临床常见的几种抗凝药0001

1、理论知识在生理条件下，人体内的止血和凝血系统与抗凝血和纤维蛋白溶解（纤溶）系统，相互制约，但 处于动态平衡状态，以维持血管内的血液不断循环流动，因此即使血管局部有轻微损伤，既不会出血不止，也不会因局部止血而发生广泛血栓或栓塞，在病理情况下无论哪系统的作用发生异常，都可导致出血或 血栓形成。本章在复习止血和凝血血机制的基础是，主要讲座血栓与止血常用的筛选试验。这些试验在临床上常用于出血性疾病或血栓性疾病的初步分类诊断、疗效观察和药物监护。关于抗凝血和纤溶系统的生理机制和实验室检查，将于血液学和血液学检验书中介绍。 第一节止血与凝血机制 一、正常止血机制机体的正常止血，主要依赖于完整的血管壁结构和

2、功能，有效的积压小板质量和数量，正常的血浆凝血因子活性。其中，血小板和凝血因子的作用是主要的（图3-1）。图3-1正常止血机制及血栓与止血常用筛选试验检测环节BT出血时间 CFT束臂试验 CRT血块收缩试验 BPC血小板计数 CT凝血时间 RT复钙时 间APTT活化部分血活酶时间PT凝血酶原时间PF3血小板第3因子 TF组织因子 TXA2血栓素A2 5-HT5 -羟色胺 PK激肽释放酶原HMWK高分子量激肽原Fb纤维蛋白（一）血管壁的作用在正常情况正点，血管壁内膜光滑。血管内皮细胞，既不与血浆杨分反应发生凝血，也不 与血小板等细胞反应，从而防止细胞（尤其是血小板）粘附凝集；内皮细胞之间的粘合质

3、紧密相连，与内皮细胞一起发挥着阻止血液化气成分渗出血管外的屏障作用；内皮细胞下层的结缔组织（如胶原、弹力纤维等）结构完整，能维持血管壁一定的张力。发上各训因素保证血液在血管内既畅通无阻又不致渗出于血管外。当血管内皮受损后，那些具有平滑肌的血管，特别是小动脉和前毛细血管括约 肌，立即发生交感神以轴突反射性收缩，蝇然这一反应仅持续15-30S,但因血管收缩，明显地减慢或阻断血流。在小血管就可单独止血；而在大血管，其断端则可收缩伸入深层组织阻抑血流。血管收缩血流减慢使血小板易于在局部粘附、聚集、有利于初步止血， 也能稳定随后形成的血栓。接着，是在局部体液特质介导下的较持久性（可达 30s）血管收缩。

4、内皮细胞合成和释放 VW因子（）VWF可介导血小板与暴露和血管内皮细胞下胶原粘附；血小 板释放血栓烷 A2 （TXA2 ）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素等，使血管发生强烈收缩。此外， 纤维蛋白原等凝血因子与损伤的内皮细胞结合，并与内皮细胞分泌的组织因子（TF） 一起构成原位凝血，从而进一步加强止血作用。（二）血小板的作用在正常的血液循环中，血小板并不与内皮细胞表面或其他细胞发生作用，而是沿着毛细血管内壁排列，维持其完整性，血管局部受损伤时， 血小板的止血兼有机械性的堵塞伤口和生物化 学性粘附聚集作用。首先，血小板迅速粘附于暴露的胶原纤维（血沁板膜上的糖蛋白求恩b,由VWF介导与胶原结合

5、），此时血小板被激活，血小板形态发生改变，由正常的圆盘状态变为 圆球形，伪足突起，血小板发生聚集（血小板膜是糖蛋白2b/3a由纤维蛋白原介导发生互相粘附、聚集），此为血小板第一相聚集，是可促使血小板聚集的主要物质是胶原纤维，来自损伤内皮细胞的二磷酸腺昔（ADP）和已形成的微量凝血酶，激活的血小板便发生释放反高水平，其中许多物质，如血小板的 ADP等，可加 速血小板的聚集、变性成为不可逆的“第二相聚集”，形成白色血栓，构成了初步期止血的屏障。与此是时，由血小释放和激活许多促凝物质参与血液凝固反应。血小板膜磷脂表面提供了凝血反应的场所，血小板第3因子在凝血过程多个环节中以挥重要作用：血小板合成释放

