-工业指引-开发医学影像药物和生物制品

1、工业指南开发医学影像药物和生物制品（第三部分：临床研究的设计、分析和说明）美国健康和人类服务部食品药品监督管理局药物评价研究中心生物制品评价研究中心2004年6月临床医学目录表I .序言4n.适用范围一一医学影像学制剂的类型 5A.造影剂5B.诊断用放射性药物6III.医学影像学制剂临床评价总的考虑 7A. I期研究7B. II期研究7C. III 期研究8IV,功效临床评价中的补充考虑 9A. 选择受试者9B. 影像条件和影像评价 91. 影像条件92. 影像评价的方法和考虑 103. 影像评价中的步骤 11a. 评价目标影像特征 11b. 影像判读114. 试验中白终点11a. 作为终点的

2、影像判读 11b. 目标影像特征作为终点 12c. 主观影像评估作为终点 12d. 临床结果作为终点 125. 病例报告表136. 用于影像评价的 CRF 137. 盲法影像评价13a. 全盲影彳象评价14b. 结果盲法影像评价 15c. 序贯破盲15d. 非盲影像评价168. 独立影像评价16a. 一致影像评价18b. 相同审阅者进行重复影像评价 189. 非现场和现场影像评价 1810. 交互审阅者和内部审阅者差异评价 1911. 方案和非方案影像 19a. 方案影像19b. 非临床影像2012. 单独或合并影像评价 20a. 单独影像评价20b. 合并影彳象评价22C. 真实标准(黄金标

3、准) 23D. 对照组241. 对于相似适应症，与批准的制剂或药征( modality )对比 24a. 非劣效性对比研究 26b. 一致性研究272. 安慰剂对比28V.统计分析28A统计方法29B.诊断性能31术语表32工业指南1:本指南由FDA（食品药品管理局）CDER（药品评估和研究中心）中的疗效研究和审核办公室及医学影像制剂和放射药品部编写。开发医学影像药物和生物制品第三部分：临床研究的设计、分析和说明本指南草稿将作为FDA对这一课题的现有想法。本指南不对任何人授予任 何权利，而且其实施不会约束FDA或公众。如果取代方法能满足所应用的法规、 法令或两者的要求，则此取代方法可以使用。如

4、果你想要讨论取代方法，请联 系FDA负责实施本指南的部门。如果你不能确定联系FDA哪个部门，请拨打本指南篇头的电话。I .序言本指南是下面三个指南中的一个，旨在指导医疗成像药品和生物制品（医疗成像试剂）临床研究计划和协调，以及编写和递交临床前研究（IND）申请、新药申请（NDA、生物制品许可申请（BLA）、简略新药申请（ANDA和NDM BLA 的补充中请。这三个指南为：第一部分，实施安全性评价；第二部分，临床适应 症；第三部分，临床研究的设计、分析和阐述。医学影像学制剂通常是采用与其他药物或生物制剂相同的规章进行管理。然 而，由于医学影像学制剂仅仅被用来诊断和监控疾病或身体状况， 而非对其进

5、行 治疗，因此需要调整医学影像制剂的开发方案来反映这些特殊用途。 本指南专门 就医学影像制剂安全性评价讨论了我们的建议。FDA勺指南文件（包括本指南）不具有法律强制性。相反，指南描述FDA寸当前有关某个专题的想法，应当作为一个建议来看待，除非引用的是特定的法规 或法令要求。FDA旨南中使用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推荐的， 但不是强制要求。本文最后提供了在诊断医学影像学中通用的术语表。n.适用范围一一医学影像学制剂的类型本指南旨在讨论体内使用的医学影像学制剂， 该制剂给药后用于诊断目的或 通过各种药征（modality ） （Modalities ）进行监测，例如X线成像、计算机断

