自身免疫特征的间质性肺炎(IPAF)【原创】

1、自身免疫特征的间质性肺炎 （IPAF【） 原创】背景特发性间质性肺炎是一类弥散性炎性纤维化肺部功能失调性疾 病，它们具有相似的临床、影像学和组织病理学特征。 IPF 的诊断需 要排除间质性肺炎的已知原因， 例如环境暴露、药物毒副作用和 CTD。 从临床角度来说， 识别潜在的原因十分重要， 因为这会影响治疗和预 后。从研究角度来说，准确的表现型可以提供流行病学方面信息，为 疾病的病理生理学机制提供见解，有利于临床研究的设计和执行。CTD是一类系统性自身免疫失调疾病，它包括风湿性关节炎、系 统性红斑狼疮、炎症性肌病、 Sj#246;gren's 综合征、系统性硬化和 混合性结缔组织病等。

2、尽管这些疾病有其独特显著的特征， 但是它们 有潜在的共同机制 -系统性自身免疫和免疫介导的器官损伤。CTD一个特别容易识别的临床表现是间质性肺炎。通常来说，间 质性肺炎可以出现在已经确诊的 CTD患者中，但是对于一些其他的隐 匿性的 CTD来说，间质性肺炎也可能是第一个或者说是唯一一个临床 表现7-10。在最初被诊断为 IIP 的患者中识别出 CTD的存在是一项挑 战9,11-16，因为 IIP 和 CTD-ILD之间的界限并不是很清楚。 尽管没有 普遍接受的用来评估此类患者的方法，但是目前诊断 IIP 的国际指南 建议排除 CTD。是否按此实施或者如何来实施取决于临床医生，但是 实施过程中总

3、会涉及到 CTD胸腔外特征评估、循环系统自身免疫抗体 测定和特征性影像学与组织病理学特征的识别。 专家认为包含正规风 湿病评估在内的综合学科研究方法是最佳的选择。最近的不少研究表明许多被诊断为 IIP 的患者有某些通常不易察 觉的临床特征， 这些临床特征提示了潜在的自身免疫过程， 但是这些 特征不足以诊断为任一种 CTD。一些患者可能有典型的临床表现，但 是缺乏血清学依据，而另一些患者没有典型的全身或者胸腔外表现， 但是血清自身抗体很高。 另外，影像学或组织病理学特征也会提示潜 在的 CTD，但是缺乏胸腔外表现和血清学发现会使这部分患者只能诊 断为 IIP。这些患者会被描述为存在自身免疫或者诊

4、断为风湿病。研究者已经提出了很多相异但又部分重叠的概念和标准来描述 这一 类患 者， 包括 未分 化 CTD 相关 的 ILD(undifferentiated CTD associated ILD，UTCD-ILD、) 肺部表现优势 CTD20或者是自身免疫特 征的 ILD。每一个术语都有争议。没有任何一个被广泛接受。由于这 些诊断标准存在些微不同， 同一个患者会包含其中一些标准， 并不能 满足所有的标准。 术语和分类标准共识的缺乏限制了前瞻性研究的设 计和执行。为了达成一个关于如何标记定义这类患者的共识， ERS和 ATS组成了一个特别工作组。这个特别工作组由多国家多学科的CTD-ILD专

5、 家组成，包括定义了 UCTD-ILD、肺部表现优势 CTD 和自身免疫特征 的 ILD的专家。 特别工作组致力于得到一个统一的命名和一套完整的 分类标准来描述这一类患者， 从而为进一步的调查研究提供一个更健 全的平台。命名工作组同意 “自身免疫特征的间质性肺炎” （IPAF。） 避免使用“结 缔组织疾病” 这个词语，因为 CTD这个标签给人提供了一个错误的印 象，这会让人认为这些个体患有明确的 CTD。工作组认为使用描述性 术语十分重要 :间质性肺炎且伴有某些临床、血清学或肺形态学特征， 这些特征提示自身免疫过程的存在。使用 IPAF 来标记患者定义了一 个唯一的群体 ;这些患者不属于 CT

6、D，同时他们与诊断为 IIP 的患者也 有明显不同。提出的 IPAF的分类标准在下面几节中我们描述了 IPAF 的分类标准。拟议的标准反映了 小组的专家意见， 同时也需要通过前瞻性研究进行验证。 我们试图在 过于宽泛 （特异性太低特异性 ）和过于狭窄 （特异性太高 ）之间达到一个 平衡。表 1 自身免疫特征的间质性肺炎 (IPAF的) 诊断标准:1、存在间质性肺炎 (通过 HRCT或肺活检证实 )2、排除其他已知病因3、尚不能确定符合某一确定的 CTD诊断4、至少有以下这些 3 个特征中的 2 个特征-(1)临床表现-(2)血清学表现-(3)形态学表现-(1)临床表现，包括 :远端手指皮肤裂纹