6、的TXA2和5-HT捉进一步收缩，血小板收缩蛋白则最终可使纤维蛋白收缩（血块收缩），使血栓更为坚固，止血更加彻底。三）血液凝固的作用血管壁损伤时，除了血管收缩和血小板形成白色血栓达到初期止血的目的外，还需在靠血液凝固才能彻底止血，由于血收缩、血流减慢。凝血因子在伤口附近激活；受损的内皮细胞及释 放出的组织因子（TF ）及暴露的胶原纤维等，分别启动内源性凝血；最后形成牢固的纤维蛋白凝块，将血细胞的网罗其中成为红色血栓，从而起到持续止血作用。正常止血是：血管收缩；血小板等有形成的分的粘附和聚集；血液涨固这三方面的有效结合。同时机体通过各种调控机制将这些止血过程限制在局部范围。一量止血屏障建立，血管

7、壁的抗凝作用和凝血过程所激活的纤溶第统以及其它抗凝物质则发挥主导作用。一方面，在未受损的血管部分，血流维持正常；另一方面，当受损血管修复后，该处的血凝块渐渐地溶解，局部血管再通。总之正常止血的动态平衡，就是保证与生命活动相容的止血过程。二、正常凝血机制血液凝固是指血液由流动状态变为凝胶状态，它是十分复杂的理化反应。肉眼可见的血块形成既是纤维蛋白形成的物理现象，也是一系列酶促生化反应的终点。整个过程涉及许多凝血因子。（一）凝血因子迄今为止，参与凝血的因子共有14个。其中用罗马数字编号的有12个（从I皿，其中VI并不存在）。习惯上，前4个凝血因子常分别称为纤维蛋白原 （因子I）.凝血酶（因子n）

8、.组 织因子田）和钙离子（因子IV） o未编号的是激肽释放酶原子的命名及其部分的特点见表3-1。表6-15-1血浆凝血因子的名称及特性 凝血因子同义名合成部分与维生素 K的关系血浆中浓度（mg/L ） 被BaSO 4吸附血清 中储存稳定性半衰期（h ）I 纤维蛋白原肝、巨核细胞一2000-4000 无稳定90n 凝血酶原肝+ 150-200 +无稳定 60m 组织因子，组织凝血活酶组织、内皮细胞、单核细胞 一0IV钙离子 90-110 有稳定V 易变因子（前加速素）肝 一50-100 无 不稳定 12-15VD稳定因子（前转变素）肝+ 0.5-2.0 +有不稳定 6-8叫抗血友病球蛋白（AHG

9、 ） 肝、脾、血小板等 一0.1 一无不稳定（冷冻稳定）8-12IX 血浆凝血活酶成分（ PTC ）, Christmas因子肝 + 3-4 +有稳定 12-24X Stuart-Prower 因子肝 + 6-8 + 有尚稳定 48-72XI血浆凝血活酶前质（ PTA ） 肝一4-6 + 稳定48-84刈接触因子， Hageman因子肝 一2.9 一有稳定 48-52Xm 纤维蛋白稳定因子肝、巨核细胞一2.5 一无稳定72-120PK激肽释放酶原（前激肽释放酶）肝 一1.5-5.0 有 稳定 35HMWK高分子量激肽原肝 一7.0 一 有 稳定144注：BaSO 4 ,硫酸钢 表3 1血浆凝血

10、因子凝血因子罗数字编号名称生成部位半寿期（h）参与凝血途径I纤维蛋白 肝46- 144共同II凝血酶原肝48-60共同m组织因子 脑.肺等组织 一外源 IV钙离子 V易变因子肝12-15共同VI稳定因子肝4-6外源VD抗血友病球蛋白 不明812内源川血浆凝血活酶 肝24-48内源IX Stuart-Prower 月干 48-72 共同X血浆凝血活酶前质 肝48-84内源XI接触因子肝48-60内源刈纤维蛋白稳定因子 肝48- 122共同巨核细胞血小板激肽释放酶原肝-内源高他子量激肽原 肝144内源（二）凝血机制在生量条件下，凝血因子一般处于无活性的状态；当这些凝血因子被激活后，就了生了至今仍公