6、 层成像（CD、超声波显像、核磁共振成像（MRI和放射性核素影像。本指南不 适用于进行体外诊断或治疗用途的该类制剂的开发。 2医学影像学制剂至少可被分为两大类，即造影剂和诊断放射性药物。A.造影剂本指南中所定义的造影剂是通过增加躯体临近区域（adjacent regions ）内 影像信号强度的相对差异来改善组织、器官和生理学过程的视觉清晰度的一种医 学影像学制剂。造影剂的类型包括（但不局限于）：（1）在X线成像和CT中应用 的含碘化合物；（2）用于MRI,与不同分子和微粒相连接的顺磁性金属离子（例 如钱离子、铁离子和钮离子）和超顺磁氧化铁；（3）诊断性超声波检查中使用的 微气泡、微小溶胶和相

7、关微粒子。2:本指南不适用于那些不能给患者的诊断、治疗、预防或预后带来益处的、或不能提供其它临床有用信息 的研究药物的开发。这根据 21 CFR361.1的361.1 （a）部分包括用于研发的放射性药物，当研究的放射性 药物（定义见21 CFR 310.3（n）在特定条件下用于研究受试者以期获得有放射活性标记的药品代谢或人 类生理学、病理学、病理生理学或生物化学的基本信息时，通常被认为是安全有效的。然而，如果放射性 药品用来进行直接治疗、诊断或类似目的的安全性和有效性的人体试验，或者放射性药品对人体有药理学 作用，就必须进行新药临床研究申请。 FDA正在制定一份有关基于§ 361.1

8、法案来确认何时需要进行放射性 药品研究的指南。食品药品管理局认识到了影像制剂作为治疗药物研究辅助手段的潜在性，本指南中的一些原则可能适用于 该类研究。鼓励这些影像学制剂的申办方与医学影像和放射药物部门联系以便获得有关影像制剂开发的相 关建议。B.诊断用放射性药物本指南中所定义的诊断用放射性药物是：（1）拟用于诊断或监测人体疾病或 疾病表现的一种制品（article ）,它能够显示不稳定的原子核通过发射核粒子或 光子而自发衰变的过程，或（2）任何拟用于该制品制备的非放射性试剂盒或核 素发生器 21CFR 315.2 和 601.31 。正如在关于用来诊断和监测的体内放射性药物的法规的前言部分所

9、陈述，管理当局阐述该定义时包含了可导致不稳定原子核重建和随后核子或光子 发射的自发衰变的制剂（63 FR 28301 at 28303 ; May22 1998）。诊断用放射性药品通常是放射性药物或生物制品，含有放射性核素（典型的 情况是结合在配体或载体上）4:在本指南中，术语配体和载体是指诊断用放射性药物有整个非放射性核素部分。这些制品被用于核医学操作，包括平面显像、 单光子发射计算机断层摄影术（SPECT、正电子发射断层摄影术（PET或与其 他放射检测探针相结合。用于影像成像的诊断用放射性药品通常包括两种不同的组份。能够在体内检测到的放射性核素（例如得 99m碘123、钿111）。放射性核

10、素通常是物理半衰期相对较短的放射性原子，它能发射放射性衰变 光子，该光子具有足够的能量穿透患者的组织块（ masS）。这些光子能够被成像 设备或其他检测器检测到。一种结合了放射性核素并将其运送到身体特定部位的非放射性成分。诊断用放射性药物的这种非放射性部分通常是一种有机分子，例如碳水化合物、脂质、核酸、肽、小量蛋白或抗体。随着科技的进步，新出现的产品可能并不适用于这些传统的分类 （例如光学 影像学制剂、核磁共振分光术、复合造影剂和功能成像）。然而，这里讨论的总 原则预期能够应用于这些新的诊断性制剂。这些药品的开发者应该与相应的审评 部门联系，以获得关于产品开发的建议。III .医学影像学制剂临

11、床评价总的考虑A. I期研究医学影像学制剂I期研究也可见用于药物一期研究的临床前（IND）申请的内容和格式，包括，良好定性的、治疗用的、生物技术 来源产品，的指南。在本文件中引用的本指南及其它所有指南可以在FDA的网址 /cder/guidance/index.htm.中找至限的总目标是获得药品或生物制品单剂量和增加剂 量的药代动力学和人安全性方面的数据。我们建议医学影像学制剂的评价目标是 指定的代谢过程或受体，包括对这些过程或受体潜在影响的评价。我们建议，对于诊断用放射药品，收集器官和组织分布数据以优化后续的成 像方案并计算放射剂量（见第一部分章节IV.D）

