病理生理学脂代谢紊乱

1、( (病理生理学）脂代谢病理生理学）脂代谢紊乱紊乱教学大纲o 掌握掌握:高脂血症、低脂血症、混合型高脂血症的概念; 高脂蛋白血症的发生机制及对机体的影响。o 熟悉熟悉:脂代谢紊乱的分型；高脂蛋白血症的病因及影响因素。o 了解了解: 脂蛋白的组成、分类和功能；脂蛋白的正常代谢；低脂蛋白血症的病因、发生机制及对机体的影响；高脂蛋白血症、低脂蛋白血症的防治。脂质脂质+载脂蛋白载脂蛋白=脂蛋白脂蛋白脂蛋白是脂质成分在血液中存在、转运及代谢的形式。血浆脂蛋白代谢紊乱是脂代谢紊乱的主要形式，可引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化性心脑血管疾病、肥胖症、脂肪肝等。5 人民卫生出版社人民卫生出版社

2、病理生理学病理生理学7第一节第一节 概述概述 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学8一、脂蛋白的组成、分类和功能一、脂蛋白的组成、分类和功能 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学血浆脂蛋白血浆脂蛋白组成组成分类分类 乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 11 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学密度 颗粒CMVLDLLDLHDL密度0.950.95-1.0061.006-1.063 1.063-1.210组成特点含TG最多，占80%-95%含TG 50%-70%含胆固醇及

3、其酯最多含蛋白质最多,50%生理功能转运和代谢外源性TG转运和代谢内源性TG转运和代谢Ch（肝肝外）逆向转运Ch（肝外肝）血浆脂蛋白的功能13二、脂蛋白的正常代谢二、脂蛋白的正常代谢 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（一）脂蛋白代谢相关的蛋白（一）脂蛋白代谢相关的蛋白 脂蛋白颗粒中的蛋白质，起到结合和转运脂质的作用而被命名。14 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学载脂蛋白（apolipoprotein，apo）载脂蛋白的类型载脂蛋白的类型 种类：20多种 apoA：apoA、apoA、apoA、apoA apoB：apoB48、apoB100 apoC：apo

4、C、apoC、apoC、apoC apoD apoE 15 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学载脂蛋白功能CMVLDLLDLHDL密度0.950.95-1.0061.006-1.063 1.063-1.210组成特点含TG最多，占80%-95%含TG 50%-70%含胆固醇及其酯最多含蛋白质最多,50%载脂蛋白组成apoB48、A、A、A、C、C、C、EapoB100、E、C、C、CapoB100apo A、AapoC激活LPL ，催化CM和VLDL水解被LDL受体识别激活LCAT,催化CE的生成载脂蛋白的功能其他相关蛋白（转运蛋白）其他相关蛋白（转运蛋白） CETP 胆固醇酯

5、转运蛋白 HDL VLDL、LDL PLTP 磷脂转运蛋白 MTP 微粒体甘油三酯转运蛋白18 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学CE（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关受体： LDL受体（LDL receptor，LDLR）：识别和结合含apoB、apoE的脂蛋白残粒和LDL. apoE 受体 清道夫受体（scavenger receptor，SR）：识别ox-LDL19 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶（二）脂蛋白代谢相关的受体和酶相关的酶： 脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL

6、） 卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyltransferas，LCAT） 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoAR）：胆固醇合成的限速酶20 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（三）脂蛋白代谢途径（三）脂蛋白代谢途径 外源性代谢途径 内源性代谢途径 胆固醇逆转运 21 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学22VLDLIDLLDLCCECAALPLLPL23三、脂代谢紊乱的分型三、脂代谢紊乱的分型 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（一）高脂血症（一）高脂血症我国一般以成人空腹12至14小时血总胆固醇（Tot

7、al Cholesterol，TC）6.22mmol/L（240 mg/dl），TG2.26mmol/L（200mg/dl）为高脂血症的标准。24 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和运输，因此，高脂血症也表现为高脂蛋白血症。（一）高脂蛋白血症（一）高脂蛋白血症1.病因分型 原发性高脂蛋白血症； 继发性高脂蛋白血症。 2.表型分型 按各种血浆脂蛋白升高的程度不同而进行分型，目前多采用1970年世界卫生组织修订的分类系统，将高脂蛋白血症分为、a、b、共六型 。25 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学表型分型中各型高脂蛋白血症特点表

