可治性罕见病—吡哆醇依赖性癫痫

1、可治性罕见病一吐哆醇依赖性癫痫一、疾病概述毗哆醇依赖性癫痫(pyiidoxine-dependent epilepsy, PDE)是一种罕见的常染 色体隐性遗传病，最早由Hunt等于1954年描述，确切患病率尚不清楚，仅有 的少数报道差异很大，为1: 60万1： 2万。PDE在过去60多年来报道了 200 多例1。随着PDE诊断标志物的发现及其致病基因的确定，近年来国内外确诊 病例的报告明显增加，提示PDE的实际患病率可能远高于既往的报道。2006年，Mills等幻证实位于5q31上编码a 一氨基己二酸半醛( aniinoadipic-seniialdehyde dehydiogenase ,

2、 a- AASA)脱氢酶的基因 ALDH7A1 (aldehyde dehydrogenase 7 family member Al,乙醛脱氢酶 7 家庭成员 Al)为 PDE 的致病基凡ALDH7Al基因突变导致a-AASA脱氢酶即遗蛋白(antiquitin. ATQ) 功能缺陷，使 a- AASA 和一四氢毗咤-6-竣酸(Al- piperidine -6 - carboxyl acid, P6C)在体内累积,过多的P6C写磷酸毗哆醛(PLP)发生浓缩反应，致使游离的PLP 缺乏或耗竭，同时导致上游的毗哌酸(PA)继发性增加。国内杨志仙等口习2013 年报道了首例基因确诊病例，随后在8例

3、中国PDE患儿中发现了 ALDH7Al基 因的10个突变。二、临床特征临床表现差异很大，典型者在新生儿期和婴儿早期即出现多种形式的癫 痫发作，长时程发作和反复癫痫持续状态为PDE的典型表现；发作对多种抗癫 痫药物耐药；多数患儿单次静脉给予50100 mg毗哆醇可迅速控制发作；停用 毗哆醇后癫痫发作均会复发，复发的时间为停药后151天。部分PDE患儿宫 内即可出现惊厥发作，出生时可出现Apgar评分减低和低脐带血氧等窒息表现， 生后常伴明显的烦躁、入睡困难和呕吐等脑病表现，因此常被误诊为缺氧缺血性 脑病而遗漏了 PDE的诊断。约1/3患者临床表现不典型，主要包括惊厥起病晚 至3岁、孤独症行为、早

4、期对常用抗癫痫药特别是苯巴比妥有效、极低剂量或重 复应用毗哆醇有反应“刀。2009年，Gajlaghei等发现亚叶酸反应性发作患儿也 存在ALDH7Al基因突变，开始对此哆醇反应欠佳，而增加亚叶酸后效果较好。PDE脑电图和头颅影像学均缺乏特异性改变：3-6匕常见发作间期EEG表 现为背景活动异常伴有各种阵发性异常，包括广泛性及多灶性癫痫样放电、不连 续图形如暴发抑制、高波幅慢波、高度失律等，少数EEG正常或仅有少量癫痫 样放电。发作期EEG因发作类型的木同而异。一直以来，观察脑电监测下静脉 注射毗哆醇的反应被认为有助于诊断或排除PDEo然而Bok等，。3 2010年的研 究表明，毗哆醇静脉注射

5、后EEG的变化缺乏特异性，既无助于确定也无助于除 外PDE。PDE患儿的头颅MRI扫描可正常，或见肺月氐体发育不全、脑室扩大、 弥漫性大脑半球萎缩等异常表现，少数有颍叶硬化和皮质发育不良。气相色谱一质谱和串联质谱检查36刀：血浆、尿和脑脊液中a 一氨基己二 酸半醛(a - AASA)升高是ALDH7A1缺乏的特异性诊断标志物，a- AASA病理性 升高常超过相应参考范围上限的数倍，与基因突变的类型、患者年龄、毗哆醇治 疗及营养性赖氨酸摄入量相关。毗哌酸(PA)是ALDH7A1缺乏的另一个特征性生 物标志物，PDE患者血浆及脑脊液PA明显升高，但PA升高也可见于其他先天 性代谢障碍，如广泛的过氧

