小儿β地中海贫血

1、小儿B地中海贫血一概述地中海贫血（简称地贫）又称海洋性贫血（thalassemia）,它是一组由遗传性的原因，导致构成血红蛋白的珠蛋白链的 合成受到部分或完全抑制而引起的溶血性疾病。地中海贫血 中最常见的类型是地中海贫血和地中海贫血。地中海贫血是 由于构成血红蛋白的珠蛋白基因的基因突变或缺失导致珠 蛋白链合成减少或缺乏所引起的一组溶血性贫血。地中海贫 血最多见于东南亚，中东、土耳其、地中海区域，在我国多 见于西南和华南一带，在苗、瑶、黎、壮等少数民族尤为多 见，其次是长江以南各地，北方很少见。二病因属常染色体显性遗传，珠蛋白基因位于11号染色体短臂1区2带，本病除少数几种为几个核昔酸缺失外，绝

2、大部分 都是点突变（单个核甘酸置换，增加或缺失）所致，全世界 已发现100种基因突变类型，我国有 20种，突变致链合成 部分受抑制者称+地中海贫血；致链完全受抑制者称o地中海贫血。o/o纯合子表现为重型，+/o杂合子多表现为中间型， +/表现为轻型，由于珠蛋白基因突变缺失类型繁多，存在多 重杂合状态，以及、肽链代偿因素，临床表现从完全无症状 的携带者到严重贫血的重型之间没有明显分界。三临床表现根据严重程度可分为轻型、中间型及重型三等级。1 .轻型地中海贫血无贫血症状也叫做地贫基因携带者。 轻型可有轻到中度贫 血而无症状。感染和妊娠时贫血加重。HbF正常或轻度增加。 寻查遗传基因，父或母为地贫杂

3、合子。2 .中间型地中海贫血症状和体征介于重型和轻型地贫之间。贫血程度、肝脾肿大、面部改变与骨骼改变均较重型为轻，发病较迟，病程较 良性。本病如不治疗，多于 5岁前死亡。多种不同基因引起 的中间型珠蛋白生成障碍性贫血，需依据基因分析和Hb结构分析进行诊断。3 .重型地中海贫血有严重贫血并出现症状。 临床多见患儿由生时无症状， 生 后36个月内发病者占50%,偶有新生儿期发病者。发病 年龄愈早，病情愈重。较早生现严重溶血性贫血的相应临床 表现，如进行性贫血，黄疸，伴骨骼改变，首先发生于掌骨， 再至长骨、肋骨，最后为颅骨，形成特殊面容（Downs面容）： 头大、额部突起、两歉略高、鼻梁低陷，眼距增

4、宽，眼睑水 肿。皮肤斑状色素沉着。食欲不振，生长发育停滞，肝脾日 渐肿大，以脾大明显，可达盆腔。X线可见骨质稀疏、骨皮质变薄、髓腔增宽、外板骨小梁条纹清晰呈直立的毛发样等， 可有病理性骨折。患儿常并发支气管炎或肺炎。并发含铁血 黄素沉着症时因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺 等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭 和肝纤维化及肝衰竭，是导致患儿死亡的重要原因之一。四检查地贫筛查通常包括：红细胞渗透脆性、血红蛋白电泳(HbA2、HbF 含量)。地贫基因分析可检测到绝大多数的地贫异常基因型。目前世界范围已发现200多种B基因突变类型，中国人中已发现 34种，因此B地贫的遗传缺陷

5、具有高度异质性，但其中 5 种热点突变：CD4l/42( TCTT)、IVS-2-654(CT)、CDl7(AT)、 TATA box28(AG)和 CD71/72(+A),约占突变类型的 90%。其他检查：血浆及红细胞内维生素 E含量显著下降，与病 情呈正相关；超氧阴离子自由基增加。常规做 X线，B超， 心电图等检查。骨骼 X线检查，可见骨髓腔增宽，皮质变薄 和骨质疏松，颅骨的内外板变薄，板障加宽和短发样骨刺形 成。五诊断根据临床表现和血液检查特别是HbA2、HbF含量增高及家系调查可确诊，有条件者可进一步作肽链分析或基因诊 断。六鉴别诊断1 .缺铁性贫血需注意与发生于婴儿期重症缺铁性贫血区

6、别。2 .血红蛋白E病HbE/海洋性贫血综合征与本病相似，但前者Hb电泳可见HbE>30%。3 .红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶（G-6PD）缺乏红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶（G-6PD）缺乏所致的先 天性非球形细胞性溶血性贫血 （CNSHA）重型者与重型海洋 性贫血临床表现相似，但前者感染及氧化性药物可加重贫血，红细胞Heinz小体阳性，HbF含量正常可鉴别。七并发症可并发黄疸，肝脾肿大，胆石，可并发溶血危象，水肿， 腹水，贫血，骨骼改变，生长发育停滞，常并发支气管炎或 肺炎，并发含铁血黄素沉着症，造成脏器损害，并发心力衰 竭，肝纤维化，肝衰竭等。八治疗1 .治疗原则轻型地中海贫血不需治疗；中间