11、认为的“瀑布学说"的一系列酶促反应。凝血过程通常分为：内源性凝血途径；外源性凝血途径；共同凝血途径（图3-2）。现已日益清楚，所谓内源性或外源性凝血并非绝对独立的，而是互有联系，这就是进一步说明凝血机制的复杂性。 图32正常凝血机制1 .内源性凝血途径：内源性凝血途径是指从因子即激活，到IVa-PF3Ca2+复合物形成后激活因子X的过程。当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，因子与带负电荷的内皮下胶原纤维接触就被激活为 Xlla,少量刈a与HMWK可使PK转变为激肽释放酶，后者又可与HMWK 一起迅速激活大量刈a, XII a又同时激活因子VI,在此阶段无需钙离子参与。继之，VI与Ca2

12、+、因子川和 PF3共同形成复合特，从而激活因子X为x a。内源凝血时间延长；但病人体内缺 乏这些因子时并不发生出血症状。而当因子皿、IX、XI缺乏时则可见于各种血友病并有凝血时间延长。由于内源性凝血维持的时间长，因此在止血中更显重要。但最新的研究表明，可能并不需在内拳性凝途径中因子叩的接触激活这一过程，内源凝血途径是由外源凝血启动后形成的少量凝血酶直接激活因子即开始的。2 .外源性凝血途径：是指从因子VD被激活到形成X或VDa-Ca2+-TF激活因子X过程。当组织损伤后，释放因子，它与钙离子和因子X或激活的VD一起形成复合物，使因子X激活为Xa。TF与因子即结合后可加快激活叩；叩和叩 a与T

13、F的结合有 相同和亲和力；TF可与 Xa形成复合物，后者比叫 a单独激活因子X增强16000倍。外源性凝血所需的时间短，反应迅速。一般认为，血液凝固晨，首先启动外源凝血。尽管维持时间短，但由于 TF广泛存在于各种组织（以脑、肺、胎盘中含量最多）所以一旦进入血液，因其含有大最磷脂而极大地促进了凝 血反应。研究表明，内源凝血和外源凝血途径可以相互活化。内源凝血中的VDa' Via、IX a、外源凝血因子叩的主要激活物；外源凝血中的因子IXa则可激活刈，从而部分代替XI a、X a的功能。内外凝血源途径的互相交叉启动，显示出机体灵活而的凝血机制。3 .凝血共同途径：从因子X被激活至纤维蛋白形

14、成，是内源、外源凝血的共同凝血途径。凝血活酶形成：即X a、因子V、 PF3与钙离子组成复合物，即凝血活酶，也称凝血酶原酶。凝血酶形成：在凝血酶原酶的作用下，凝血酶原转变为凝血酶。纤维慢白形成： 纤维蛋白含 有三对多肽链，其中 A和B中含很多酸性 氨基酸，故带较多负电荷，凝血酶将带负电荷多的纤 维蛋白肽A和肽B中水解后除去，转变成纤维蛋白单体，能溶于尿素或澳化钠中，是可性纤维 蛋白；同时，凝血 酶又激活因子，后者使溶性纤维蛋白发生交联而形成不溶的稳定的纤维蛋白， 从而形成血凝块。至此凝血过程才全部完成。在凝血共同途径中有两步重要的正反馈反应，有效地放大了内外源凝血途径的作用。一是Xa形成后，可

15、反馈激活因子V、叩、皿、IX;二是凝血酶形成后，可反馈激活因子V、叩、叫、X、XI、以及凝血酶原。凝血酶还可促使血小板发生聚集和释放反应，刺激血小板收缩蛋白引起血块退缩。但大量凝血的产生却反应过来破坏因子川、和因子V,这是正常凝血的负电荷反馈调节，以防止不适当的过度凝血。此外叩 a和VD a也可分别自我激活叩和叩， 加速内外凝血反应。在整个凝血过程中，中心环节是凝血酶的形成，一旦产生凝血酶，即可极大加速凝血过程。但受损部位纤维蛋白凝块的形成又必须受到制约而不能无限制扩大和长期存在。这一作用由体抗系统和纤溶系统调节控制。在凝血的过程中，除了正反馈作用外，同时也存在负反馈作用调节。其中之一是被称为

16、组织因子途径抑制特的负调节作用。TFPI可与VD a和X a形成无活性的复合物，从而隔断外源凝血，可能这就是源凝血首先启动但维持时间较短的一个原因。临床常用的凝血药物一，血小板聚集抑制剂阿斯匹林片抑制血小板聚集的作用：是通过抑制血小板的环氧酶，其作用机制是通过抑制血小板的环氧酶使血小板的环氧化酶乙酰化，从而减少血栓素A2 （TXA2 ）的生成， 对TXA2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用；同时对二磷酸腺普、 肾上腺素诱导的血小板聚集也有抑制作用；还可抑制凝血酶、胶原、抗原一抗体复合物和某些病毒、细菌所致的血小板聚集及释放反映应、自发性聚集；本品常规用量无抑制血管壁前列环素（ PG12）合成