12、 o我们也建议，如合适，对有 效的诊断用放射药品，载体（carrier ）或配位体（ligand）,及其它瓶中物（vial contents ）进行药代动力学和药效动力学评价，特别是当存在大量的冷冻成分 时，通过绝对测量或对于未标示的载体或配位体通过标示的相对浓度测定。它可以通过给予大质量剂量的但是具有低比活性的医学影像制剂，或者给予一整瓶的医学影像制剂（假设它是在临床实践中接近最坏的情况），或两者，达到。由于 可能的毒性，这种给药方法可能不适合于一些药物，也不适合于大部分的生物制品评价。如果是这种情况，我们建议你们联系审核部门。B. II期研究医学影像学制剂II期研究的总目标包括（1）为II

13、I期临床研究改进制剂临 床使用中的质量剂量和放射剂量范围或给药方案（如，大药丸给药或输注），（2）回答突出的药代动力学和药效动力学问题，（3）提供初步的药效证明及扩展的安 全性数据，（4）优化成像技术和确定成像时间，（5）开发用于那些拟评价的影像 方法和标准，并且（6）评价其它医学影像学制剂有关的关键问题。随着上述这 些要素的完成，可以平稳地开展III期研究。我们建议发起人应研究质量剂量和放射剂量（或给药方案）的调整对于影像 获得和产品的安全性或有效性两者之间的因果关系。 我们建议额外的研究包括需 调整的内容如下所列（如果相关的话）： 活性的和非活性的成分的量和特性 放射活性的量 非放射活性载

14、体或配位体的量 比活性 使用的放射核素。我们建议与FDA商讨用于测定不同质量和放射剂量或给药方案的相似性，优 势，或劣势的方法。尽可能地在II期临床期间应使用拟上市的配方。当使用不 同的配方时，我们建议使用生物等效性和/或其它桥接研究证明该配方的数据与 存档的原始配方收集的数据具有相关性。我们建议设计的II期研究应规定用于III期研究的合适病例数和的临床设 定。为了收集初步的功效证明，无论如何，已知疾病（或已知结构或功能异常的 病人）的受试者和已知正常的受试者两者应尽可能包含在在临床研究中。但是， 对于会产生免疫反应的产品或呈现其它毒性的产品，可能不适合使用健康受试 者。我们建议应该对将在II

15、I期研究中使用的病例报告表（CRF中的方法，终 点和内容进行预先测试和完善。C. III期研究医学影像学制剂III期研究的总目标包括确认在早期研究中开发的主要假 设，证明医学影像学制剂的功效和持续的安全性， 并且验证该制剂用于目标群体 时的使用说明及成像说明。我们建议III期研究（如，剂型，成像技术和时间， 病例及终点）的设计应基于II期研究的结果。我们建议使用市售配方或实施桥 接研究。当实施多个药效学研究时，研究可以是不同的设计 见提供人用药和生物制品有效性临床证明指南。为了增加结果可推广 程度，我们建议各研究应彼此独立并使用不同的研究者、 临床中心及对审阅者进 行设盲影像评价（见章节IV.

16、B ）0IV .功效临床评价中的补充考虑以下章节描述医学影像学制剂临床试验中功效评价的特殊考虑（见第二部分： 临床适应症，章节IV,关于对制订有效性，临床有效性，及临床环境总体考虑 的建议）。A.选择受试者我们建议包括在III期临床功效研究中的受试群体是该医学影像学制剂预 期使用群体中的代表。我们也建议方案和研究报告通过对受试者选择方法（如， 连续招收的受试者，随机选择）的详细说明以便于对潜在选择偏倚进行评价 （如， 使用事先选择的受试者对比制剂检测结果可能大部分具有预期的成像结果）为了帮助该信息在临床试验设计中的后续使用，疾病的试验前优势或试验前的概率可以作为保证预期使用病人的招募方法选择标

