第二章计算化学的应用

1、计算机的发展计算机的发展经典力学经典力学量子力学量子力学分子和物质结构问题分子和物质结构问题分子力学分子力学分子动力学分子动力学量子化学量子化学计算化学计算化学1687 Newton Heisenberg1926 Schrdinger Born 1946 Westheimer Mayer1927 Heitler London统计力学统计力学Before 1900Boltzmann1957 Alder Wainwright化学化学生物生物材料材料1.验证实验结果验证实验结果2.计算结构和性质计算结构和性质3.理论预测分子设计理论预测分子设计4.研究反应机理研究反应机理计算化学在化学中的应用计算化

2、学在化学中的应用通过计算可得到通过计算可得到1.1.几何结构几何结构, , 分子轨道分子轨道, , 电荷密度电荷密度, , 偶极矩偶极矩, , 生成热生成热, ,质子亲和势质子亲和势, , 电离能电离能, ,电子亲和能电子亲和能, ,热力学数据热力学数据, , 垂直垂直激发能激发能, ,溶剂化自由能溶剂化自由能, ,物质的酸性物质的酸性pKapKa, , 芳香性芳香性, ,磁性磁性质等等质等等. . 2.2.可计算红外光谱可计算红外光谱, ,拉曼光谱拉曼光谱, ,紫外可见光谱紫外可见光谱,NMR,NMR谱谱 化合物性质的预测OOH苯甲酸苯甲酸它的键长、键角分别是多少它的键长、键角分别是多少 ?

3、它有异构体吗它有异构体吗 ?哪个异构体更稳定哪个异构体更稳定?光照射后发射荧光还是光照射后发射荧光还是 磷光磷光?需要多少需要多少nm的光才能发生光的光才能发生光 分解分解 ?OOH1.3971.3981.4001.3941.4041.4041.5021.3601.2070.969109.75431610987111213141521.3561.3991.4001.3941.4031.4041.4891.3571.2130.974OOHOOHOOH0.011.66.6势能面图势能面图1.4021.3961.3981.4011.3941.4051.4041.3891.2051.492苯甲酸单体不

4、发射荧光，只有磷光苯甲酸单体不发射荧光，只有磷光苯甲酸的光物理性质苯甲酸的光物理性质S2(1 *)ICS1(1n *)ISCS1/T1/T2T1(3 *)内转换 系间串跃 C6H5COOH C6H6 + CO2 (1) C6H5CO + OH (2) C6H5 + COOH (3)苯甲酸的光化学性质苯甲酸的光化学性质270nmT2紫外光波长紫外光波长:400nm以下以下,可见光波长可见光波长:400-760nm,红外光红外光:大于大于760nm 反应机理研究目前的研究主要是这类反应的区域选择性R+ CO2Ni(0)RHO2C(1)R+CO2HMinorMajorR = Ph, 4-MeOPh,

5、 4-CF3Ph, t-Bu, TMS, n-HexH3O+NiORNiOOR+O内部炔烃-区域选择性 R1+ CO2Ni(0)R1HO2CR1+CO2HNiOR1TMSTMSNiOOR1TMS+OTMSR3TMSR3(R3)2ZnR1 = PhCH2CH2, BnOCH2CH2, BnOCH2CH2CH2, BnOCH2, n-HexMinorMajorNiLLCOONiOOLLNiCOO+L=NN 0.0(0.0)NiLCOO10.5(1.0)COONiL3.4TS(3-4)A23.421.25A-17.2-19.93.34A-9.1-10.9LLL(6.5)(6.5)(26.3)(23.