17、的作用，PG12是TXA2的生理对 抗剂， 具有抑制血小板聚集作用。硫酸氢氯口比格雷本品为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制 ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖 蛋白GPnb/ina复合物，从而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。本品通过不可逆地改变血小板ADP受体， 使血小板的寿命受到影响。双喀达莫具有抗血栓形成作用。双喀达莫抑制血小扳聚集，高浓度 （50mg/m1）可抑制血小板释放。作用机 制可能为1 .抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺普，治疗浓度（0.51.9mg/d1）时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺普浓度增高，作用于血小板的A

18、2受体，刺激腺普酸环化酶，使血小板内环磷酸腺昔（cAMP）增多。通过这一途径，血小板活化因子（PAF）、胶原和二磷酸腺昔（ADP）等刺激引起的血小 板聚集受到抑制。2 .抑制各种组织中的磷酸二酯酶（PDE） o治疗浓度抑制环磷酸鸟音磷酸二酯酶（cGMP-PDE）,对cAMP-PDE的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子（EDRF）弓1起的cGMP浓度增高。3 .抑制血栓烷素 A2（TXA2）形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂。4 .增强内源性 PGI2的作用。二、抗凝血酶华法林钠（香豆素类）本品为双香豆素类中效抗凝剂。其作用机制为竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还具有降低

19、凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。纤维蛋白溶解药1 .尿激酶本 品直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤 维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子V和凝血因子叩等，从而发挥溶栓作用。本品对新形成的血栓起效快、效果好。本品还能提高血管ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。本品在静脉滴注后，患者体内纤溶酶活性明显提高；停药几小时后，纤溶酶活性恢复原水平。但血浆纤维蛋白或纤维蛋白原水平的降低，以及它们的降解产物的增加可持续1224小时。本品显示溶栓效应与药物剂量、给药的时间窗明显的相关性。本品毒性很低

20、，小鼠静脉注射半数致死量大于100万国际单位/公斤体重。亦无明显抗原性，致畸性、致癌性和致突变性。临床应用罕有过敏反应报道。但是，鉴于本品增加纤溶酶活性，降低 血循环中的未结合型纤溶酶原和与纤维蛋白结合的纤溶酶原，可能出现严重的出血危险。2 .组织性纤溶酶原激活物链激酶三、其它抗凝血药1,肝素钠由于本品具有带强负电荷的理化特性，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶田（AT-m）结合，而增 强后者对活化的n、IX、X、XI和刈凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，从而妨碍纤

21、维蛋白原变成纤维蛋白。3 .肝素钙本品属抗凝血药，可影响凝血过程的许多环节。本品通过与抗凝血酶田（AT-m）结合形成复合物加速AT-m对凝血因子的灭活作用，从而抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的凝血酶原 激酶的作用。本品能阻抑血小板的黏附和聚集，阻止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。肝素钙的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关，如硫酸基团被水解或被带强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝活性。近年来的研究发现，肝素钙还有调血脂、抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节等多种非抗凝方面的药理作用。 血栓与止血的一般检查 凝血四项检查 项 目参考范围延长或增高缩短或降低备 注TT凝血酶

22、时间10- 15 秒见于肝素或类肝素物质增多，红斑狼疮、肝脏疾病、肾脏疾病、低（无）纤维蛋白原血症、异 常纤维蛋白原血症，FDP增多如DIC、原发性纤溶等疾病。极为罕见，主要见于某些异常蛋白血症或巨球蛋白血症，或血浆放置太久，或是血浆中混入组织碎块等。超过正常范围为异常APTT活化部分凝血酶时间 2236秒见于凝血因子n、V、皿、X、XI、刈减低，纤维蛋白原缺乏症，纤溶活力增强，抗凝物质存 在等。 见于高凝状态、血栓性疾病（心梗、心绞痛、脑血管病变）等。超过正常范围10秒以上为异常PT凝血酶原时间11- 15 秒见于先天性凝血因子X缺乏、低（无）纤维蛋白原血症、DIC、原发性纤溶症。 VitK