17、准的一部分和 /或作为用于分析的病人层化或子集标准的一部分。我们建议招募的受试者验前概率范围通过支持标签（如，筛选背景，病例结果背景，关键决策背景）的临床类型决定。我们 建议在招募后对全部的受试者估计试验前优势或概率，但是这项工作应该在所有的试验结果获得前进行。我们也建议这些试验前优势或概率依据事先规定的算法从事先规定的疾病（如，病史，体检结果，其它诊 断评价结果）标准中导出。我们建议估计的试验前优势和概率应与研究中实际发现的试验前优势或概率进 行对比（见用于研究分析的试验前优势和概率相关的词语定义的术语表）。0B.影像条件和影像评价下面的指南可能为 开发中的特定医学影像制齐L生物制 品，或成

18、像方式 （modality ）定制。（术语影像（images）是非专指的，可以作为单个的影像或从不同的视野，不同的顺序和时间获得的一组影像）。1 .影像条件我们建议在早期产品开发时评价相关的影像条件（如，给药后成像时间，视 野，仪器设置，病人位置）的变更对有关影像质量和重复性的影响效果，包括由 这些条件变更引起的任何限制。我们建议后续的III期功效试验证实并可能改进 这些使用条件。合适的成像条件，包括限制，可以在产品标签上描述。2 .影像评价的方法和考虑我们建议在早期产品开发时评价与影像评价（包括影像判读的标准）有关的方法和标准。随后，我们建议在III期功效试验中采用并证实拟用于临床中的方 法

19、和标准。例如，早期临床试验可能会比较选定图像上感兴趣的区域或为了分析 的目的将其中某个器官图像细分。相似地，早期临床试验可能评价那些大部分受 医学影像制剂影响出现的目标影像特征 （如，身体伤害的特性，相对计算比密度） 及那些在成像说明中极其有用的信息， 如确定某月中块（mass）是良性的还是恶性 的（见章节IV.B.3 ）。我们建议这些成像评价的方法和标准大部分适合于并入 III期功效试验方 案中。对成像评价所采用合适的方法和标准的说明， 包括限度，应在产品标签上 描述。我们建议在主要功效试验设计和分析计划定稿前， 中办方向FDA寻求咨询意 见。在一些情况下，特定的方案评价可能是合适的（见工业

20、指南特定方案评价）。 另外，我们建议在III期功效试验招募受试者前，完成下面的要素并在IND中递 交： 建议的使用适应症 III期功效试验方案 研究者手册 现场研究者使用的CRF 盲法影像评价计划盲法影像评价也可称为 设盲的或不知情的影像评价。 统计分析计划 现场影像评价计划和这种评价在病人管理中的预期用途，如有。我们建议中办方对各主要功效研究递交单个的综合统计分析计划。我们建议 该统计分析计划为研究方案的一部分， 包括盲法影像评价计划，并且在影像收集 前递交方案中的统计分析计划。3 .影像评价中的步骤医学影评价通常由两个不同的步骤组成：评价目标影像特征和说明影像结果。a.评价目标影像特征如在

21、本指南中使用的，目标影像特征为目视可察或可通过仪器检测的影像属 性。目标影像特征的例子包括信噪比；描绘程度；不透明程度；及病变范围，数 量或密度。目标影像特征可通过持续的（如，月中块（mas§的直径），顺序的（如，特 征可按明确增加的，可能增加的，既不增加也不减少，可能减少，明确减少进行 分类）或二分的（如，特征可按存在或不存在进行分类）级别拍摄而得。医学影像制剂通过改变目标影像特征而取得预期的效果。 我们建议在用于证 明功效的临床试验中的影像评价期间全面记录并存档这些影像位置和特性的变 化。我们也建议这种记录存档的文件包括非预期的或非计划的变化。例如，心脏成像用的诊断用药可能在肝中