6、1)(-10.8)(-11.3)(-33.2)(-35.3)NiL+L+LCOO+LCOONiL+LCOONiL+LCOONiL+LCOONiLCOONiLLCOONiLL2A1A3A3ATS(3-4)A4A5A23.4kcal/mol21.2kcal/molFigure shows that 5A is kinetically preferred over 5A, consistent with the regioselectivity observed experimentally. TS(1-5)A21.518.7-17.2-19.9 0.0(0.0)(9.4)(6.5)(-33.2)5

7、ACOONiLLCOONiLL(-35.3)NiLLCOONiLLCOOTS(1-5)A5ANiCOO+L=NNLL1A21.5kcal/mol18.7kcal/molFigure shows that 5A is kinetically preferred over 5A, consistent with the regioselectivity observed experimentally. HOMOHOMOLUMOLUMO应用理论化学研究生物体系已具备的条件：应用理论化学研究生物体系已具备的条件：（1 1） 分子力学和经典分子动力学模拟已被用于模拟蛋白质、分子力学和经典分子动力学模拟已

8、被用于模拟蛋白质、核酸等生物大分子的三维结构和构象以及分子的动力学行为。核酸等生物大分子的三维结构和构象以及分子的动力学行为。（2 2） 线性标度的半经验和从头算量子化学方法已能处理线性标度的半经验和从头算量子化学方法已能处理生物大分子的片段（上千个原子）。生物大分子的片段（上千个原子）。（3 3） 量子力学与分子力学相结合的组合方法使描述酶的量子力学与分子力学相结合的组合方法使描述酶的活性中心或药物的结合部位成为可能。活性中心或药物的结合部位成为可能。（4 4）从头算分子动力学方法已开始被应用于模拟生物体系）从头算分子动力学方法已开始被应用于模拟生物体系中的快速反应。中的快速反应。 经过几十

9、年的发展，理论化学方法的精度逐渐经过几十年的发展，理论化学方法的精度逐渐提高、计算方法日趋成熟，可处理的体系也越来提高、计算方法日趋成熟，可处理的体系也越来越大，为研究生物体系中的重要科学问题提供了越大，为研究生物体系中的重要科学问题提供了重要工具。重要工具。 同时，同时， 分子生物学的发展也迫切需要理论化分子生物学的发展也迫切需要理论化学研究的介入和帮助。学研究的介入和帮助。生命科学中的重要研究方向生命科学中的重要研究方向 蛋白质和核酸三维结构预测、动力学及功能 重要酶催化反应机理 配体-受体相互作用 生物体系中的电荷传递过程 生物体系中光化学反应1.1. 蛋白质和核酸三维结构预测蛋白质和核

10、酸三维结构预测蛋白质基本单元蛋白质基本单元：氨基酸及肽链肽链肽链一级结构二级结构三级结构四级结构蛋白质的三维结构蛋白质的三维结构肽链折叠过程肽链折叠过程蛋白质折叠过程的反演：蛋白质折叠过程的反演： 折叠的蛋白质展开逆过程的分子动力学模拟W. Daggett, Acc. Chem. Res. 2002, 35,422溶剂化效应的分子动力学模拟：时间尺度溶剂化效应的分子动力学模拟：时间尺度长时间模拟(80 ps)短时间模拟(10 ps)V Markov, et al. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 376.酶催化反应机理：酶催化反应机理：酶分子的结构特点酶分子的结构特点结合部

11、位：结合部位：酶分子中与底物结合酶分子中与底物结合的部位区域。的部位区域。催化部位催化部位：酶分子中促使底物酶分子中促使底物发生化学变化的发生化学变化的部位部位活性中心活性中心蛋白质与小分子相互作用蛋白质与小分子相互作用-物分子的计算机辅助设计物分子的计算机辅助设计定量构效关系分析定量构效关系分析 (QSAR)成功的实例之一：成功的实例之一：抗癌药物抗癌药物9-苯胺呀啶苯胺呀啶脑红蛋白和CO结合机理的QM/MM研究1.主要功能：主要功能：储存和输送氧气储存和输送氧气含有血红素含有血红素的球蛋白的球蛋白2.主要成员：主要成员：肌红蛋白肌红蛋白(Mb)血红蛋白血红蛋白(Hb) 脑红蛋白脑红蛋白(N

12、gb) 胞红蛋白胞红蛋白(Cgb)1.课题背景最为大家所熟悉的就是肌红蛋白和血红蛋白最为大家所熟悉的就是肌红蛋白和血红蛋白人体内的血红蛋白人体内的血红蛋白人体内的肌红蛋白人体内的肌红蛋白 红细胞红细胞肌肉组织肌肉组织把新鲜氧气运送到各组织把新鲜氧气运送到各组织 储存氧气，储存氧气，当机体需要时再释放当机体需要时再释放1.课题背景新近发现的两个蛋白，脑红蛋白新近发现的两个蛋白，脑红蛋白(Ngb)和胞红蛋白和胞红蛋白(Cgb)脑红蛋白脑红蛋白 (Nature, 2000, 407, 520 - 524)1.课题背景胞红蛋白胞红蛋白 (JBC, 2001, 276, 25318 - 25323)1.

