《医学免疫学》-免疫耐受在临床医学中的应用前景

1、装 订 处南开大学现代远程教育学院考试卷 2019年度春季学期期末(2020.2) 医学免疫学主讲教师： 王悦一 、请同学们在下列（10）题目中任选一题，写成期末论文。1、免疫系统的防御、致病双重功能及临床意义分析2、HLA与临床医学之关系回顾3、B细胞表面的重要分子及其作用4、T细胞、B细胞和NK细胞在免疫耐受中的角色分析5、巨噬细胞在免疫应答阶段的生物学作用6、树突状细胞在肿瘤治疗上的应用进展 7、抑制性T细胞的类型、功能及临床意义分析8、免疫耐受在临床医学中的应用前景9、抗体应用于免疫治疗中之进展分析10、对Th1、Th2、Th17细胞的效应及功能分工的认识进展二、论文写作要求论文题目应

2、为授课教师指定题目，论文要层次清晰、论点清楚、论据准确；论文写作要理论联系实际，同学们应结合课堂讲授内容，广泛收集与论文有关资料，含有一定案例，参考一定文献资料。 三、论文写作格式要求：论文题目要求为宋体三号字，加粗居中；正文部分要求为宋体小四号字，标题加粗，行间距为1.5倍行距；论文字数要控制在20002500字；论文标题书写顺序依次为一、（一）、1. 。四、论文提交注意事项：1、论文一律以此文件为封面，写明学习中心、专业、姓名、学号等信息。论文保存为word文件，以“课程名+学号+姓名”命名。2、论文一律采用线上提交方式，在学院规定时间内上传到教学教务平台，逾期平台关闭，将不接受补交。3、

3、不接受纸质论文。4、如有抄袭雷同现象，将按学院规定严肃处理。免疫耐受在临床医学中的应用前景一、引言 在器官移植治疗中许多新型免疫抑制药物的应用使急性排斥反应发生率明显下降，但是慢性排斥反应的发生率及移植器官功能丧失并没有减少。移植免疫耐受是指受者免疫系统对同种异型移植物的特异性无应答，但是对其他抗原的应答保持正常。免疫耐受具有免疫特异性，与免疫缺陷或药物引起的对免疫系统的普遍抑制作用相比，具有显而易见的优势,免疫耐受的意义在于：如获得移植免疫耐受，在器官临床移植中就可避免长期使用免疫抑制剂等药物，从而避免由其带来的副作用，如感染及肿瘤易感染性的增高；免疫抑制不能避免慢性排斥的发生，长

4、时间同种异体器官移植存活率不高；减轻昂贵的经济负担，极大提高受者的生活质量。目前很多学者一直致力于研究耐受诱导机制和方法，现予以综述。 二、诱导同种异型基因嵌合体诱导移植免疫耐受 通过长期研究发现，接受异体或异种移植物一段时间后，受者体内出现供体细胞，移植物内出现受者细胞，这种供、受者细胞共同存在的现象称为嵌合现象。嵌合体可分为完全嵌合体和混合嵌合体，完全嵌合体建立需用去髓性处理的方法获得，而混合嵌合体可通过非去髓性处理方法获得，完全嵌合体和混合嵌合体均可以诱导供体特异性免疫耐受，但只有混合嵌合体可以在毒副作用较小的预处理条件下获得，更好地保护患者的免疫力。因此，诱导混合嵌

5、合体的方案具有显而易见的应用优势，并得到了更为广泛深入的研究和应用。 完全嵌合体建立的方法及其诱导移植免疫耐受的机制大剂量致死性全身照射和化疗去除受者所有造血细胞以最大限度破坏受者造血系统，后输入异基因骨髓细胞，使其在受者中彻底重建新的造血系统，形成去髓型完全嵌合体。此种移植供体细胞植入稳定可靠，但并发症多且危险性大，以增加肿瘤和感染移植物抗宿主病的发生率为代价，在动物实验可行，临床上则具有极大的危险性。其机制为：供者造血干细胞在受者体内发育为成熟淋巴细胞的过程中，经历阴性选择，针对受者同种异型抗原的淋巴细胞克隆被清除，故重建后的受者免疫系统对受者及供者组织抗原均产生免疫耐受。

