粉针模拟分装验证方案

1、粉针模拟分装验证方案 新乡市人民药厂2009年目 录1.概述22.验证目的与范围23.验证基本原则24.验证小组成员及职责25.参考文献36.设备及仪表37.物料48.验证内容49.玻瓶的处理1010.缺欠项及纠正措施1011.验证结果评定与结论101. 概述对无菌分装过程进行胰酪胨大豆胨肉汤培养基（以下简称为培养基）模拟分装试验，通过对其污染率的测试，来确认分装过程和各种规程防止微生物污染的水平能达到可接受的合格标准。2. 验证目的与范围2.1. 无菌生产环境、人员消毒卫生状况与产品无菌保证的验证。2.2. 验证的试验过程中监测胶塞、小瓶的无菌性，使之始终符合粉针剂生产工艺要求。2.3. 模

2、拟无菌分装试验来考察分装操作过程微生物的污染概率不大于0.1%，进而证明分装工艺条件符合无菌分装的工艺要求。3. 验证基本原则本次验证之前要对厂房设施、生产设备、工艺用水系统、空调净化系统、计量器具、检验仪器等进行验证检查确认；对原材料、包装容器、与产品接触的设备表面的灭菌消毒方法的验证进行确认检查；对生产用物料供应商资质审计合格确认，对所有参与本次验证的各级人员进行相关培训，确保其在思想认识上对本次验证的重视，明确各自的职责和任务，严格执行本验证方案。从而保证影响工艺的各种因素符合GMP规定及相关标准规定，不会对无菌模拟分装验证的结论产生干扰。4. 验证小组成员及职责姓名部门职务职责质量保证

3、处处长方案、报告批准人，负责对验证方案审定和批准，协调验证工作的实施，并负责对验证报告的批准。生产技术处处长验证小组组长，参与方案审定和工艺技术的指导，负责验证方案的培训，安排车间严格按照方案实施验证；负责验证结果的评价，对偏差原因分析并提出工艺和SOP修订建议说明。中心化验室化验室主任参与起草验证方案，负责各关键点的质量项目检验和结果的审定，并出具检验报告书。质量保证处车间质监员负责验证过程质量监控和质量项目检测及取样。质量保证处负责验证过程质量监控和质量项目检测及取样。生产车间工艺员参与起草验证方案，参加方案的审定和验证报告收集整理。生产车间车间主任参与起草验证方案，参加方案的审定和验证报

4、告收集整理，负责组织实施验证，确保生产条件环境和工艺操作符合GMP文件规定。5. 参考文献5.1. 药品生产验证指南（2003版）6. 设备及仪表序号设备或仪器名称使用数量用途1超声波洗瓶机1台洗瓶2超声波胶塞清洗罐1台洗胶塞3隧道灭菌烘箱1台小瓶灭菌4胶塞烘箱1台胶塞灭菌5螺杆分装机2台原药分装6压盖机2台压盖7低温臭氧灭菌箱1台设备配件灭菌8净化传递柜1台物料传递消毒9脉动真空蒸汽灭菌柜1台无菌衣灭菌7. 物料序号物料名称供应商审计情况确认人胰酪胨大豆胨肉汤培养基小瓶胶塞铝盖75%乙醇注射用水纯化水8. 验证内容8.1. 判断标准模拟分装数量至少为4750瓶，当产品无菌性的可信限为95%，

5、产品允许污染的概率为<0.10%，则合格的标准时污染瓶数小于2瓶。8.2. 培养基辐射灭菌：2010年2月由省农科院辐射中心对培养基进行辐射灭菌。培养基用双层塑料袋热合包装，经1.52.5Mrad钴-60照射灭菌。8.3. 培养基无菌性试验及微生物生长性能试验：将灭菌后的培养基分取12.8g，加灭菌注射用水400ml溶解，分装于20支50ml试管中（20ml/管），在其中5支管内接种100CFU的枯草杆菌，和5支不接种枯草杆菌的TSB试管（空白对照）同时在3035下培养7天，在另5支试管内接种1000CFU的白色念珠菌，和5支不接种白色念珠菌的TSB试管（空白对照）同时在2025培养7天

