大剂量低频率使用促红素临床研究

1、大剂量低频率使用促红素临床研究 肾性贫血是慢性肾脏病的重要临床表现，是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素， 有效治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治疗的重要组成部分。 重组人促红细胞生成素（rHuEPO）是临床上治疗肾性贫血的主要药物， 在我国，临床应用已经10余年，不仅应用于血液净化维持透析治疗的患者，而且也应用于非透析的慢性肾脏病患者CKDCKD透析患者的HbHb达标率低上海市透析登记报告2010版美国透析患者平均每周的EPO用量每周EPO平均用量为17000-18000IU美国USRDS 2010版NKF-KDOQI指南2006美国大约20%的血液透析患者ESA用量超过30000I

2、U/周从以上两个数据可以看出，美国透析患者平均每周的EPO用量17000-18000IU；一部分患者甚至常规应用30000IU/周。中国透析患者平均每周EPO用量为7500IU。（中华医学会透析网络登记数据）美国2008年底透析患者平均Hb为11.6g/dL，跟EPO的充分使用有关（2010美国USRDS报告）。因此美国FDA在推荐中提到低剂量一词，而中国患者每周的用量仅仅是美国的零头，不存在使用EPO过量的问题。注意 低剂量不等于小规格！原 因EPO用量不足铁缺乏 其他原因：包括炎症性疾病、甲状旁腺功能亢进症、纤维性骨炎、铝中毒、营养不良、血红蛋白病、恶性肿瘤等等。 慢性失血、溶血、脾功能亢

3、进、维生素缺乏、ACEIARB的使用、和免疫抑制剂等的使用、 EPO抗体介导的纯红细再生障碍性贫血、 透析不充分、患者的依从性差是影响临床疗效的重要因素患者依从性差是影响临床疗效的重要因素美国有4-21%的门诊医嘱未得到执行；50%左右医嘱未正确执行。患者所服药物种类越多依从性越差。用药不依从的后果：轻者治疗无效，重者危及生命；疾病迁延、住院或治疗周期延长；耐受性或耐药性增加；产生对医疗的不信任等。Strait Phaemaceutical Journal Vol 14 No.5 2002通过降低用药频率改善患者依从性是国际用药趋势：通过降低用药频率改善患者依从性是国际用药趋势：干扰素胰岛素生

4、长激素EPO提高患者依从性的措施如何快速改善患者的依从性某患者，目前用促红素某患者，目前用促红素3000IU3000IU，每周注射，每周注射3 3次，次，每年需要注射每年需要注射162162次！次！如换成如换成10000IU10000IU每周每周1 1次注射，每年可减少次注射，每年可减少104104次注射，次注射，减少痛苦，不必频繁到医院，提升生活质量和依从性。减少痛苦，不必频繁到医院，提升生活质量和依从性。患者喜欢低频用药低频率用药的利益低频率用药的疑虑 是否能够维持疗效？ Hb的波动是否更大？ 高血压发生率是否更高？ 费用是否更高？(r2 = 0.9713) 皮下注射：T T1/21/2

5、24-7924-79小时 吸收率 = = 剂量依赖（SCSC）EPO药代动力学支持低频率给药方案Journal of Clinical Pharmacology, 2004; 44:991-1002无论是每周3 3次还是每周1 1次，血药浓度都能维持在正常人水平之上10-30mU/ml10-30mU/mlJournal of Clinical Pharmacology, 2004; 44:991-1002EPO药代动力学支持低频率给药方案国外低频率用药的证据国外低频率用药的证据-低频率用药贯穿低频率用药贯穿CKD贫血治疗始终贫血治疗始终 1. 透析患者每周单次与多次给药比较针对维持性血液透析患

6、者的多中心、开放、随机对照研究。Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.试验设计与分组两组不需要增加EPO剂量就能够维持Hb目标值的病人比例没有统计学差别（P=0.75）。患者基础体征两组患者的性别、年龄、体重、Hb、Hct、铁蛋白、TSAT、透析时间等都没有统计学差异。Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 200

7、8 May 9.两组治疗12周后Hb、Hct无差异Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.两组间EPO的用量无差异Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.两组患者治疗12周后血压无差异Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 200

8、8 May 9.两组不良反应没有统计学差别结论1.相同剂量每周相同剂量每周1次使用次使用EPO与每周多次的疗效和安全性相同；与每周多次的疗效和安全性相同；2.每周每周1次增加了患者的顺应性；减少护理时间和医疗费用次增加了患者的顺应性；减少护理时间和医疗费用。Nephrol Dial Transplant .2008 Oct;23(10):3240-6.Epub 2008 May 9.背景：The Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) 是高质量的循证医学证据来源，结论可靠。Cochrane Database Syst Rev. 2005 J

9、ul 20;(3):CD003895 2.ESRD病人EPO给药频率的回顾研究目的：评估不同EPO用药频率对贫血纠正、生活质量的影响筛选：收集EPO不同用药频率的随机或准随机对照研究； 亚组分析为HD vs CAPD。比较：纠正贫血的效果 EPO剂量变化 不良反应发生率Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895 2.ESRD病人EPO给药频率的回顾研究每周总剂量相当时纠正贫血的效果比较比较1 ：每周1次 vs 每周2次 1个试验：血透病人皮下注射；n20 ； 在维持Hb靶值效果上没有显著性差异。 2个试验：n40； 血透和CAPD病