22、停留，因此遮蔽心脏部分的可视化。如可能，通常希望实施影像定性目视评价和仪器影像定量分析评价。但是， 仪器影像定量分析自身可能不足以确定医学影像制剂的功效，如果在临床实践中影像不用（或不可能）仪器定量评价的话。b.影像判读如在本指南中使用的，影像判读是目标影像特征归属的解释或意义。我们建 议从影像导出的目标、定量、和/或定性信息应该支持影像特征的判读。例如， 对在影像上可见的心脏组织作出梗塞的， 缺血性的，还是正常的判断可以通过目 标影像特征得到支持，例如在心脏（如，增加的，正常的，减少的还是不存在的） 中医学影像制剂定位的范围和分布， 这种定位过程中的时间，以及这些特征如何 被运动或药物负荷所

23、影响。4 .试验中的终点可以开发医学影像制剂用于结构描绘；功能的、生理的、或生化评价；疾病 或病理学检测或评价；诊断或病人治疗管理；或多重的或其它适应症。主要的终 点（响应变量）与适应症的临床有效性相关（见第二部分：临床适应症，草节 IV.B ）。a.作为终点的影像判读临床用途的影像判读可以归为III期临床试验的主要终点。例如，用于指明 疾病、或病理学检测或评估的医学影像制剂试验的主要终点分析可能是带有或没 有疾病的受试者的比例，这些受试者依据合适的真实值进行分类。本例子中，在 影像上对可见的肺部病变做出良性的还是恶性的判读具有直接的临床意义，并且可归为主要终点。b.目标影像特征作为终点当特定

24、目标影像特征的临床有效性是明显的和表观的时，目标影像特征可归 为主要终点。例如，用于脑部成像的医学影像制剂的研究中，影像描绘解剖（指 示脑部月中块（massed存在或不存在）的能力具有直接的临床有效性。主要终点（如，大脑月中块（masses的检测）作为产品适应症的主要基础（如，在特定规 定的临床设定的患者中医学影像制剂指示脑部月中块（masses）。但是，一些情况下，没有补充说明的特定目标影像特征的临床有效性可能不 易于表观。在这些情况下，我们建议将目标影像特征作为次要的终点。例如，医 学影像制剂差别地改变月中块（masses）的显著结果可能导致指定的块是恶性的还 是良性的；急性的还是慢性的；

25、发炎的、瘤的、出血的判读；或导致一些其它临 床上有帮助的判读。该种判读可以归为主要终点并作为产品适应症的主要基础。 但是，病变显著的目标影像特征可能更适合指定作为次要终点。c.主观影像评估作为终点如在本指南中使用的，主观影像评估是由阅片者作出的理解或推论。这种评 估是真实的但是不能被客观地测量。 例如，医学影像制剂的使用改变诊断置信水 平是主观评估的结论，如同医学影像制剂能够提供更多的 诊断信息的结论一样。 我们建议主观影像评估与客观影像特征相联接，以便可以理解这种评估的客观基 础。主观影像评估可能难以验证并重复。他们也可能引入偏倚。因此，主观影像 评估不应作为主要影像终点。d.临床结果作为终

26、点临床结果，如症状、机能或存活率的测量，是最直接测量临床有效性的多数 方法之一。临床结果可以作为医学影像制剂试验中的主要终点。例如，用于指示结肠癌病人治疗管理的医学影像制剂试验的主要终点可能是测量症状、机能或存活率变化的响应变量。5 .病例报告表我们建议医学影像制剂试验中的病例报告表 （CRF事先规定记录中研究者观 察和评价的类型。除了通常在 CRF（如，）中记录的数据外，我们建议医学影像 制剂现场研究者的CRF应获取下面的信息： 在研究中使用的诊断用放射药品的技术性能指标，如有（如，比活性、范围百 分比、自由百分比（percent free ）、活性百分比、非活性百分比） 成像设备的技术特征