6、，培养过程中每天观察微生物生长情况，七天内除空白管以外，其他接种的各试管的培养基应出现明显的所接种的微生物的生长，空白试验无菌生长，则判断合格。结果填于附表2、3。8.4. 无菌分装试验：8.4.1. 最差状态：A. 模拟分装试验安排在生产线空气大消毒周期的最后一天进行；B. 本生产线的最长生产时间为10小时，模拟分装试验将模拟该最差状态，安排在一正常生产批后进行；C. 分装间允许进入的最多人数为8人（包括辅助工、电工、维修工），模拟分装试验将模拟该最差状态。8.4.2. 无菌分装所用的瓶和塞经灭菌处理后，进行模拟分装、轧盖。每瓶和托盘都需标号，每盘上记录起始时间和结束时间。整个过程应严格遵守

7、相应的无菌分装生产的标准操作规程。模拟分装生产的全部样品先在2025培养7天，再在3035下培养7天，一半倒置培养，一半正立培养。培养过程中应每天观察微生物生长情况，若发现污染应明确记录瓶号、瓶数。8.4.3. 阴性对照：分装过程中随机抽取2瓶不进行设备分装直接手动加分装培养基、胶塞、压盖，与试验样品同条件培养作为阴性对照。8.4.4. 随意取出8支分装好培养基的西林瓶，向挑选出来的4支瓶内逐个注入0.1ml的枯草杆菌混悬液（每0.1ml中CFU少于100个），在3035下培养7天，向挑选出来的另4支瓶内注入白色念珠菌混悬液（每0.1ml中CFU少于100个），在2025培养天。如果在7天内，

8、以上接种西林瓶的培养基里都出现繁殖现象，则判为合格。对瓶内的繁殖情况要进行目检，对污染的西林瓶要点清数量（如有污染菌的话）。污染了的西林瓶必须仔细检查是否有瓶、塞、盖的损坏情况。8.4.5. 试验结果评价评价无菌模拟分装试验结果的主要指标之一是微生物污染概率，其计算方法如下：污染概率=微生物生长的瓶数/（总分装瓶数-破损瓶数）×100%如果在14天的培养期内，其污染概率大于0.1%，则应立即停止生产，调查污染产生的原因应检查铝盖、胶塞的密封情况，若有破损应记录并检查其破损原因。原因找到后立即重复进行无菌分装模拟试验。重复模拟分装试验连续进行3次，每次分装数量不少于3000支，3次均符

9、合要求才可以认为此分装工艺过程符合无菌分装要求。8.4.6. 分装原始纪录作为附件，试验结果如附表4填写。8.5. 内包材的无菌试验a)西林瓶无菌试验：试验前取灭菌后分装前2支作无菌检查，试验过程中大每当约1000瓶时在轨道上取2支作无菌检查，试验结束后再取2支作无菌检查。b)胶塞无菌试验：试验前取灭菌后分装前2个作无菌检查，试验过程中大每当约1000瓶时在轨道上取2个作无菌检查，试验结束后再取2个作无菌检查。d)判断标准：阴性e)按附表5填写结果。8.6. 人员8.6.1. 参加人员：8.6.2. 人员培训：查阅操作人员个人培训档案，确认上岗操作人员已按培训计划进行基本生产技术培训，并进行人

10、员净化消毒效果的检查。判断标准：上岗操作人员已经接受了生产技术培训，能按规程进行人员物料净化对设备设施正确清洗消毒能规范操作，减少人员对环境造成污染。人员培训确认结果按下表填写：操作人员培训情况能否按规程进行人员物料净化对设备设施正确清洗消毒能规范操作，减少人员对环境造成污染结论确认人/日期8.6.3. 人员无菌监测：人员更衣完毕用棉球擦拭法在手、前胸处取样作无菌性试验。取样时间分别在试验前、试验过程中、试验结束用棉球擦拭法各取样1次检查操作人员上述部位细菌总数，按下表填写检验结果：试验时间段项目手部前胸判断标准结果判定备注检验人/日期复核人/日期试验前细菌细菌2个霉菌1个霉菌试验中细菌霉菌试

11、验后细菌霉菌8.7. 生产环境监测8.7.1. 设备设施表面的微生物数量8.7.1.1. 判断标准：设备设施表面的微生物数量应符合相对应表面的微生物限度要求。名称设备设施细菌/m3细菌/m3与产品接触的表面无无其它表面528.7.1.2. 试验方法：用棉球擦拭法在试验开始前、中、后，在指定的取样点取样作无菌检查。用灭菌的生理盐水润湿棉球，充分擦拭生产区最难清洁的部位，棉球取样面积为25cm2/个。然后棉球放入带有灭菌的生理盐水的三角瓶中，充分振摇，然后进行微生物培养。8.7.1.3. 将结果填入附表68.7.2. HVAC状况监测8.7.2.1. 试验方法：序号试验项目试验方法判断标准1温度与