10、人用药12周Hb水平无显著差异。 比较2： 每周1次 vs 每周3次 3个试验：临床试验结束时，两组Hb水平没有显著性差异。 Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895 比较1： 每周1次 vs 每周2次血透病人：每周一次需要EPO稍高（但没有显著差异）。CAPD病人：剂量要求没有显著性差异 。比较2： 每周1次 vs 每周3次 没有差异。维持相同的Hb值所需EPO的用量比较Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895 不良反应Cochrane Database Syst

11、Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895 不良反应发生率与用药频率无关每周总剂量相当时, QW与TIW注射EPO治疗效果和不良反应无显著差异；结 果Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD003895 国内低频率用药的证据国内低频率用药的证据-低频率用药贯穿低频率用药贯穿CKD贫血治疗始终贫血治疗始终 10000IU10000IU益比奥每周益比奥每周1 1次注射治疗维持性次注射治疗维持性HDHD患者肾性贫血患者肾性贫血 对较低初始对较低初始HbHb患者可有效纠正、改善贫血；患者可有效纠正、改善贫血； 对较高初始对较高初始Hb

12、Hb水平的患者可有效维持水平的患者可有效维持HbHb在靶目标值。在靶目标值。具有较高的安全性。具有较高的安全性。 临床单位临床单位：上海地区：上海地区2727家血液透析中心家血液透析中心中国临床药学杂志中国临床药学杂志 2004，13（2）69-72u206206名患者名患者 男男106/106/女女100100u平均年龄平均年龄 57.057.015.215.2u原发病分布原发病分布 CGNCGNCPNCPNDNDNGoutGout hypertension hypertensionININunknownunknownPCKDPCKDCTDCTDdrug-induceddrug-induce

13、d1. 10000IU益比奥QW治疗HD患者贫血结论结论每周每周1 1次次10000IU10000IU益比奥可提高或维持腹膜透析患者的益比奥可提高或维持腹膜透析患者的HbHb水平，改善贫血。水平，改善贫血。在较严重贫血（在较严重贫血（Hb8Hb8 g/dLg/dL）的腹透患者中，同样可以安全有效地使用每周）的腹透患者中，同样可以安全有效地使用每周1 1次次10000IU10000IU益比奥。益比奥。研究单位：上海研究单位：上海3 3家腹透中心家腹透中心中国临床药学杂志中国临床药学杂志 2004，13（5）261-264u全部病例全部病例( (n=37n=37) )u年龄年龄(y) 58.1(y

14、) 58.1 15.315.3u性别性别(M:F) 12:25(M:F) 12:25u原发病原发病(CGN:DM:other) 20:2:15(CGN:DM:other) 20:2:15u体重体重(kg) 61.4 (kg) 61.4 11.011.0u初始初始Hb(g/L) Hb(g/L) 82.7 82.7 12.512.5u初始初始HCT(%) HCT(%) 24.7 24.7 3.7 3.7临床资料临床资料: :2. 10000IU益比奥QW治疗PD患者贫血图图8. 实验组与对照组价格实验组与对照组价格/药效比较药效比较 试验组与对照组血红蛋白每升高试验组与对照组血红蛋白每升高1g/L

15、的平均促红素费用的平均促红素费用3. 10000IU益比奥QW治疗HD患者贫血上海长征医院肾内科大剂量低频率使用重组人促红细胞生成素临床对照研究 江西省人民医院肾内科 JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 20111 1 资料与方法 1.1 1.1 病例选择 所有病例均来自我院2010年接受规律血液透析（HD）治疗（每周2-3次）的尿毒症合并肾性贫血的患者，其中男43例，女17例，平均（57.4216.75）岁，60例肾性贫血患者随机分为实验组和对照组: 实验组3030例（男24例，女6例）原发病为：慢性肾炎13例，糖尿病肾病7例，痛风肾病1例，

16、高血压肾病9例。 对照组3030例 (男19例，女11例)原发病为：慢性肾炎16例，糖尿病肾病3例，高血压肾病9例，多囊肾1例，梗阻性肾病1例。 JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 1.2 1.2 入选标准 （1）终末期肾衰患者，血肌酐（Scr）707mmol/L，肌酐清除率（Ccr）10ml/min； （2）化验指标均符合Hb6090 g/L； （3）试验前2周内及试验期内未使用其他rHuEPO制剂 且2周内无输血史。 1.3 1.3 排除标准 （1）感染和炎症（2）慢性活动性出血（3）骨髓病变（4）溶血性贫血（5）严重继发性甲状旁

17、 腺亢进症及药物难以控制的高血压。JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 1.4 给药剂量及方法 实验组 30例 采用促红素10000 IU/支(商品名：益比奥，沈阳三生公司) ，皮下注射，1次/周治疗. 对照组 30例 采用促红素3000 IU/支（商品名：雪达升，哈药集团生物工程有限公司 ） ,皮下注射，3次/周治疗. 两组患者治疗间期均为12周。 JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 治疗期间每4 4周为一观察单位，如每月HbHb上升多于20g/L20g/L或已超过目标值，则