7、 (例如“技工手” )远端指尖皮肤溃疡炎性关节炎或多关节晨僵 60 分钟手掌或指腹毛细血管扩张症雷诺现象不明原因的手指浮肿不明原因的手指背侧的固定性皮疹 (Gottrons 征 )-(2)血清学表现 ,包括 : ANA阳性> 1:320、弥漫、斑点、均质或ANA核仁型(任何滴度 )或ANA着丝点型 (任何滴度 ) RF> 2*ULN抗 CCP抗 dsDNA抗-Ro(SSA)抗-La(SSB)抗 RNP抗 Sm抗 SCL-70抗 tRNA合成酶(例如 Jo-1,PL-7,PL-12其, 他如 EJ,OJ,KS,Zo,tRS)抗 PM-Scl抗 MDA-5-(3)形态学表现，包括 :

8、HRCT提示放射学如下类型-非特异性间质性肺炎 (NSIP);-机化性肺炎 (OP);-NSIP重叠 OP;-淋巴细胞性间质性肺炎 (LIP)肺活检组织病理学提示如下类型 :-NSIP;-OP;-NSIP重叠 OP;弥漫性淋巴浆细胞浸润-LIP;-间质淋巴细胞的侵润伴有生发中心形成(伴或不伴淋巴滤泡增生 )。多部位受累 （间质性肺炎除外 ）:-原因不明的胸膜积液或胸膜增厚 ;-原因不明的心包积液或心包增厚 ;-原因不明的气道疾病 （肺功能、胸部影像或病理 ）（气流阻塞、细 支气管炎或细支气管扩张 ）;-原因不明的肺血管病变。总体框架标准声明了 IPAF分类的两个先决条件 :个体必须有高分辨率计

9、算 机断层扫描 （HRCT成） 像和 /或外科肺活检证明的间质性肺炎的证据 ;彻 底的临床评估，排除已知原因引起的间质性肺炎，且不足以诊断为 CTD。分类标准包含三部分中心内容 :临床方面是指特异性胸腔外表现， 血清学方面是特异性循环系统自身抗体， 形态学方面是特异性胸部影 像学特征、组织病理学特征或生理学特征。要被划分至 IPAF，个体必 须满足所有的先决条件， 有至少两个方面的表现， 每个方面至少有一个特征临床方面这方面包含提示潜在的 CTD的特异性的临床特征。 尽管它们是特 异性的表现，但是单独的表现不足以达到 CTD的诊断。雷诺氏现象、 手掌或指腹毛细血管扩张症、 远端指尖皮肤溃疡和手

10、指浮肿是系统性 硬化患者常见的临床表现，但是少见于 IIP。同样，远端手指皮肤裂 纹（例如“技工手” ）和手指背侧的固定性皮疹 （Gottrons 征）是抗合成酶 抗体综合征或系统性硬化 -肌炎都有的与 PM-Scl 抗体阳性有关的特征 表现。鼓励应用甲襞显微镜来评估雷诺氏现象患者个体， 因为毛线血 管袢畸形可以预测其发展成为 CTD，比如系统性硬化和皮肌炎。炎性 关节病是 IPAF 的一个诊断标准，它的特点是外周关节滑膜炎，但单 独关节疼痛本身并不是，因为其它缺乏特异性。其他不明确的特征， 如脱发、光敏性、口腔溃疡、体重减轻、干燥症、肌痛或关节痛都不 包括在内。同样，与 CTD 关系更密切人

11、口统计学资料 （如年轻、女性 和性别 ）也不包括在内，因为它们在 CTD-ILD方面缺乏特异性。理想情况下，包括风湿病学家在内的临床医生通过全面的病史回 顾和体格检查对患者的胸腔外特征表现进行评估更容易发现一些难 以察觉的胸腔外表现，而不是完全依靠患者自我报告 （如自我报告的 调查问卷 ）。血清学方面在这方面，特异的循环系统的自身抗体 (已知与 CTDs有关 )的评估 作为推测罹患 IIP 患者评估也包括在内。但是不包括特异性低的血清 学标记，比如低滴定度抗核抗体 (ANA)、低滴定度类风湿因子 (RF)、红 细胞沉降率、 c 反应蛋白和肌酸磷酸激酶。ANA 阳性弥散、均质或斑点着色，滴定度至