13、课题背景EABCDDFHG结构上的共性：结构上的共性：整个蛋白含有八个整个蛋白含有八个-螺螺 旋，分别标记为旋，分别标记为AH保守残基：保守残基：E7，F8， CD11.课题背景1.课题背景CO:O2 20000配体亲和力配体亲和力CO:O2 25200配体亲和力配体亲和力为什么配体亲和力会发生改变？为什么配体亲和力会发生改变？1. 血红素穴中残基对配体的位阻作用血红素穴中残基对配体的位阻作用2. 血红素穴中残基对配体的氢键作用血红素穴中残基对配体的氢键作用3. 配体结合后多肽的扭曲配体结合后多肽的扭曲配体亲和力配体亲和力野生型野生型Ngb和和Cgb与与CO/O2结合的机理将会与结合的机理将会

14、与Mb和和Hb明显不同，而且更加复杂。明显不同，而且更加复杂。Ngb和CgbMb和和HbFe的配位形式的配位形式1.课题背景 PNAS. 2002, 99, 7992; 2004, 101, 17351; 2005, 102, 8483; 2006, 103, 2469; J. Biol. Chem. 2003, 278, 4919; 2004, 279, 5886; references therein. CO 结合结合E7解离解离分步机理分步机理 Ngb11.课题背景k(E7 association)k(E7 dissociation)k(E7 结合结合)k(E7 解离解离)= 1.2(T

15、rent et al. JBC 2001, 276, 30106)= 444.4(Dewilde et al. JBC 2001, 276, 38949)= 3000(Kiger et al. IUBMB Life 2004, 56, 709)Ngb3 实验上观察到的实验上观察到的配体亲和力是很不相同的配体亲和力是很不相同的1.课题背景J. Biol, Chem. 2001, 276, 36377 36382.4Ngb 不同机理导致的结果？不同机理导致的结果？1.课题背景2. 待解决的问题虽然有几个虽然有几个DFT计算用来处理计算用来处理Mb和和CO的结合的结合，但据我们所知，只是优化结合物的

16、结构，没有机，但据我们所知，只是优化结合物的结构，没有机理上的研究，而且大部分是模型体系的计算。对于理上的研究，而且大部分是模型体系的计算。对于Ngb的计算，甚至连模型体系的计算，甚至连模型体系 的计算都没有。的计算都没有。 蛋白与配体的结合是分步还是协同过程，分步过程蛋白与配体的结合是分步还是协同过程，分步过程是不是要考虑绝热还是非绝热机理？是不是要考虑绝热还是非绝热机理？3. 研究思路Ngb-XO(B)NgbImNgb-XO(A)+XO-His64+XO协同机理协同机理分步机理分步机理计算所采取的模型和参考的晶体结构模型体系模型体系QM部分部分 真实体系真实体系 XO + Ngb 1q1f

17、： 1.5 分辨率的分辨率的X-ray Ngb晶体构型晶体构型 1w92：1.7 分辨率的分辨率的 X-ray Ngb-CO晶体构型晶体构型 由于晶体构型中没有氢原子，我们用分子动力由于晶体构型中没有氢原子，我们用分子动力学软件加入且进行简单优化。学软件加入且进行简单优化。CDDCBEFHGAEFCDDCEFBGHAEF桔黄色：晶体构型桔黄色：晶体构型(1q1f)蓝色：蓝色： Im-FeP-Im.CO(S)桔黄色：晶体构型桔黄色：晶体构型(1w92)蓝色：蓝色： Im-FeP-CO.Im-A(S)计算所采取的模型和参考的晶体结构4.脑红蛋白和CO的结合机理协同机理协同机理 DFT(QM/MM)

