI 治疗失败后的患者的情况已经有了零散的报道，包括疾病进展后的快

4、速恶化，脑转移发生率提高等等。但还缺少系统性的临床模型来预测。对于 EGFR-TKI 失败后的治疗是当前的一个难点。还缺少相关的分子标志物指导患者的后续治疗。而目前细胞毒药物是通常的治疗手段，研究显示，化疗能较单纯最佳支持治疗显著提高患者的OS （11.2个月对3.8个月）和PFS时间（3.5对1.5个月）。部分患者在获得性耐药后仍然可能对TKI 药物获益。有两个研究显示，对于既往TKI 药物获益的患者疾病进展后再次使用TKI 药物能使部分患者获益并延缓疾病的进展。目前为止，我们还不能明确，对于 TKI 治疗失败的患者中使用化疗还是继续TKI 治疗能使患者更多获益。本研究假定EGFR-TKI

5、药物失败后的治疗的判定可以根据患者的一些临床特征进行分类，回顾性探讨根据这些临床模型进行分类后的可行性及这些分类模式与患者预后和基因型的关系。2 材料与方法研究人群选择 2002 年 6 月到 2011 年 8 月在广东省人民医院就诊的病理明确的227 例晚期非小细胞肺癌患者。最后随访日期为2012 年 2 月 27 日。 120 例患者来自TRUST， IPASS， OPTIMAL及 CTONG0901 研究。其余107 例患者接受常规的治疗。肿瘤病理类型根据世界卫生组织2004 年的分类标准。肿瘤的疗效评估根据RECIST 标准。所有患者服用TKI 的时间大于3个月。 每 6 到 8 周进

6、行一次疗效评估。患者的临床信息来组广东省肺癌研究所的临床电子数据库。 临床标本来自于肺癌研究所的标本库。该研究经广东省人民医院伦理委员会批准。所有患者均签署了知情同意书。研究设计基于 Jackman 的关于 EGFR-TKI 药物获得性耐药的定义、RECIST 标准及新的肺癌分期，肿瘤控制时间、症状改善及肿瘤负荷演变等三个因素作为本研究的群变量。肿瘤控制时间定义为自基线开始到肿瘤首次进展的时间。肿瘤负荷演变根据靶病灶的倍增时间和最后两次评估时的非靶病灶的的进展。非靶病灶的进展定义为既往存在的病灶的进展和胸腔内新病灶的出现、胸腔外病灶的进展或胸腔积液出现。每次进展评估为1 分。 根据非靶病灶进展

7、的数量评分为1-4 分。临床症状根据6 项来界定，咳嗽、咳血、胸痛、发热呼吸困难及转移病灶的相关症状。无症状评为0 分， 既往症状稳定为1 分， 既往存在的症状恶化或新发病灶定义为2 分。症状持续时间、靶病灶的倍增时间和非靶病灶的评分三个因素纳入的三维散点图中建立一个分类模型。临床症状和肿瘤负荷和建立的散点图都根据贝叶斯判别式分析。根据这个模型的临床因素、结果可以将TKI治疗失败后分为三个模型爆发性进展、缓慢进展和局部进展。基因型、和后续治疗同样进行分析。EGFR和CMET分析EGFR 18到21位点的突变分析采用直接测序法。采用实时定量PCR方法在耐药患者中进行c-MET基因扩增分析。统计分

8、析卡方或Fisher精确检验用于数据比较。无进展生存期（PFS）定义为自TKI开始到首次进展或任何原因死亡的时间。TKI进展后生存时间定义（PPS）为自TKI进展到任何原因死亡或末次随访时间。总生存时间（OS）定义为TKI开始到任何原因死亡或末次随访。生存分析采用 Kaplan-Meier法。不同组间的生存分析的比较采用Log-rank法。多因素COX回归用于评价PFS和OS相关的因素。P<0.05定义为有统计学差异。3结果3.1 三种失败模型的定义120例患者（训练集）和 107例患者（验证集）通过三维散点图进行分析。在训练集中，疾病爆发、缓慢进展和局部进展患者的疾病控制时间分别为9.