6、60;混合嵌合体建立的方法及其诱导移植免疫耐受的机制在持续应用低剂量的全身或淋巴组织照射，多克隆抗淋巴细胞血清，骨髓抑制剂如百消安，非特异性细胞毒药物如雷帕霉素、环磷酰胺，特异性抗淋巴细胞单抗，共刺激通路阻断剂等情况下。多次给受者输注供者骨髓细胞，既可建立混合嵌合体。其机制是：功能低下的受者免疫系统不能完全“消灭”移植物细胞，移植物中少量T细胞也不能引起移植物对宿主反应，最终形成供、受者免疫细胞共存的混合嵌合状态。 三、阻断共刺激激活途径诱导T细胞失能诱导移植免疫耐受 T细胞对抗原的无反应状态或失活但不伴有细胞死亡被称为克隆失能。T细胞的激活必须接受专职抗原提呈细胞效提供的

7、双重信号，即TCR对自身MHC多肽复合物的识别所提供的第一信号，以及由APC和T细胞表面粘附分子结合提供的第二信号，即共刺激信号。重要的协同刺激分子有B7/CD28、CD40/CD40L、CD2/CD58、LFA-1/ICAM-1等。CTLA4-Ig融合蛋白是第一个显示能够延长同种异体和异种移植物存活的共刺激作用封闭分子，CTLA4-Ig的作用是CTLA4-Ig与CD28竞争性地结合B7分子，阻断了B7/CD28共刺激通路，因而抑制了T细胞活性，使机体对特定抗原无反应，诱导了抗原特异性的免疫耐受。在同种异型移植时，Thl细胞通过分泌IL-2 IFN-(和TNF-等炎症细胞因子，聚集单核/巨噬细

8、胞等炎症性细胞，导致迟发型超敏反应性炎症损，而Th2产生的细胞因子(IL-4、IL-10等)则可拮抗Thl细胞活性并抑制CTL功能，从而促使免疫耐受的形成，因此，阻断Thl细胞及其所分泌细胞因子的效应，或增强Th2细胞及其所分泌细胞因子的效应，将有利于建立移植耐受。但是，由于细胞因子作用存在网络性，目前对于这种耐受诱导策略的应用前景尚存在争议。在实验中发现CTLA4-Ig的持续存在，还可以引起Thl细胞因子表达下降，Th2细胞因子表达增加，受体淋巴细胞对供体抗原的反应明显减弱，从而产生免疫耐受。应用抗CD40L单抗可以阻断CD40/CD40L共刺激通路，可有效抑制对移植物的急性排斥反应，并延长

9、移植物的存活期，另外CD40L阻断剂可使很多移植物得以长期生存，当药物撤除后仍持续数月到几年，说明共刺激途径在同种异体免疫反应中起着关键性作用。 四、应用供者抗原主动诱导移植免疫耐受 胸腺是T细胞发育、成熟的重要中枢免疫器官，T细胞在胸腺内经历阴性选择，TCR识别并结合自身抗原肽-MHC分子复合物，诱导自身反应性T细胞凋亡，从而形成自身耐受。当将供者抗原接种到受体胸腺内，使受者T细胞在分化成熟过程中接触到供者异基因抗原，同时清除外周循环的T淋巴细胞，当新T淋巴细胞移入外周循环后，将供者移植物抗原识别为自身抗原而不发生排斥反应，移植物长期存活。目前认为，胸腺内注入供者异基因抗

10、原进行预处理是诱导免疫耐受的关键。中枢性耐受可通过供者抗原胸腺内直接注射诱导，但如没有持续的供体抗原通过这个途径供应，中枢性耐受只是暂时维持着。造血干细胞移植诱导免疫耐受时，可持续地将供者抗原可供应给胸腺，使新产生的供者反应性胸腺细胞对供者抗原具有长期的负选择，是系统性地消除对供体的反应性克隆，从而长期维持耐受。 五、免疫耐受的应用前景  目前异基因移植面临的最大问题是严重的移植排斥反应和移植后长期大剂量的免疫抑制剂应用引起的一系列严重后果，诱导受者对供者器官特异性免疫耐受是解决排斥反应最理想的措施。真正意义上的完全性免疫耐受包括：(1)受体没有抗供体的特异性抗体和相关细胞因子；(2)在移植物中没有受者破坏性淋巴细胞浸润的迹象；(3)移植物中没有抗受者反应的指标。从最初的移植开始，一直在寻