12、相对湿度分装生产开始前，并在分装试验过程中每隔20分钟检查并记录一次，西林瓶分装间、配制间、存料称量间的温度，相对湿度。温度：18-26相对湿度：45-65%2房间相对压差每隔20分钟在空气压差表上读取并记录一次各个房间的空气压差。无菌生产区自甲醛消毒后至分装生产结束之前，应始终对周围的其它生产区域保持相对正压。3层流罩下粒子计数试验前（静态）在西林瓶分装间、配制间的垂直单向流区用粒子计数器测定空气中悬浮粒子数并记录。层流罩下的空气质量应符合100级洁净空气要求：0.5um的粒子：3500/m35um的粒子：无4无菌生产区室内粒子计数试验前（静态）在西林瓶分装、存料间用粒子计数器测定空气中悬浮

13、粒子数，并记录。无菌生产区室内空气质量应符合万级洁净空气要求：0.5um的粒子：350000/m35um的粒子：2000/m35空气中微生物按洁净度标准操作规程中规定的取样方法及检验方法在存料称量间、配制间、西林瓶分装间、无菌走廊试验前和试验过程中用沉降法测定空气中的微生物数。空气中所含微生物的数量应符合相对应的区域要求。沉降菌数（沉降法）/皿：100级洁净区为1个；10000级洁净区3个。8.7.2.2. 将结果记录于附表78.8. 物料转移8.8.1. 检查方法：工器具、洁净服处理后的转移：衣服、不锈钢桶、玻璃容器用棉球擦拭法在卸料、转移后取样作无菌检查。用灭菌的生理盐水润湿棉球，充分擦拭

14、，棉球取样面积为25cm2/个。然后棉球放入带有灭菌的生理盐水的三角瓶中，充分振摇，然后进行微生物培养。分装前药液的无菌转移：将注射用水从配料桶周转到配制罐，此时从配制罐内取水样，无菌培养。然后由无菌区周转到十万级再由十万级周转到西林瓶的无菌区，此时从配制罐内取水样，无菌培养。具体详见培养基模拟生产验证报告。内包材的无菌转移：将灭菌后的胶塞、西林瓶在卸料、转移后取样作无菌检验，胶塞外包装作擦拭试验。分装用物料的无菌转移：输送药液所用硅胶管和分装针头在卸料转移后取样作无菌检查。用0.9%无菌氯化钠溶液100mL冲洗内壁，收集冲洗液，（注：用0.9%无菌氯化钠溶液100mL冲洗后的硅胶管和分装针头

15、，试验结束后再用注射用水冲洗。）按无菌检查法中的薄膜过滤法检查。8.8.2. 判断标准：各种物料在卸料后及转移后均应无菌。按附表8填写测试结果。9. 玻瓶的处理已分装培养基的玻瓶在验证结束后全部销毁。10. 缺欠项及纠正措施10.1. 目的：建立缺欠项及采取的纠正措施，使验证规范化、标准化和程序化。10.2. 内容10.2.1. 按附表9格式总结缺欠项及纠正措施10.2.2. 按附表10格式填写缺欠项纠正报告11. 验证结果评定与结论验证小组根据验证情况对验证结果进行综合评审，做出验证结论，按附表11填写验证总结报告，由验证委员会做出是否批准的决定及负责发放验证证书（见附表12）。a) 验证试

16、验是否有遗漏？b) 验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因，依据以及是否经过批准？c) 验证记录是否完整？d) 验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验。验证方案变更申请及批准书附表1验证方案名称：方案编号：验证方案预变更的项目：变更的理由及依据：修改后方案：评估变更后对验证的影响：不会影响验证过程影响验证过程影响验证进度起草人/日期： 部门经理/日期：变更的审批：同意变更不同意变更批准人/日期：培养基无菌性试验结果附表2培养基瓶号培养日期培养温度（）观察结果观察日期观察人1234判断标准应无任何微生物生长结论结论人/日期培养基生物生长性能试验结果附