23、缺乏、肝病、口服抗凝剂等。 见于先天性凝血因子V增多、口服避孕药、高凝状态、血栓性疾病 （心梗、心绞痛、脑血管病变）等。超过正常范围3秒以上为异常 INR 值 0.85-1.15 FBG纤维蛋白原2.00 4.00g/L见于生理情况下的应激反应、女性妊娠后期外，还主要出现在糖尿病及糖尿病酸中毒、动脉粥样硬化、急性炎症反应、急性传染病、急性肾炎尿毒症、骨髓瘤、休克、外科手术后、灼伤、急性心梗、自身免疫性疾病、妊高症及某些恶性肿瘤。见于DIC、纤维蛋白溶解亢进、溶栓治疗时。严重肝实质损害：各种原因引起的肝坏死、慢性肝病晚期、肝硬化等，常伴凝血酶原及七 因子缺乏。超过正常范围为异常注意事项：1.凝血

24、实验标本最好单独采集。2.止血带捆扎时间 2分钟。3.用7号以上针头注射器采血。4.禁止标本溶血或凝集。以药代学、药效学指导心血管药物的使用 山东省千佛山医院牟燕药物动力学是应用化学动力学的原理研究药物体内过程的科学，是研究各种体液、组织和排泄物中药物和代谢物水平的时间过程。药物的体内过程主要包括药物的吸收absorption、分布distribution 代谢 metabolism 和排泄 excretion 四个过程。药物效应动力学 是研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制的科学。药物效应受到药物与 机体两方面的影响。因此，凡是影响药动学和药效学的因素，如药物的性质、剂量、剂型、给药途径

25、、人的年龄、性别、遗传因素、疾病因素、合用的药物等均可影响到药物疗效的发挥。在 心血管药物的使用中，要充分考虑药动学和药效学的影响因素。一、药物剂型的选择剂型是药物应用的形式，对药效的发挥极为重要。同一药物的不同剂型，药物的起效时间、 效应强度、持续时间可以不同，这可能与药物吸收速率和分布的范围有关。肠溶片或胶囊可减少药物对胃的刺激，缓释制剂可使药物缓慢释出，而控释制剂可使药物以近似恒速释放，不仅延长 药物作用时间，而且减少血药浓度的波动。如：硝苯地平普通片口服后吸收迅速、 完全，15分钟起效，1-2小时作用达高峰，作用持续4-8 小时，一般用量为10-20mg , tid ;硝苯地平缓释片（

26、促福达）口服后可在体内持续释药 6-8小时，常用量为 20mg , 一日1-2次；硝苯地平控释片（拜新同）在 24小时内近似恒速释放硝 苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放。不受胃肠道蠕动和PH的影响，常规用量 30mg , qd。高血压治疗的最终目标是减轻或逆转病人的终末器官损伤，研究 证实高血压所引起的心、脑、肾等靶器官的损伤与24小时平均动态血压及 24小时的血压波动有关，持224小时的稳定降压对减少靶器官的损害具有重要意义。在降压治疗中保持血压平稳，变异度小，可减少心血管事件的发生。因此，临床中应尽可能使用其控缓释剂型。 二、考虑药物的首关效应 首 关效应是指某些药

27、物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环 药量减少的现象。首关效应不但表示原形药在体循环药量减少，也包含着代谢物的形成。若代谢物没有活性，首关效应将使药物作用降低，这是大多数情况； 但如果代谢物具有显著活性，则首关效应可能使药物作用增强。钙通道 阻滞剂维拉帕米的肝脏首过效应较高，口服生物利用度为20%35% ,而普罗帕酮的肝脏首过效应则更高，口服生物利用度仅 2.5%23%。硝酸甘油口服后因肝脏摄取率高，具有明显的首过效应，生物利用度极低，故口服不能发挥药效， 舍下含服立即起效，生物利用度 80% o 而5-单硝酸异山梨酯经肠道吸收后，则不被肝脏代谢，故几乎无首过效应，

28、生物利用度可达 100% , 口服后可发挥满意疗效。 三、半衰期 半衰期t 1/2通常指血浆消除半衰期， 它是指药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低 一半所需的时间，t 1/2有助于设计最佳给药间隔、预计停药后药物从体内消除的时间以及预计 连续给药后达到稳态血药浓度的时间。除少数t 1/2很短、很长的药物或零级动力学药物外，按t 1/2设计给药间隔是安全的给药方法。如美托洛尔的半衰期为6-8小时，一般推荐每日 2-3次给药，若要调整剂量时，须等待 30-40小时后才能达到其稳态血药浓度。据半衰期调药，可以 避免增加剂量过快或过慢。但在有些紧急或合并复杂情况时，也可灵活掌握。 急性期应该