9、1个月、12.5个月和7.6个月（p=0.001 ）。三组的肿瘤倍增时间为2.2个月、13.4个月和6.9个月（p=0.001）。评分大于2分的患者在爆发组患者的比例为47.5%,在缓慢进展的患者中占23.3%,在局部进展组中的患者比例为3.2%。非靶病灶的评分在三组患者中差异同样显著（p< 0.001）。以上因素在验证集的三组患者中差异明显。肿瘤控制时间（p=0.002）,肿瘤倍增时间（pv0.001）,非靶病灶评分（pv 0.001）。上面的三个因素和临床症状采用贝叶斯判别式分析。不同组间的判别公式如下：爆发组（Dis）=-16.19+0.39X+0.24Y+3.05Z+9.03S（

10、 症 状），缓 慢 进 展 组（Dis）-16.82+0.51X+0.98y+2.80Z+5.30S,局部进展组 Dis=-10.28+0.35X+0.52y+1.26Z+7.00S.症状量化在疾病爆发组较缓慢进展和局部进展组高（ pv 0.001）。基于以上结果，三组模型得到证实。爆发组显示肿瘤控制时间短，靶病灶倍增时间短，进展相关的症状恶化快。缓慢进展组显示肿瘤控制时间长，靶病灶倍增时间长。持续症状获益。局部进展则在肿瘤控制时 间、靶病灶倍增时间等方面在两组之间。3.2 患者一般特征227例患者分为三个组，其中 130例患者为快速进展，42例患者为缓慢进展。55例为局部进展。三组患者在性别

11、、年龄、吸烟史、PS 评分、疾病分期、临床试验的比例、TKI 治疗时间等方面均无差异。57.7%的患者为女性。96.5%的患者为IV期。49.3%的患者一线使用了TKI 药物。对于TKI 失败后的治疗方面，缓慢进展和局部进展的患者多继续接受TKI 治疗，而快速进展的患者通常选择换用化疗（p<0.001 ） 。EGFR 突变和 c-MET 基因扩增。共 188 例患者进行了EGFR 突变分析。24 例为野生型。2例为 18 外显子突变，90 例为 19外显子缺失，2 例为 20 外显子 T790M 突变， 69 例为 2 1 外显子的突变。1 例为 18 和 21 外显子双突变。突变类型在

12、三组间无显著差异（ p=0.41） 。 88 例患者在TKI 耐药的患者中进行，25 例患者为T790M 突变， 28 例评估了患者的cMET 基因的扩增。其中2 例患者出现了扩增。无论是T790M 还是 c-MET 的扩增在三组间均无差异（p=0.69 和 0.41） 。3.3 不同模型的生存分析三组中的PFS时间具有明显统计学差异（p=0.007）中位PFS时间在三组中分别为12.9、3.4 和 9.2个月。 （ p=0.011 ） .爆发组和缓慢进展组的PFS 时间无显著差异（p=0.955） 。自首次进展后到死亡的时间在三组间有显著差异（p<0.001）.缓慢进展组的中位 PPS

13、较局部进展组显著延长（18.4个月对8.7个月，p=0.04）。快速进展组较局部进展组的中位PPS明显缩短（ 8.7 个月和 5.1 个月，p=0.004） ,进展后仅接受最佳支持治疗的患者，在缓慢进展组中位PPS 最长（p=0.004）。中位 OS 在三组中具有明显差异（p<0.001） 。缓慢进展组的中位OS 较局部进展组长（29.4个月对 23.1 个月，p=0.003） .局部进展组较快速进展组显著延长（23.1 个月对 17.1 个月，p=0.018） .对 TKI 耐药的快速进展组的患者继续TKI 治疗和换用化疗两者的生存时间具有边缘统计差异（18.6 个月对 23.9个月