12、少是 1:320，因为这 符合大多数 ANA 测试专家指南。低滴定度 ANA阳性伴有这些着色模 式是被排除在外的，因为 ANA 弱阳性存在于许多非风湿病患者甚至 是“健康”对照人群中，特别是老年人 36-39。不管滴定度， ANA 阳 性，伴有核仁或着丝粒染色被认为是 IPAF的标准之一。每个着色方 式都与系统性硬化有密切联系 ;然而，在不具备其他特征的情况下， 二者皆不足以诊断系统性硬化症。依照目前的 ANA测试指南， ANA 测定的首选方法是通过间接免 疫荧光法(41)测定，它兼顾到了 ANA滴定度和着色模式。 ANA的 ELISA 测定是不可靠的 42 ，已被证实在系统性硬化患者群体中存

13、在假阴性 42，同时它没有着色方式报告，不提供滴定度。由于上述弱反应性的 ANA 测试的担忧，只有高滴定度 RF值(定义 为大于或等于正常上限的两倍 ）满足 IPAF入选标准。 RF弱阳性存在于 许多非风湿患者中和一些“健康”对照个体中。对于任何其他循环自 身抗体，任何高于正常上限的值会被认为是血清学阳性。 在临床实践 中,血清学检验可能会因为各种原因不断的重复，比如当一个自身抗 体滴定度边界是阳性的。然而，对于 IPAF标准的目的来说，如果血 清学检查呈阳性，重复是不必要的。虽然有报道称间质性肺炎患者 ANCA系列呈阳性，并且 ANCA系 列阳性可能反映患者有显微镜下多血管炎或其他血管性疾病

14、， 但是这 系列自身抗体并不包含在 IPAF 的血清学范围之内，因为这些自身抗 体与血管炎而非 CTD-ILD有关。随着新的与 CTD 有关的自身抗体的发现以及这些自身抗体的商 业流通，这一部分可能需要不断修改。形态学方面形态学方面由三个部分组成 :HRCT提示间质性肺炎，外科肺活检 证实的病理特性，或额外的证据 （如影像学、组织病理学、 RHC、肺功 能试验 ）证实胸部受累。胸部 HRCT提示间质性肺炎IPAF影像学表现包括非特异性间质性肺炎 (non-specific interstitial pneumonia，NSIP)、机化性肺炎 (organising pneumonia，OP)、

15、 NSIP重 叠 OP 和淋巴细胞性间质性肺炎 (lymphoid interstitial pneumonia ，LIP)。CTD-ILD患者通常会表现为上述形式，这些表现意味着存在自身免疫 进程的可能性增加。 CTD患者也会出现 UIP的影像学表现，如果这样， 影像学呈 UIP 表现的患者并不能除外 IPAF的诊断。然而， UIP并不作 为 IPAF 的一种特殊的形态学表现，因为患有间质性肺炎的患者，单 独影像学呈现 UIP 表现并不能增加其患有 CTD的可能性。影像学呈 UIP表现不能排除 IPAF这一范畴， 但是与呈现 NSIP、OP或 LIP影像学 表现的患者不同， UIP这一影像学

16、表现毫无可信度可言。因此，一位 影像学表现为 UIP 的患者若要诊断为 IPAF，则还需要其他两个方面的 至少一个特征或者形态学方面的另外一个特征。HRCT提示 NSIP是指肺基底部网状改变、牵拉性支气管扩张、外 周支气管肺泡扩张和胸膜下磨玻璃影 （图 3）1,3,48,49。 HRCT提示 OP 是指胸膜下和下肺野占优势的双侧肺实变 1,48。NSIP重叠 OP 是指 基底部为主的肺实变，通常位于横膈膜周围，与纤维变性有关（例如牵拉性支气管扩张、网状改变和下肺叶容积减少 ）（图 4）1,48,49。HRCT 提示 LIP是指支气管肺泡周围囊肿，伴或不伴磨玻璃影或网状改变。外科肺活检证实的组织

17、病理学特征外科肺活检可以为是否存在 CTD提供线索 50,51。目前认为组织 病理学特征是 IPAF标准形态学方面的一部分， 组织病理学特征与 CTD 密切相关，但是这些特征不足以诊断 CTD50,51。这些是 NSIP、 OP 的初级特征，次级特征是间质淋巴细胞的侵润伴有生发中心形成;弥漫性淋巴浆细胞浸润 （伴或不伴淋巴滤泡增生 ）。NSIP 组织病理学特征包括不同程度的间质炎症和肺泡壁纤维化 （图 6）1,2,49。富于细胞型 NSIP表现为轻至中度间质慢性炎性浸润伴 轻微纤维化。纤维化型 NSIP表现为同一时相纤维化导致的间质增厚， 通常保留肺泡结构，伴有不同程度的细胞炎症。从组织结构上