18、: : 实验组每两周皮下注射10000IU10000IU益比奥 对照组3000IU3000IU雪达升每周用量减少25%-50%25%-50% 所有患者治疗期间同时均补充铁剂、叶酸、及相关治疗，如果患者的铁蛋白水平800ng/ml800ng/ml或转铁蛋白饱和度50%50%，则终止铁剂补充。 JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 1.5 观察指标： 记录患者症状、生命体征及不良反应，治疗前及治疗第4、8、12周Hb、Hct、网织红细胞计数、白细胞、红细胞、血小板计数，治疗前后肝肾功能、电解质、血脂、铁蛋白、转铁蛋白饱和度情况（血透患者在透

19、析前采血）。出现的不良事件，并判断与受试药物的相关程度，0为肯定无关，1为可能有关，2为可能无关，3为肯定无关，4为无法判断。JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 1.6疗效判断标准：分为3级，即显效、有效、无效 1)显效：rhEPOrhEPO治疗1212周后，Hb100 g/LHb100 g/L或较治疗前升高30 g/L30 g/L； 2) 2)有效：HbHb较治疗前升高15 g/L15 g/L，贫血症状改善 3) 3)无效：HbHb较治疗前升高15 g/L15 g/L，贫血症状无明显改善。 JIANGXI MEDICAL JOURN

20、AL Volume 46 Number 5 2011 结果 (12周时) 实验组 显效：16例（53.33），有效：10例（33.33），无效：4例（13.33），总有效 率86.67%； 对照组 显效： 14例（46.67），有效： 11例（36.67），无效5例（16.67），总有效率83.33%。两组比较X2=0.131，P0.05，差异无显著性。 JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 不良反应： 在完成观察的两组患者中，未发生过敏反应 实验组发生促红细胞生成素相关性高血压3例、高血钾1例，注射局部疼痛1例； 对照组发生促红细胞生

21、成素相关性高血压3例、高血钾1例，注射局部疼痛2例,两者比较差异无显著性。两组中均有个别血透患者透析器发生凝血现象。 JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011 结论: 每周1次大剂量促红素和每周3次小剂量促红素相比，两组改善贫血的疗效和安全性相似，但每周1次大剂量使用促红素减少了注射次数，从而减少了注射部位的疼痛，明显提高了患者的依从性，减少医疗单位的工作负荷，节省了费用JIANGXI MEDICAL JOURNAL Volume 46 Number 5 2011将每周将每周rHuEPOrHuEPO用药剂量分用药剂量分2-32-3次给药，有

22、利于充分发挥药效；次给药，有利于充分发挥药效；1000010000单位单位EPOEPO每周每周1 1次给药，也具有相似的疗效，且减少患者的注次给药，也具有相似的疗效，且减少患者的注射次数，增加依从性。射次数，增加依从性。 EPO在肾性贫血中合理应用的中国专家共识（在肾性贫血中合理应用的中国专家共识（2010版）版）根据临床指南规范使用EPOl 为方便起见，倾向于低频率使用为方便起见，倾向于低频率使用ESAESA，尤其对于，尤其对于CKDCKD非血液透析患者。非血液透析患者。NKF-KDOQI 2006益比奥10000IU每周1次治疗肾性贫血有效性和安全性相当有效性和安全性相当减少医护人员工作量

23、减少医护人员工作量提高患者依从性提高患者依从性和生活质量和生活质量权威指南推荐权威指南推荐总 结从以上两个数据可以看出，美国透析患者平均每周的EPO用量17000-18000IU；一部分患者甚至常规应用30000IU/周。中国透析患者平均每周EPO用量为7500IU。（中华医学会透析网络登记数据）美国2008年底透析患者平均Hb为11.6g/dL，跟EPO的充分使用有关（2010美国USRDS报告）。因此美国FDA在推荐中提到低剂量一词，而中国患者每周的用量仅仅是美国的零头，不存在使用EPO过量的问题。注意 低剂量不等于小规格！原 因EPO用量不足铁缺乏 其他原因：包括炎症性疾病、甲状旁腺功能

24、亢进症、纤维性骨炎、铝中毒、营养不良、血红蛋白病、恶性肿瘤等等。 慢性失血、溶血、脾功能亢进、维生素缺乏、ACEIARB的使用、和免疫抑制剂等的使用、 EPO抗体介导的纯红细再生障碍性贫血、 透析不充分、患者的依从性差是影响临床疗效的重要因素通过降低用药频率改善患者依从性是国际用药趋势：通过降低用药频率改善患者依从性是国际用药趋势：干扰素胰岛素生长激素EPO提高患者依从性的措施无论是每周3 3次还是每周1 1次，血药浓度都能维持在正常人水平之上10-30mU/ml10-30mU/mlJournal of Clinical Pharmacology, 2004; 44:991-1002EPO药代动力学支持低频率给药方