17、表3类别试管号培养温度（）观察结果1234567枯草杆菌空白1234白色念珠菌空白1234观察日期观察人判断标准空白试管应无菌生长，其它全部样品试管中均应有明显的微生物生长结论结论人/日期灌装培养结果附表4培养基名称分装日期瓶数观察日期/时间培养温度（）观察结果观察人阴性对照阳性对照灌装样品判断标准：可信限在95%的要求下，合格限：污染概率应0.1%计算公式：污染概率=95%可信限的控制上限/模拟分装的瓶数×100%结论：结论人/日期试验过程监测记录表附表5样品数取样位置第一支第二支空白结果判定备注出瓶端的西林瓶无菌试验(试验前)直接培养法出瓶端的西林瓶无菌试验(试验过程中)直接培养

18、法出瓶端的西林瓶无菌试验(试验后)直接培养法桶内胶塞的无菌试验（卸料时）直接培养法理塞盘上胶塞的无菌试验（试验过程中）直接培养法理塞盘上胶塞的无菌试验（试验后）直接培养法桶内复合盖的无菌试验（卸料时）直接培养法理盖盘上复合盖的无菌试验（试验过程中）直接培养法理盖盘上复合盖的无菌试验（试验后）直接培养法检验员/日期： 复核员/日期：设备设施表面的微生物数量附表6序号擦拭位置测试时间判断标准擦拭结果备注1分装机灌装工位台面试验前CFU5个薄膜过滤法试验过程中CFU5个试验后CFU5个2分装机上的理塞盘试验后阴性直接培养法3分装机胶塞料斗试验后阴性直接培养法4分装机复合盖料斗试验后阴性直接培养法5分

19、装机加塞定位圈试验后阴性直接培养法7出料托盘试验后CFU2个薄膜过滤法8分装机传送转盘试验后CFU2个薄膜过滤法9分装机加塞推杆试验后阴性直接培养法10分装机复合盖轨道试验后阴性直接培养法11分装机复合盖锁紧试验后阴性直接培养法12出瓶振荡盘试验后阴性直接培养法14电子天平内表面试验前CFU2个薄膜过滤法15转移桶试验前阴性直接培养法试验后阴性直接培养法16分装间墙面试验前CFU5个薄膜过滤法试验后CFU5个17分装间地面试验前CFU7个薄膜过滤法试验后CFU7个检验员/日期: 复核员/日期：HVAC监测记录附表7-1试验项目房间名称测试时间测试结果结果判定温度（）相对湿度温度与相对湿度分装间

20、配制间存料称量间空气中相对压力气闸与十万级走廊的相对压差分装间与气闸之间的相对压差分装间与走廊之间的相对压差检验员/日期： 复核员/日期：尘埃粒子检测试验项目测试区域测试位置测试点数测试结果判定结果0.5µm5µm层流罩下粒子计数分装间百级层流罩内配制间百级层流罩内无菌生产区室内粒子计数分装间层流罩外万级区配制间层流罩外万级区测试人/日期： 复核人/日期：HVAC监测记录（空气沉降菌）附表7-2测试区域洁净级别点数结果判定测试人/日期复核人/日期分装间（试验前）万级2局部百级12分装间（试验过程中）万级2局部百级12配制间（试验前）万级2局部百级12配制间（试验过程中）万级

21、2局部百级12存料间（试验前）万级2存料间（试验过程中）万级2更无菌外衣间（试验前）万级2更无菌外衣间（试验过程中）万级2物料转移无菌监测记录一附表8-1序号擦拭位置测试时间判断标准擦拭结果备注1装衣服外袋卸料后阴性转移后阴性装衣服外袋卸料后阴性转移后阴性2汤桶卸料后阴性转移后阴性汤桶卸料后阴性转移后阴性3玻璃容器卸料后阴性转移后阴性玻璃容器卸料后阴性转移后阴性4胶塞外包装卸料后阴性转移后阴性胶塞外包装卸料后阴性转移后阴性6复合盖外包装卸料后阴性转移后阴性复合盖外包装卸料后阴性转移后阴性7将周转罐转到无菌配制间后取水样阴性由结晶罐周转到周转罐内无菌水水样阴性推到无菌区灌装后取样阴性取结晶罐内水

22、样阴性测试人/日期： 复核人/日期：物料转移无菌监测记录表二附表8-2序号样品名称取样时间细菌霉菌空白结果判定测试人/日期复核人/日期1硅胶管卸料后转移后2灌装针头卸料后转移后3胶塞卸料后转移后4复合盖卸料后转移后缺欠项及纠正措施报告附表9工艺名称欠缺项目纠正措施总结人：日期：批准人：日期：欠缺项纠正报告附表10欠缺项目纠正结果总结:结论总结人:日期批准人：日期：验证总结附表11工艺名称评定项目评定结果验证试验是否有遗漏？是/否验证实施过程中对验证方案有无修改？是/否修改原因，依据以及是否经过批准？原因及依据：是否经批准：是/否验证记录是否完整？是/否验证试验结果是否符合标准要求？是/否偏差及