6、化物酶功能障碍、高赖氨酸血症、脯氨酸代谢缺陷及 肝功能障碍等。PA升高对PDE诊断具有高敏感性和低特异性。ALDH7A1基因突变检测：目前已在ALDH7A1基因18个外显子中发现 了 108多个不同突变，其中50%60%的突变为错义突变，聚集在14、15和16 外显子上，14号外显子酌错义突变p. Glu399Gln发生在不同人群，约占已发表 等位基因的30%。大多为点突变，少数为插入/缺失突变山。杨志仙等5发现剪接位点突变IVS1I+1G>A在中国PDE患者中的频率为31. 25%,是最普遍存在的突变位点。三、诊断PDE的诊断主要依靠其临床症状，尤其是毗哆醇的治疗反应和停药复发, a-

7、AASA和PA检测可协助初步诊断，ALDH7A1基因突变分析可确诊。四、鉴别诊断1 .维生素耽缺乏性发作是由于维生素B6摄人过少或吸收障碍，或应用其抑制剂如异烟阴、青霉 胺等所致，给予生理剂量的维生素B6(每日婴儿0.20.5 mg,儿童0.51.5 mg) 即可迅速控制发作。2 .维生素战反应性癫痫大剂量口服维生素B6可使发作减少或消失。患儿起病年龄在生后3个月 到5岁，多数在1岁之内；病因为特发性或隐源性，也可以为伴有器质性脑损伤 的症状性；常为West综合征，也可为Leimox-Gastaut综合征、大发作或局灶运 动性发作。大田原等1-10-用大剂量维生素B6治疗216例West综合征

8、患儿，总 有效率为13.9%,在隐源性病例中为32%,症状性为11.5%；维生素B。反应者 长期预后良好。当维生素B6剂量从一日30 mg增加到50100 mg时，临床反 应逐渐好转；大剂量维生素B6 100400 mg时临床改善更加显著；低剂量10 30 mg时反应不明显。3 .一哆醇（胺）氧化酶（PNPO）缺乏是由PNPO基因突变导致的一种常染色体隐性遗传病，2015年，Guerin 等ri口认为至今经分子遗传学证实的病例报道不超过50例。PNPO缺乏的典型临 床表现是新生儿癫痫性脑病，与新生儿肌阵挛脑病和大田原综合征等无法区分， 补充毗哆醛或毗哆醇可以改善症状，未治疗患儿病死率高。确诊需

9、要PNPO基因 检查，缺乏特征性生物化学标志物。4 .其他维生素B6治疗有反应的常染色俸隐性遗传病，如高脯氨酸血症匚型 （L毗咯咻-5-较酸缺乏、ALDH4Al基因突变所致）、先天性低磷酸酯酶症（组 织非特异性碱性磷酸酶缺乏、ALPL基因突变所致）、低磷酸酯酶伴智力低下综 合征（PIGV、PIGO、PGAP2、PGAP3、PIGW、PIGY 等基因突变所致）等。五、治疗1 .维生素B6怀疑PDE时应尽早应用，确诊后需终身补充维生素B6。国外一般单次静脉 给予50100 mg维生素B6,观察临床及可能的EEG反应，必要时可于30 min 后重复给药。但少数PDE患儿随惊厥停止出现短暂昏迷、肌张力

10、减低、呼吸不 规则等，因此有条件者初始治疗应在EEG和呼吸监护下静脉给药，以及时观察 治疗反应及可能发生的呼吸暂停。也有报道单次肌肉注射或口服出现呼吸暂停并 需要插管者。因此作者推荐静脉滴注维生素B6。有些病例治疗反应出现较晚， 或因同期应用了止惊药物而难以判断，因此在没有获得确凿的生化或遗传学检测 结果之前，临床可能需要较长时间的试验性治疗。长期应用维生素B6的剂量尚无确定。婴儿可用1530mg/（kg. d）或较小剂 量，新生儿可高达200 mg/d,成人500 mg/d,上述剂量长期治疗的安全性已经 得到证宾。大剂量维生素战偶可引起恶心、呕吐、腹泻、食欲缺乏、肝酶轻度升 高等，但剂量减少