18、来说， OP 是指片状肺泡填充过程，即纤维母细胞填充肺泡管、肺泡，伴或 不伴细支气管腔内息肉。 其他的发现包括单核细胞间质浸润、 纤维蛋 白渗出、泡沫细胞形成、 II 型肺泡上皮细胞增生都可能伴随 OP这一 过程。一些病例有更加明显的间质性炎症， 它们的表现甚至与富于细 胞型 NSIP重叠。 LIP组织学表现以多克隆炎症细胞浸润为特征，浸润 为弥散性的或间质性的， 可能会形成伴或不伴生发中心的结节性淋巴 组织。与 UIP 的影像学表现的解释相同， 组织病理学表现为 UIP的患者 不能排除 IPAF的诊断。然而，符合 UIP 的组织病理学特征并不能作为 IPAF的一个特异性的形态学的表现， 因为

19、间质性肺炎患者单独具有这个影像学表现并不能增加患 CTD的可能性。 因此，考虑罹患 IPAF，具 有 UIP 组织病理学表现的患者也至少需要其他两个方面的一个特征， 或者另一个形态学特征。多部位受累除了间质性肺炎， 几个同时发生的胸腔外表现也是 CTD患者会出 现的一种情况。在形态学这方面，我们也考虑多部位受累，包括不能 解释的气道、血管、胸膜或心包畸形。原因不明的固有气道疾病。 固有气道疾病常见于 CTD患者，特别 是患有风湿性关节炎和 Sj#246;gren' s 综合征的患者，也可能见于 CTD-ILD患者。间质性肺炎同时具有原因不明的固有气道疾病可能提 示自身免疫进程的存在。

20、肺功能检查提示固有气道疾病的表现包括残 气量增加、FEV1不成比例下降或 FEV1/FVC下降、气道阻力增加。HRCT 表现包括 mosaic attenuation（马赛克衰减 ?）、呼气相 CT空气滞留、支 气管壁增厚和支气管扩张。 支气管肺泡周围囊泡可能是滤泡性细支气 管炎的表现。组织病理学发现包括滤泡性或缩窄性细支气管炎。原因不明的肺血管病变。 毛细血管前肺动脉高压 （1 组是肺动脉高 压， 1'组是肺静脉闭塞疾病， 3 组是因慢性肺部疾病或缺氧导致的 肺动脉高压 ）通常与 CTD有关，特别是系统性硬化病或混合性结缔组织病。原因不明的肺动脉高压不能诊断为 CTD，因为肺动脉高压

21、也常 见于 IIP54。但是当 1 组肺动脉高压伴随间质性肺炎， 或严重肺动脉 高压 （RHC测定平均肺动脉压 >35mmHg），这样就有必要考虑根本原因， 包括共患 CTD。肺动脉高压的诊断需要通过 RHC进行心脏动力学评估。 肺动脉高压定义为平均肺动脉高压 25mmHg，肺毛细血管楔压 15mmHg。非侵入性检测技术不如 RHC可靠，例如多普勒超声心动图、 评估早期肺血管疾病 （例如与肺容量相比不明原因的不成比例的弥散 下降（不成比例的低弥散系数、 FVC/DLCO比值高 ）的调查，锻炼、休 息时氧饱和度显著降低 53。原因不明的胸膜积液或胸膜增厚 ;原因不明的心包积液或心包增 厚。

22、肺脏、心脏浆膜表面的炎症可以见于 CTD患者，也提示了自身免 疫进程的存在。 HRCT显示原因不明的胸膜积液或胸膜增厚、原因不 明的心包积液或心包增厚， 超声成像， 胸膜炎肺活检都会反映多部位 受累，尽管不能诊断也能提示潜在的自身免疫进程。讨论ERS/ATS研究共识提出了自身免疫特征的间质性肺炎 （IPAF）这一 概念来描述特发性间质性肺炎 （IIP）患者的临床特征提示有潜在的自身 免疫性过程，但不符合既定的结缔组织病 （CTD的） 标准。在这之前，关于这一类患者命名分类标准共识的缺乏限制了这方 面的发展。特别是应用之前的任何一个出版的标准得出的结论与应用 另一个标准的研究是否具有可比性尚不清楚。应用 IPAF 与之前命名 （UCTD-ILD、肺部表现优势 CTD和自身免疫特征的 ILD）有关但存在明显 差异的命名与术语标准已经发展起来且被批准。 IPAF的命名分类标准 是国际多学科小组共同认定的。我们承认这份共识有很多局限性。 特别工作组的结论是正确的吗 ? 我们是不是排除了一些重要的特征或者是纳入了一些错误的特征 ?坦 白的说，缺乏进行决策分析的数据， 座谈小组需要决定什么样的是一 个合理的命名分类标准的初稿， 并