29、用半衰期短的药物，以尽快达标；慢性病选用半衰期长的药物，能平稳保持有效血药浓度和临床疗效， 并增加病人长期服药的顺从性。如，急性冠状动脉综合征的病人，在早期 存在心肌缺血时，推荐使用半衰期较短的硝酸甘油静脉点滴，否则，若使用半衰期长的药物，一方面起效与消除均慢，不宜快捷调药至达标；另一方面如果出现不良反应时，未能通过停药而及时纠正。 四、药物的生物转换 某些药物只有经过代谢后，才能有药理活性，这一过程称为生物转换。大多数血管紧张素转换酶抑制剂并无药理活性，只有代谢产物才会有药理活性，如西拉普利经肝脏代谢为西拉普利拉后才有药理活性。有些药物其母药和代谢产物均有药理活性，如胺碘酮、普罗帕酮，它们的

30、活性代谢产物分别是N-去乙基胺碘酮和 5-羟普罗帕酮。有些药物其代谢物的药理活性比母药更高，如氯沙坦的竣酸型活性代谢产物与AT 1受体的亲和力比母药大10倍，且抑制 An g n的升压反应约是母药的5-20倍。此类药物在观察疗效时，仅监测原药的血药浓度有时不足以说明问题，同时监测其活性代谢产物才能全面了解药效。五、考虑时辰药理学的影响在不同时间给药，药物的体内过程和生物利用度等可能呈现某种周期性变化，某些疾病的发作也呈节律性变化。因此，在相同剂量下，给药时间不同机体对药物的反应性会有差别，药效也会有差别。（一）在不同时间给药，药物的体内过程和药动学参数可能不同药 物的肝脏代谢表现为一定的昼夜节

31、律性。药物的肝脏清除率与肝血流量和血浆蛋白结合率有关。血浆蛋白浓度有一定时间节律性变化， 峰值在下午 4时，谷值则在凌晨 4时。这种节律变化自然影响药物的血浆蛋白结合和由此所决定的游离型药物浓度。与白天用药比较，夜间给药时，许多药物的血浆消除半衰期或达峰浓度时间明显延长，或由药时曲线下面积所反映的体内药物总量显著增加，而药物的清除率却显著降低。此外，药物在夜间吸收也缓慢。因此，同一药物在 不同时间给药其体内过程和药动学参数可能不同。如：服用HMG-CoA还原酶抑制剂时，由于人类肝细胞 HMG-CoA还原酶在夜间活性增高，因而晚上服用可以产生最大效应，因此，氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀需要晚上服

32、用，阿托伐他 汀因对HMG-CoA 还原酶抑制活性的半衰期较长（20-30小时），可不受服药时间限制。另外，洋地黄在夜间用药，机体敏感性较白昼给药要高约40倍。（二）某些疾病的发作呈现节律性变化 目 前大多数的研究结果显示：心肌梗死或心肌缺血的发作呈现节律性变化，相对集中在清晨和 上午。伴有心脏左室肥厚的病人较无心脏左室肥厚的病人容易发生室性早搏。室性早搏表现有典型的时间节律性，它最易发生在清晨动脉收缩压处于峰值时。上述现象可能是心血管疾病患者的死亡主要发生在清晨和上午的原因。这种病理性节律可能与夜间迷走张力高和白天交感张力高于清晨的节律更替有关。因为夜间窦性心率逐渐减慢，在凌晨4时则降至最低

33、值，但在此后交感张力迅速回升，因此，在清晨和上午，人的动脉压、心肌兴奋性、心率、心肌耗氧量等均急 剧增加。由此可见，减少或预防心血管疾病患者死亡的重要措施之一是发挥药物在清晨和上午的有效保护作用。 六、受饮食影响的药物 食物特别是脂肪，可减慢胃排空，从而使药物的吸收速度减慢。大多数药物的口服生物利用度不受食物影响，但有例外。食物是一些化学物质的复杂混合物，每种化合物都有可能与药物发生相互作用。此外，胃排空减慢，可能增加吸收较差的药物的口服生物利用度，如灰黄霉素。食物也可能影响药物代谢， 因为药物代谢酶的合成最终依赖于蛋白质的摄入。如果蛋白质摄入长期严 重不足，特别是由于食物组成均衡失调，药物代