8、型分型中各型高脂蛋白血症特点 26 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学表型表型脂质变化脂质变化脂蛋白变化脂蛋白变化易患疾病易患疾病相当于简易分型相当于简易分型TC或正常，或正常，TGCM胰腺炎胰腺炎高甘油三酯血症高甘油三酯血症aTCLDL冠心病冠心病高胆固醇血症高胆固醇血症bTC，TGVLDL，LDL冠心病冠心病混合型高脂血症混合型高脂血症TC，TG-VLDL冠心病冠心病混合型高脂血症混合型高脂血症TGVLDL冠心病冠心病高甘油三酯血症高甘油三酯血症TC，TGCM，VLDL胰腺炎胰腺炎混合型高脂血症混合型高脂血症（一）高脂蛋白血症（一）高脂蛋白血症3.简易分型 （1）高胆固醇血

9、症：血清TC升高，相当于WHO分型的a型；（2）高甘油三酯血症：血清TG升高，相当于WHO分型的、型；（3）混合型高脂血症：血清TC、TG均升高，相当于WHO分型的b、。27 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（二）低脂血症（二）低脂血症目前对低脂血症没有统一的判断标准，一般认为血浆TC低于3.1mmol/L（120mg/dl）为有临床意义的判断标准。低脂血症表现为低脂蛋白血症28 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（二）低脂蛋白血症（二）低脂蛋白血症 原发性低脂蛋白血症：主要由基因突变所致，包括低-脂蛋白血症和低-脂蛋白血症。 继发性低脂蛋白血症：继发于其他疾

10、病。29 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学30第二节第二节 高脂蛋白血症高脂蛋白血症 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学熟悉：病因与影响因素掌握：发病机制和对机体的影响一、病因及影响因素一、病因及影响因素 LDLR基因异常：配体apoB100、E LPL基因异常 apoB100基因异常 apoE基因异常 其他32 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学1.遗传性因素 最重要的内在因素血液血液血液VLDLLDL受体受体血液血液血液血液血液VLDL3.疾病 糖尿病 肾病综合征 甲状腺功能减退症35 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学2.

11、营养性因素：最重要的外在因素 高胆固醇、饱和脂肪酸、高糖饮食4.其它：不健康的生活方式 酗酒 ：降低LPL活性 缺乏运动：36 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学病因及影响因素病因及影响因素发病机制发病机制脂质来源分解代谢血脂内源性脂质合成外源性脂质摄入脂质分解代谢高脂血症引起严重高胆固醇血症的单基因突变引起严重高胆固醇血症的单基因突变 38 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学常染色体显性遗传常染色体显性遗传家族性高胆固醇血症 LDLR LDL清除减少伴（Familial Hypercholesterolemia，FH） LDL产生增加家族性载脂蛋白B100缺陷

12、症 apoB LDL清除减少（Familial defective apoB-100，FDB）家族性高胆固醇血症3 PCSK9 LDL清除减少（Familial Hypercholesterolemia 3，FH3） 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性高胆固醇血症 ARH LDL清除减少（Autosomal recessive hypercholesterolemia，ARH）谷固醇血症 ABCG5或ABCG8 LDL排泄减少伴（Sitosterolemia） LDL清除减少疾病 突变基因 简明发病机制（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增加加 1.

13、饮食脂质含量高 2.饮食饱和脂肪酸含量高 3.肠道脂质摄取增加 39 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学1.饮食脂质含量高甘油三酯摄入脂质摄入胆固醇摄入小肠CM合成肝脏游离脂酸肝cell LDLR表达合成VLDL血胆固醇（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增加加 1.饮食脂质含量高 2.饮食饱和脂肪酸含量高：肝内 HMG CoA 还原酶活性、LDLR活性 血胆固醇41 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增加加 1.饮食脂质含量高 2.饮食饱和脂肪酸含量高 3.

14、肠道脂质摄取增加 ：ABCG5、ABCG8基因突变,造成血中谷固醇、胆固醇升高。42 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（二）内源性脂质合成增加（二）内源性脂质合成增加肝脏是内源性脂质合成的主要部位，肝脏脂蛋白合成增加的机制主要包括： （1）摄取高糖、高饱和脂肪酸膳食后，肝脏胆固醇合成限速酶HMGCoA还原酶活性增加，胆固醇合成增加；同时甘油三酯合成也增加。（2）血液中胰岛素增多时，能诱导肝HMGCoA还原酶表达增加，胆固醇合成增加；43 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（二）内源性脂质合成增加（二）内源性脂质合成增加（3）肥胖或胰岛素抵抗等因素导致脂肪动员时

15、，大量游离脂肪酸释放进入血液循环，肝脏以其为底物合成VLDL增加。44 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学脂质分解代谢障碍1.CM和VLDL分解代谢异常血液血液血液血液血液VLDL（三）脂质转运或分解代谢异常（三）脂质转运或分解代谢异常1.CM和VLDL分解代谢异常 （1）LPL活性降低或不能表达正常：CM和VLDL降解减少，血浆甘油三酯水平升高；（2） apoC表达减少或功能异常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；48 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学血液血液血液血液血液VLDL（三）脂质转运或分解代谢异常（