23、对偏差的说明是否合理？是/否是否需要进一步补充试验？是/否确定验证周期:验证周期为：验证小组成员：验证总结：总结人：日期：分装系统培养基分装验证记录1.0物料单:序号物料名称规格厂家领料量领料人/时间2.0设备：序号品名状态检查人/时间磅秤天平洗瓶机分装机灭菌隧道蒸汽灭菌柜配制罐平板过滤器套筒过滤器3.0器具：序号品名状态检查人/时间1不锈钢桶2搅拌棒3烧杯4.0配料、分装间的熏蒸消毒与监测：熏蒸用的溶液： 体积： 熏蒸前的室内温度： 相对湿度： 开始时间： 结束时间： 开万级空调时间： 开百级时间： 操作人： 时间： 复核人： 时间： 注：熏蒸消毒结束后、在分装前至少要监测2天的静态环境，在

24、分装过程中要监测动态的环境。结果记录在制剂车间的环境监测表。5.0水质监测：确认纯化水检测是否合格 是 否确认注射水检测是否合格 是 否确认人： 时间： 6.0培养基的配制和准备：6.1蒸馏水的称量：秤（天平）编号： 水温 （70以上）注入蒸馏水的50L不锈钢桶总重为 kg 50L不锈钢桶皮重 kg所加蒸馏水重 kg 称量人： 时间： 复核人： 时间： 6.2培养基的称量：秤（天平）编号： 倒入培养基后2L烧杯总重为 g，2L烧杯皮重 g，=培养基净重为 g。称量人： 时间： 复核人： 时间： 6.3将所称量的培养基缓慢倒入搅拌桶中，同时搅拌，待完全溶解后，停止搅拌。开始时间： 结束时间： 搅

25、拌总时间： 操作人： 时间： 6.4培养基溶液的灭菌：将装有培养基溶液的搅拌桶放入蒸汽灭菌柜内，121蒸汽灭菌15分钟。待灭菌柜压力下降至“零”时，取出该桶，使其在室温冷却。操作人： 时间： 复核人： 时间： 6.5培养基的过滤：6.5.1 0.22um滤器的起泡点测试（50psi）：高压灭菌前过滤后压力通过测试人复核人压力通过测试人复核人6.5.2培养基的过滤：开始时间： ，结束时间： 分装的桶编号分别为 ， 。注：整个过程应遵从无菌操作。操作人： 时间： 7.0 玻瓶的处理：7.1 玻瓶描述： 。7.2 检查操作开始前的场地、设备清洁及清场，确保上一批的所有玻璃瓶和记录都清走。操作人： 时

26、间： 复核人： 时间： 7.2.3 洗瓶：记录人/时间上瓶总数碎瓶总数含水过高其它7.3取样：取5只洗净的瓶子并用已灭菌的容器盛装。送QC化验。项目结果检测人复核人澄明度内毒素细菌限量7.4 洗瓶机/隧道：7.4.1 加工前设定隧道温度设定的温度： 启动时间： 达到设定的温度时间： 传送带速度： 操作人： 时间： 复核人： 时间： 7.4.2 记录加工的药瓶数： （大约）操作人： 时间： 复核人： 时间： 7.4.3取样：取5只洗净的瓶子并用已灭菌的容器盛装。送QC化验。项目结果检测人复核人澄明度内毒素细菌限量备注： 在运行期间洗瓶机和隧道的任何异常现象均应记录在备注中。8.0 胶塞的处理：8.1胶塞描述： 。8.2 检查操作开始前的场地清洁及清场，确保上一批的所有瓶塞和记录都清走。操作人： 时间： 复核人： 时间： 8.2.1 特别注意事项：无8.2.2 胶塞：证明产品号和瓶塞符合原辅料标准。注：先加工最前的原辅料批号。数量原辅料号记录人/日期复核人/日期8.2.3 胶塞的处理：处理过程条件操作人/时间蒸气灭菌烘干运输9.0 铝塑复合盖的处理：9.1铝塑盖的描述： 9.2检查操作前的清场情况。操作人： 时间： 复核人： 时间： 10.0培养基溶液的分装：10.1 灌装线安装前，以及产品原辅料或过滤器不论在任何时候进入分装车间前，分装人员都应确保原辅料和过滤器与下