34、谢可能受损。相反，高蛋白摄入可能引起酶 诱导。 心血管药物中必须与食物同服的药物：卡维地洛、非洛贝特、普罗布考等。因为卡维地洛片和食物一起服用可以减慢吸收，降低体位性低血压的发生。普罗布考经胃肠道吸收有限且不规则，如与食物同服可使其吸收最大，要在早晚餐时服用。 需饭前服用的药物： 培喙普利片必须饭前服用，因为食物改变其活性代谢产物培喙普利拉的生物利用度。非洛地平缓释片应空腹口服或食用少量清淡饮食，因为生物利用度受饮食影响，当给予高脂餐或碳水化合物饮食时，C max增加60% ,少量清淡饮食不影响其药动学特征。不受食物影响的药物：氨氯地平、厄贝沙坦、氯沙坦钾、缴沙坦、西拉普利、福辛普利、贝那普

35、利等药物进食不会影响药物的生物利用度。 七、考虑药物相互作用的影响 （一）药动学相互作用 一种药物使另一种合用的药物发生药动学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。 1.影响药物的吸收 如：口服地高辛后，约有 10%病人在肠内有 40%地高辛经细菌转化为双氢地高辛等无强心作 用的代谢物，口服红霉素后，抑制肠道细菌，阻断了这一转化过程，其结果地高辛血药浓度可明显上升，引起中毒， 2.影响血浆蛋白结合率 大 多数药物在血浆中能不同程度与血浆蛋白相结合，这种结合是可逆的，结合型药物与游离型 药物处在动态平衡。只有游离的药物才能有药理活性与被代谢，而与蛋白结合的药物是暂时储存，没有药理活性也不被

36、肾小球滤过和不受生物转化的影响。当游离型药物在血内浓度降低时， 结合型药物则从血浆蛋白游离出来。游离型药物浓度直接关系到药物的强度。药物与蛋白结合率有很大的差异性，一般认为结合大于85%以上者，蛋白结合的置换有可能造成不良的后果，小于85%者则不致引起严重的后果。当两种药物合用时，他们对结合部位产生竞争，结合力强 的药物将结合力弱的药物置换出来，其血浆的游离型浓度相应增加，药理活性也增强，增强的程度还受分布容积的影响。 如口服抗凝血药华法林与血浆蛋白结合率在97%以上，分布容积小，如有1-2%被置换出来，血浆中游离型浓度可增加1-2倍，可引起严重的出血。血浆蛋白结合率高的药物：双香豆素、洋地黄

37、音类、苯妥英钠、奎尼丁、华法林、大多数钙拮抗 剂等。 非洛地平、氨氯地平、缴沙坦虽然具有较高程度的血浆蛋白结合力，但不影响其他高血浆蛋白结合药物（如华法林等）的结合程度。 3.影响药物的代谢 不 少药物反复应用时可诱导肝微粒体酶活性增加（酶促作用），从而使该药本身及许多其他药物（常见是脂溶性药物）的代谢转化大大加速，导致药效减弱或作用缩短。酶促的最大作用多在用药2-3周后产生。也有些药物可抑制肝微粒体酶的活性（酶抑作用） ，从而使由肝微粒体酶代 谢的其他药物的代谢减慢，以致于药效增强，药物作用时间延长，有可能引起中毒。阿托伐他汀、辛伐他汀、非洛地平通过CYP 3A 4代谢，因此与 CYP 3A

38、 4的抑制剂（如环抱菌素、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素、康嚏类抗真菌药如伊曲康嚏及HIV蛋白酶抑制剂）合用时可能导致阿托伐他汀、辛伐他汀、非洛地平血药浓度增加。上述药物虽然通过 CYP 3A4代谢，但没有 CYP 3A 4 抑制活性，因此不会影响通过CYP 3A 4 代谢的其他药物的血药浓度。 氟伐他汀可能影响 CYP 2C 9的活性，同时服用经这一酶系代谢的药物（如华法林、甲苯磺丁 服、双氯芬酸、苯妥英钠）可能发生相互作用，引起血药浓度的变化。 （二）药效学的相互作用 药效学相互作用是指药物合用后，不是通过改变药物在作用部位的浓度影响药物的作用，而是 通过影响药物和作用部位等环节而改变