16、三）脂质转运或分解代谢异常（3） apoE基因多态性：apoE2与受体的结合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代谢障碍。50 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学2.LDL转运与分解代谢异常 （1）LDL受体基因突变；（2）载脂蛋白B基因突变；（3） LDL受体表达或活性降低：高胆固醇、饱和脂肪酸饮食51 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学血液血液血液血液血液VLDL2.LDL转运与分解代谢异常 （1）LDL受体基因突变；（2）载脂蛋白B基因突变；（3） LDL受体表达或活性降低：高胆固醇、饱和脂肪酸饮食53 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学

17、病理生理学LDLR基因突变类型与脂代谢特点基因突变类型与脂代谢特点54 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学突变类型 特点型突变 细胞膜上无LDL受体存在型突变 LDLR合成后不能转运到高尔基体修饰， 细胞膜上LDLR明显减少型突变 LDLR不能与LDL结合型突变 LDLR与LDL结合后不能内移型突变 LDLR不能与LDL分离而循环使用3.HDL介导胆固醇逆转运异常 参与胆固醇逆向转运的主要蛋白有：LCAT、CETP和B族型清道夫受体（Scavenger Receptor Class B Type I，SR-BI）等。编码这些蛋白的基因突变常导致胆固醇逆转运障碍。55 人民卫生出

18、版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学胆固醇胆固醇逆转运3.HDL介导胆固醇逆转运异常 参与胆固醇逆向转运的主要蛋白有：LCAT、CETP和B族型清道夫受体（Scavenger Receptor Class B Type I，SR-BI）等。编码这些蛋白的基因突变常导致胆固醇逆转运障碍。57 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学58三、对机体的影响三、对机体的影响 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）是指在多种危险因素作用下，血管内膜结构或功能受损，导致通透性发生改变，血脂异常

19、沉积到血管壁为主要特征的渐进性病理过程，伴随有炎性细胞浸润，中膜平滑肌细胞迁移增殖，泡沫细胞形成和细胞外基质合成增加，最终形成动脉粥样硬化斑块。动脉粥样硬化病变中的脂质主要是胆固醇和胆固醇酯。 59 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化60 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化动脉粥样硬化危险因素分类动脉粥样硬化危险因素分类61 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学可控危险因素 不可控危险因素不合理的饮食结构 遗传 高脂肪，高热量等 性别不健康的生活方式 年龄 吸烟、酗酒、缺乏运动、心

20、理应激等 种族疾病 高脂血症、糖尿病、高血压、肥胖、 高同型半胱氨酸血症、感染等 （一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化63 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化稳定斑块形态学特点：（1）细胞外脂质核体积相对小。（2）纤维帽厚而均匀。（3）局部有较多的胶原成分和较多的平滑肌细胞，而巨噬细胞较少。64 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（一）动脉粥样硬化（一）动脉粥样硬化易损斑块形态学特点：（1）具有偏心性的、相对体积大且质软的脂质核。（2）纤维帽薄而不均匀，胶原含量和平滑肌细胞数量减少。（3）斑

21、块内有大量炎性细胞聚集。（4）斑块内有大量的新生血管。65 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（二）（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alcholic fatty liver disease，NAFLD）是指明确排除酒精和其他肝损伤因素外发生的肝细胞内脂质过度沉积为主要特征的临床病理综合征，主要包括三种：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化。肝脏中沉积的脂质主要是甘油三酯（triglyceride，TG）。66 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（二）（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病67

22、 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（三）肥胖（三）肥胖肥胖是指由于食物能量摄入过多或机体代谢异常而导致体内脂质沉积过多，造成以体重过度增长为主要特征并可能引起人体一系列病理、生理改变的一种状态。肥胖时的脂质沉积以甘油三酯为主。68 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（四）对大脑的影响（四）对大脑的影响高脂蛋白血症可能通过两种机制影响脑组织脂质代谢：（1）血脑屏障受损，通透性增加，使本来不能通过血脑屏障的血脂进入脑组织异常沉积。（2）血液中能通过血脑屏障且脂质合成必须的成分（如不饱和脂肪酸）进入脑组织增加，使得脑组织中脂质合成增加。69 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学（五）肾脏（五）肾脏高脂血症对肾脏的损伤表现在2个方面：肾动脉粥样硬化病变和肾小球损伤。70 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学肾脏细动脉硬化肾脏细动脉硬化71四、防治的病理生理基础四、防治的病理生理基础 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理