11、可缓解；罕见横纹肌溶解症；在儿童中没有观察到成人患者中 出现的感觉神经病。产前和产后预防性治疗：患儿母亲再次怀孕有25%的再发风险，产前补充维 生素B6可能会阻止胎儿宫内惊厥发作和改善神经发育。妊娠早期给予孕妇100 mg/d的维生素B6是安全的，同时还可治疗妊娠呕吐，并对胎儿无任何不良反应。2 .毗哆醛(PLP)是毗哆醇的活性形式，对PDE同样有效，但国内大陆缺乏其剂型。3 .亚叶酸(folinic acid)对于新生儿，或者对维生素B6治疗反应不完全或存在暴发性惊厥发作者, 添加35 mg/( kg. d)亚叶酸治疗可能有一定益处，年龄略大者可试用1030 mg/do应注意高剂量亚叶酸治疗

12、也可导致惊厥发作加重，因此加药后必须密切观 察。尚不清楚惊厥稳定后长期应用亚叶酸是否有益。4 .限制赖氨酸摄入尽管惊厥发作得到控制，但由于体内代谢物质的蓄积或其他因素，大 约80%的PDE患者仍有发育迟缓和智力障碍。如今已有报道证实了赖氨酸限 制饮食、精氨酸强化饮食联合维生素B。治疗PDE的良好效果。影响PDE预后的因素很多，包括临床发病的早晚、有效治疗是否及时、 维生素B。治疗的并发症、ALDH7Al基因型及其和临床表型之间未知的关系等。 其中，ALDH7Al基因突变类型所致的遗蛋白活性丧失程度的不同，可能是临床 预后的决定性因素。早期诊断和早期治疗是改善预后至关重要的临床因素。六、典型病例

13、患儿男，7个月，主因“反复抽风5个月”入院。现病史：出生后2个月无诱 因出现间断抽搐发作，表现为双眼向一侧斜视，或向左或向右，有时伴一侧或双 侧肢体抽动，持续12 min缓解，发作无规律，每天最多34次，多于困倦时 出现。起病78天开始服用苯巴比妥，发作减少，半个月发作23次。加用丙 戊酸钠，发作无减少且出现肝功能损害(ALT 58 IU/L, AST 64 IU/L)。3个月20 天第1次住院治疗，行脑电图发作间期未见痫样放电，未检测到发作。停用苯巴 比妥及丙戊酸钠，换用左乙拉西坦(165mg/L).期间予维生素B： 100mg/d及间 断咪达陛仑等其他药物静脉推注7天，数天无发作出院。间隔

14、13天后因再次出 现抽搐发作住院，复查脑电图正常。将左乙拉西坦加量至375 mg/d,加用氯硝西 泮0.25mg/L,再次予毗哆醇200 mg/d及间断应用其他药物静脉推注7天，发作 再次控制后出院。间隔14天后因再次出现抽搐发作第3次住院，此次未调至抗 癫痫药物剂量及种类，仅给予维生素B6 100 mg/d静脉滴注3天，住院4天 无发作。出院后继续原量口服左乙拉西坦及氯硝西泮治疗。间隔38天再次因抽 搐发作第4次住院。予毗哆醇100 mg/d静脉滴注12天，左乙拉西坦加量至500 mg/L,氯硝西泮加量至。.75 mg，L,发作再次控制。出院后口服维生素B6 10 mg/ 次，每天3次，同时口服上述抗癫痫药物。既往史及个人史：患儿第1胎第1 产，足月顺产，生后轻度窒息，诊断为“新生儿缺氧缺血性脑病”，予对症治疗好 转。患儿母孕期患有甲状腺功能亢进，患儿4个月时发现促甲状腺素水平仍为 0.23 mIU/L(正常值为0.345. 06 niIU/L),诊断为继发性甲状腺功能减退症，予 左旋甲状腺素片3311g/d 口服，8个月时复查促甲状腺素水平芷常而停药。体格 检查：发育较同龄儿落后，7个月仍竖头不稳，追视及逗笑差，不会坐。辅助检查：三大常规及生化、脑脊液常规及生化正常，血尿代谢筛查未见 异常，头