39、药物的作用。也就是说一种药物可以改变另一种药物的药理效应，但对该药的血浆浓度无影响。主要有以下形式：与受体结合的竞争、敏感化现象、神 经递质的作用、药理效应的协同等。如药物合用后引起电解质或体液改变，例如排钾利尿药可使血钾水平降低，从而使心脏对强心昔敏感化，容易发生心律失常，并且还能加强骨骼肌松弛剂的作用。 八、考虑疾病因素 许多疾病干扰了正常机体的生理功能，影响了药物在体内的过程。而疾病本身往往也影响着机体对药物的反应性。因此，在肾功能损害、肝脏疾患、充血性心衰、胃肠道疾患、甲状腺疾病等病 人中，剂量常需作较大的修正。 （一）疾病对机体药物反应性的影响 1.某些疾病可以影响受体的数目（密度）

40、和造成亲和力的改变，从而影响药物的作用，如高血 压病和肝硬化病人 B受体有下调现象。2.疾病时机体整体调节功能状态与正常人有一定差异，也能影响药物的作用。如强心背对正常心脏和慢性心功能不全的心脏都有加强心肌收缩力的作用，但对两种情况的最终药效却不相同。 对正常人的心脏，心输出量并不增加，而心肌耗氧量因心缩加强而增多。 对心功能不全的心脏则在增加心收缩力的同时能增加回心血量，因而显著增加心输出量。因功 能不全而扩大的心脏心室的肌张力增高，耗氧量较正常时大大提高，强心昔改善心功能后心脏回缩，室壁肌张力减少，可使心肌耗氧量显著降低，其幅度往往超过因心缩加强而增加的耗氧量。总的结果是增强心缩力而不增加

41、甚至减少心肌耗氧量。（二）疾病对药物体内过程的影响药物及其代谢物的主要排泄器官为肾脏和肝脏，肾功能受损时，许多药物的排泄减慢，肾清除率减损的程度取决于肾功能状态。肌酊清除率是肾功能的定量指标，可以据此调整那些主要经肾清除的药物的剂量。影响肝脏结构和功能的急性和慢性疾病明显影响某些药物的代谢。随着严重程度的不同，这些疾病都程度不等地影响肝药酶，特别是肝微粒体氧化酶的活性，从而显著影响药物的消除。双通道排泄的药物：福辛普利、富马酸比索罗尔（50%通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排泄，剩余 50%以原形药的形式从肾脏排出）、厄贝沙坦（由胆道和肾脏排泄）、代文（主要以原形排泄， 70%从粪便，

42、30%从尿中排泄）等，药物的肝肾排泄有相互代偿的现象， 因此肾或肝功能不全病人可通过替代途径代偿性排泄。心脏疾病通过减少肝血流量而影响那些代谢依赖肝血流量的药物的代谢，这些药物包括阿普洛尔、利多卡因、普蔡洛尔、维拉帕米等，他们在肝内代谢极快，以致肝清除率几乎等于肝血流量。内分泌疾病对药物代谢的影响也是引起药物个体差异的一个原因，甲低病人的地高辛半衰期延 长，而甲亢时半衰期则缩短。九、老年心血管患者心血管病人中大多数为老年患者。老年人由于处置药物生物转化的生理过程发生改变，其药代动力学、药效和毒性也必定发生变化。例如胃肠功能的改变包括胃酸分泌、胃肠运动和血流量的减少，会影响药物的吸收； 身体的组成成分如肌肉体积减少，脂肪组织增加，全身含水量减少，会改变药物在体内的分布；年龄相关性的P 450氧化酶系统的生理性改变和肝灌流量的减少，能影响药物在肝内进行生物转化的速率；肾脏血液灌流和功能性肾单位数目的减少，会导致老年病人肾内药物清除的改变，此外，老年人心血管系统功能的改变，使 B -肾上腺素功能的降低及伴随的对 0 -肾上腺素治疗反应的改变等等。因此，老年人在应用抗高血压药物、抗心律 失常药物、利尿药和调血脂药时应注意监测。 十、考虑患者的个体和种族差异 遗传是药物在人体内的处置与机体对之产生反应的决定因素，是产生药物代谢与反应个体和种族差异的重要原因。了解遗传因素