14、, p=0.07） . 在缓慢进展组中，继续TKI 治疗较换药化疗中位生存时间显著延长（39.4 个月对 17.8 个月，p=0.02） ,在局部进展的患者中，换用化疗和继续TKI治疗两组的生存时间相近（23.6个月对23.7个月，p=0.66）。对TKI治疗进展后仅接受最佳支持治疗的患者，缓慢进展组的生存时间最长（p=0.001 ） 。COX 比例风险回归分析将 227 例患者的年龄、性别、吸烟史、PS 评分、分期、病理、TKI 治疗时间、失败模型、EGFR突变等因素纳入 PFS的COX多因素分析中。结果显示，在缓慢进展组中风险比较快速进展组低(HR=0.557,p=0.001 ) ,局部进

15、展组也较快速进展组低(HR=0.598,p=0.014 ) ，对OS的多因素分析发现，在缓慢进展组中风险比较快速进展组低(HR=0.266,p V 0.001)，和局部 进 展 组 ( HR=0.429,p=0.007 ) , 局 部 进 展 组 患 者 的 死 亡 风 险 明 显 低 于 快 速 进 展 组( HR=0.621,p=0.018 ) 。讨论：本研究显示，可以根据肿瘤控制时间、症状改善及肿瘤负荷演变等三个因素将晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI 治疗失败后的患者预后纳入三个模型中。在当前临床实践中，肿瘤缓解通常根据 RECIST 标准来评定，肿瘤负荷则依据靶病灶和非靶病灶来评估。进

16、展的标准则依据末次随访时患者的最佳缓解情况。然而，RECIST 标准并不能反应EGFR-TKI 治疗失败后的疗效判定，在爆发组或缓慢进展组TKI 治疗进展后的疾病的快速恶化是当前临床治疗的难点。 肿瘤的倍增时间被用来评估肿块生长的一个重要参数。在肺癌中，倍增时间长一般和预后较好有相关性。我们通常通过评估靶病灶的倍增时间来衡量肿瘤生长情况。肿瘤倍增时间不同归入不同类别中。倍增时间长的患者为肿瘤进展缓慢。本研究中将非靶病灶进行评分后纳入分析中主要考虑肿瘤的扩散和转移程度往往和预后相关。快速进展的患者评分较高，一般这部分患者肿瘤负荷快速增加，局部进展的患者非靶病灶评分较低。往往涉及的肿瘤进展部位较少

17、。这部分患者病灶一般可以被一个放射野包绕，可以通过放疗等局部治疗方式解决。不同的失败模型往往显示患者的临床症状分类不同。因此， 将症状纳入模型中也有一定的意义。本研究显示，验证集和训练集的一致性达到了87.9%，目前关于TKI治疗失败后的耐药基因还没有完全搞清楚，因此，基于非基因型指导的TKI 治疗失败后的预测模型的建立能够更好的指导临床。本研究中，在三组患者中，无论是PS评分、性别还是 EGFR突变均无显著差异。生存分析发现，在缓慢进展组患者中中位PFS较爆发组和局部进展组显著延长。中位PPS和OS在缓慢进展组同样长于爆发组。据我们所知，本研究是第一个显示TKI 失败模型可以有效预测晚期非小

18、细胞肺癌预后的临床研究。该模型能够有效弥补临床中Jackman 获得性耐药的定义。尽管有研究指出，T790M 突变可能是患者一个独立的预后因素。但，本研究显示，无论 T790M 情况如何，缓慢进展组的患者预后都较其他两组好。本研究提示，对于 T790M 突变的患者继续TKI 治疗可能是一个较好的选择。本研究显示，快速进展的患者换用化疗可能较继续TKI 治疗疗效更佳。而对于缓慢进展的患者，继续 TKI 治疗能较化疗显著延长生存时间。因此， 对于缓慢进展的患者，继续 TKI治疗可能是一个更好的选择。部分回顾性分析显示，对于局部进展的患者继续TKI治疗仍可使患者获益。在本研究中，对于局部进展的患者，继续 TKI治疗与换用化疗总生存期相 当。对于局部进展的患者，继续 TKI治疗联合局部治疗是一种理想的治疗方法。到目前为 止，还没有前瞻性临床研究来探讨对于TKI治疗失败后的治疗策略。正在进行的ASPIRATION和IMPRESS等研究会进一步阐明对于 TKI进展后的患者的治疗策略。 继续化