18、“Open”3.228(3.673)2.016(2.034)2.015(2.025)3.7993.264(3.261)2.8731.946(1.936)(3.794)(2.916)1.856(1.857)3.1422.007(2.020)(3.397)Im-FeP-ImCO(S)TS-C(S)Im-FeP-COIm-B(S)分步机理分步机理 DFT(QM/MM)Im-FeP-ImCO(S)Im-FePCOIm(S)TS-S(S)Im-FeP-COIm-A(S)“Closed”3.228(3.673)2.016(2.034)2.015(2.025)3.230(3.232)2.0321.940(1

19、.930)(2.047)1.812(1.800)2.004(2.007)2.018(2.049)1.942(1.932)3.538(3.494)2.110(2.246)4.脑红蛋白和CO的结合机理Im-FeP-ImCO(T)Im-FePCOIm(T)2.328(2.351)2.326(2.321)3.410(3.535)2.1343.7502.050(2.195)(3.572)(2.129)Im-FeP-ImCO(Q)Im-FePCOIm(Q)2.0703.611(3.501)2.243(2.191)(2.242)3.4102.2832.295(2.288)(2.298)(3.558)分步机理

20、分步机理 DFT(QM/MM)4.脑红蛋白和CO的结合机理QM-6-31G*-PCM(模型模型-6-31G*)分步机理分步机理协同机理协同机理S/T(1)S/T(2)2.4302.2633.1182.4262.2072.181S/Q(1)13.8S/Q(2)16.8S/T(1)11.9S/T(2)11.82.4272.2362.1332.5202.2003.3954.脑红蛋白和CO的结合机理Im-FeP-ImCO(S)TS-C(S)Im-FeP-COIm-B(S)S/T(1)Im-FePIm(T)COIm-FeP-COIm-A(S)S/T(2)Im-FePIm(S)COTS-S(S)S/Q(1

21、)Im-FePIm(Q)COS/Q(2)Four main pathways不管是绝热还是非绝热途径，五配位中间物的形成是限速步。不管是绝热还是非绝热途径，五配位中间物的形成是限速步。4.脑红蛋白和CO的结合机理4.脑红蛋白和CO的结合机理Im-FeP-ImCO(S)TS-C(S)Im-FeP-COIm-B(S)协同机理协同机理CO与与血红红素的结结合导导致周围残围残基有规规律的移动动。1.计算固体各种性质计算固体各种性质 能带图态密度能带图态密度2.模拟固体吸附气体的物理化学行为模拟固体吸附气体的物理化学行为3.计算设计固体材料结构计算设计固体材料结构LST/QST: H2 Adsorpti

22、on on Pd (111)0.054eV0.96eV1.01eV(n,0) zigzag nanotube (n,n) armchair nanotube (n,m) chiral nanotube钌催化钌催化芳基和烯基叠氮化合物芳基和烯基叠氮化合物 分子内分子内C-H键胺化机理的理论研究键胺化机理的理论研究 1.课题背景 金属催化的金属催化的C-H键胺化，是键胺化，是C-N键形成键形成的一个重要合成方法，是烃类活化研究的一个重要合成方法，是烃类活化研究的热点的热点S. Cenini, E. Gallo, A. Penoni, F. Ragaini, S. Tollari, Chem. Co

23、mmun. 2000, 2265F. Ragaini, A. Penoni, E. Gallo, S. Tollari, C. L. Gotti, M. Lapadula, E. Mangioni, S. Cenini, Chem. Eur. J. 2003, 9, 249.烷烃烷烃 然而，烯基和芳基中然而，烯基和芳基中C-H键的胺化是较键的胺化是较少被研究的少被研究的M. H. Shen, B. E. Leslie, T. G. Driver, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5056. B. J. Stokes, H. Dong, B. E. Leslie,