7、型地中海贫血应避免感染和用过氧化性药物，中度贫血伴脾肿大者可做切脾手术，中 间型地中海贫血一般不输血，但遇感染、应激、手术等情况 下，可适当予浓缩红细胞输注；重型地中海贫血，高量输血 联合除铁治疗是基本的治疗措施；造血干细胞移植（包括骨 髓，外周血，脐血）是根治本病的惟一临床方法，有条件者应争取尽早移植。2 .输血疗法输血目的在于维持血红蛋白浓度接近正常水平，保障机体携氧能力，抑制自身骨髓产生的缺陷红细胞(1)输血计划：研究表明维持 Hb>90105g/L才能基本 保证患儿正常生长发育，允许正常的日常活动，抑制骨髓及 髓外造血，并将铁负荷控制在最低限度。已经确诊为重型B地贫患儿，推荐：H

8、bv90g/L时启动输血计划；每 25 周输血一次，每次输浓缩红细胞0.51单位/10kg (我国将200ml全血中提取的浓缩红细胞定义为l单位)，每次输血时间大于34小时；输血后 Hb维持在90140g/L(2)选择血液制品的原则：应选择ABO及Rh (D)血型相同的红细胞制品，有条件时还可选择与抗原 CE及Kell 相匹配的红细胞制品；推荐使用去除白细胞的浓缩红细胞 制品；对有严重过敏反应者应选择洗涤红细胞；避免应 用亲属的血液3 .去铁治疗(1)铁负荷评估：检测血清铁蛋白是反映机体铁负荷状 况最简单实用的方法。血清铁蛋白升高提示铁负荷增加，但 需排除感染、肝炎或肝损害。而血清铁蛋白降低提

9、示铁负荷 减少，同时也需排除患儿维生素c缺乏所致。建议每 36个月动态检测一次。肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定肝铁浓度(LIC)是评价机体铁负荷状况的金标准；该检测 方法敏感性及特异性均高，同时还可进行肝组织病理学分 析，但为创伤性检查。造血干细胞移植前及年龄大于10岁者建议检测LIC o有研究报道应用超导量子干涉设备 (SQUID)进行肝脏铁负荷评估，也有报道采用核磁共振 (MRI)技术进行心脏铁负荷评估，两者均具有无创性及快 速性等优点，但需标准化。(2)开始去铁治疗的时机和监测：输血次数1020次，或血清铁蛋白1000g/L。去铁治疗后每 36个月监测血清 铁蛋白，当血清铁蛋白v 1

10、000g/L可暂停使用铁螫合剂。目 前临床广泛使用的是注射给药的去铁胺(得斯芬)，也有新型的口服给药的地拉罗司(恩瑞格)。4 .脾切除脾切除指征：(1)依赖输血量明显增多。如维持 Hb>90105g/L,每 年红细胞输注量200ml/kg者；此外还需评估铁负荷，对有 效去铁治疗的患儿，尽管输血量增加，脾切除也暂不考虑， 而对于经过规则的去铁治疗而铁负荷仍增加的患儿可考虑 脾切除。(2)脾功能亢进者，患儿由现红细胞破坏增加，持续的 白细胞减少或血小板减少，临床上由现反复感染或由血。(3)脾脏增大并有伴随症状者，如患儿由现明显左上腹 疼痛或易饱感，巨脾引起压迫及脾破裂等可能。（4）年龄至少在

11、5岁或以上，5岁以下进行脾切除会增 加严重败血症发生的风险。全脾切除的外科手术有开腹的方 法和腹腔镜的方法两种。脾栓塞技术是比全脾切除及部分脾 切除损害性更小的手术，其临床疗效仍有待进一步研究。致 死性脾切除后感染（overwhelmingpostspleneetomyinfection , OPSI）是手术的严重并发症，需加强抗感染治疗。5 .造血干细胞移植（HSCT）造血干细胞移植（HSCT）是目前临床治愈重型 B地贫的 惟一方法。血缘相关供者的HSCT尤其是骨髓移植已经历经30年的考验，其临床疗效肯定；非血缘相关供者的 HSCT实 际临床应用时间尚短，属探索性的治疗。根据干细胞来源分 为骨髓移植（BMT）、外周血干细胞移植（PBSCT）和脐血 移植（UCBT ） o6 .基因治疗从分子水平上纠正致病基因的表达，即基因治疗，其途径有两个。（1）将正常的珠蛋白的基因导入患者的造血干细胞，以 纠正地贫的遗传缺陷。（2）采用莫些药物调节珠蛋白基因的表达。尚在实验室 阶段。九预后-地中海贫血重型并发症常是导致患儿死亡的重要原因， 如不治疗，多于 5岁前死亡。中间型和轻型地中海贫血正确 处理可长期存活。十预防积极开展优生优育工作，以减少 /控制地中海贫血基因的 遗传。1 .在我国地贫高发地