24、 A. L. Pumphrey, T. G. Driver, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7500.烯基烯基芳基芳基 1.课题背景 2.实验结果N3NH12DME, 3 h, 90%2 mol% RuCl3, 40 oC便宜易得N3NHIIN3NH3 h, 96%782 mol% RuCl3, 40 oC3 h, 93%2 mol% RuCl3, 40 oCN3BrBrNHBrBr3 h, 92%2 mol% RuCl3, 40 oC4356 2.实验结果反应机理反应机理N31NRuRuHANRuHBNNN HNRuHN RuHC2NRuHTSBDD2N RuHC

25、1orN2= 2.实验结果-27.2-43.9(-16.3)(-33.6)CB -45.2(-33.5)NRuOClClClONRuOClClClO-77.7(-69.8)DHNRuOClClClOHHNRuOClClClOHNRuOClClClOHNRuOClClClOHNN 0.0(0.0)ATSC-DTSB-CNRuOClClClOHNN 11.8(12.9)TSA-B-27.5(-15.1)MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe分步机理分步机理18.0kcal/molC-N 键形成键形成 1,2-H 迁移迁移 2.计算结果-验证实验推断的反应机理-17.2(-2.4)

26、B -45.2(-33.5)NRuOClClClONRuOClClClO-77.7(-69.8)DHHNRuOClClClOHTSB-DMeMeMeMeMeMe协同机理协同机理28.0kcal/mol 2.计算结果从理论计算角度来讲从理论计算角度来讲反应主要按分步机理进行反应主要按分步机理进行cis-17和和trans-17两种异构体按照两种异构体按照1:1比例混合比例混合，反应得到一种异构体，反应得到一种异构体182% RuCl3. 3H2ODME, 40oC, 2hNH+N3RR18a, R = H, 96%18b, R = Cl, 97%cis-17trans-17N3R反应按分步机理进

27、行反应按分步机理进行 2.实验结果-验证计算推断的分步机理共振式共振式C1和和C2N31NRuRuHANRuHBNNN HNRuHN RuHC2NRuHTSBDD2N RuHC1orN2= 2.计算结果-C-N键形成的本质？HNRuHNRu共振式共振式-反应机理反应机理 NRuHBN RuHC2亲电进攻亲电进攻 2.计算结果类似电环化反应类似电环化反应NRuHC1NRuHB 2.计算结果1.9961.4221.3801.4301.3781.4191.4501.4051.4131.3811.4391.3641.4911.487RuClNC1.494128.3106.5123.21.365N Ru

28、HC1TxtTextText从到是电环化过程从到是电环化过程 2.计算结果2% RuCl3. 3H2ODME, 80oC,24 hN3NH1112, 0%N3NH12catalyst 2.实验结果-验证电环化机理CB 0.0(0.0)NRuOClClClONRuOClClClO(28.7)MeMeMeMeNRuOClClClOMeMe 36.5(34.4)TSB-CH32.218.01.3(17.2)(-0.1)CB0.0(0.0)NRuOClClClONRuOClClClOHNRuOClClClOHHTSB-CMeMeMeMeMeMe36.5kcal/mol18.0kcal/mol 2.计算

29、结果 2.实验结果-验证电环化机理2% RuCl3. 3H2ODME, 80oC,24 hN3NH1112, 0%NRuCN RuHC2类类似NRuC 2.实验结果-验证电环化机理N RuHC1无法形成类似电环化的反应机理是正确的类似电环化的反应机理是正确的 实验和计算都认为反应是按实验和计算都认为反应是按分步机理进行的分步机理进行的 C-N键的形成是类似电环化的键的形成是类似电环化的反应反应 3.结论Gaussian03计算化学面临的挑战是艰巨的，但也正在取得很大的进展，年轻化学家若对计算机有兴趣的话，那末计算化学是具有令人兴奋前景的研究领域。 美国化学会会长美国化学会会长 R.R.布里斯罗布里斯罗 Gaussian输入界面输入界面NHNH3 3的几何构型优化输入窗口的几何构型优化输入窗口NH3的振动频率计算输入窗口（作为优化的后继作业）的振动频率计算输入窗口（作为优化的后继作业） Gaussian应用范围应用范围Gaussian是做半经验计算和从头计算使用最广泛的量子化学软件，可以研究：分子能量和结构分子能量和结构过渡态的能量和