27、和技术性能（如，背景血液、成像仪器的质量控制分析、 脉冲高度分析仪） 影像获得方法，输出处理，显示，重显，及影像研究结果的存档。在CRF上数据的收集和实用性对于标签上影像制剂如何给药及合适的仪器设 置用来优化成像可能是重要的。6 .用于影像评价的CRF我们建议设计的影像评价应该获取影像终点， 包括影像目标特征及所有目标 的位置和结果的判读。我们建议目标特征的判读由从影像中获得的定性或定量信 息得到支持。我们建议从目标影像特征评价中对影像的判读应作为明确的内容进 行记录。我们也建议应仔细地建立用于影像评价的 CRF中的内容以获取没有偏倚 的信息用来拟寻求的答案。我们建议提议的标示的适应症应明确地

28、由 CRF的特定 内容和试验方案中预先规定的终点和假想中得出。7 .盲法影像评价我们建议设计影像评价以证明医学影像制剂的预期效果，作为影像效果的证 明，提供可重现的信息并去除其它可能的干扰或偏倚。我们建议盲法影像评价应 在III期功效研究中通过多个独立的审阅者进行。我们建议独立审阅者全盲影像评价或结果盲法影像评价作为用于功效证明 的主要影像评价见章节IV.B. 8独立审阅者定义。0做为选择，可以使用两种影像评价；假如这样的话，可以通 过序贯破盲进行评价。主要的和次要的影像终点应通过此种方式进行评价。我们 建议在试验启动前，与FDA商讨审阅者可用的信息特性和类型。除了在下面章节中阐述的内容外，我

29、们建议盲法影像评价的计划包括下面的 要素： 我们建议方案中清楚详细地说明对审阅者设盲的要素。 我们建议一致的清楚地理解所有终点的意义。 我们建议影像评价和分类中使用 的术语在影像评价计划中进行明确的规定，包括此类技术不充分的、无法解释的、 不确定的或中间的等术语。可以使用一期和二期研究样品影像通过计分方法培训 盲法审阅者。 我们建议影像图片对于所有患者识别信息设盲。 我们建议盲法审阅者随机顺序评价影像。 随机选择是指合并研究所得影像（最大可能地）并以随机的方式呈现给审阅者。 例如，通过相同标准研究几个诊断用放射药品的影像并和已确立相关功效的药品进行对比（如，测试药品或生物制品与已有药品或生物制

30、品的对比），我们建议审阅者以随机的方式从合并的影像中评价单个的影像。a.全盲影像评价在全盲影像评价期间，我们建议审阅者不应了解以下类型的信息： 具有真实标准的评价结果，最终诊断，或患者预后 任何患者特有的信息（如，病史、体检，化验结果，其它影像研究的结果）。我们建议用于患者登记的一般纳入和排除标准、方案的其它详细信息或影像 解剖的定位等信息不应提供给读片者。在全盲影像评价期间，评价由不同处理得到的影像图片，我们建议应尽量不 让阅片者知道各试验组的处理措施100例如，在两个或更多个医学影像制剂（或 两个或更多个特定医学影像制剂的剂量或编组）的对比研究中，我们提议盲法阅 片者不应知道该影像是哪个制

31、剂得到的。对于对比剂，我们建议全盲影像评价中也同样可包括缺乏用于区分给药前和 给药后不同影像的知识，虽然有时候在影像检视上这种区别是很明显的。10在临床疗效试验中，这是设盲的一般意义。见尽管依照严格试验处理，万一影像评价指标（如，可能的情况是使用不同的 造影方法所得的影像）还是出现不一致，在这种情况下试验处理对读片者设盲可 能是不可行的。ICH指南，E8临床试验的一般考虑和E9临床试验的统计学原则。b.结果盲法影像评价如同在全盲影像评价中，我们建议实施结果盲法影像评价的审阅者应该不 了解采用真标准（如来采用病理学评价）评价结果、最终诊断或患者预后。但是，在结果盲法影像评价中，审阅者 可能知道患

32、者特有信息（如，病史、 体检，化验结果，其它影像研究的结果）。在一些情况下，审阅者可能也知道用 于患者招募的一般纳入和排除标准、方案的其它详细信息或影像解剖的定位信 息。我们建议有关对审阅者应了解患者哪些特定要素的信息进行标准化并事先在 临床试验方案、统计计划及盲法影像评价计划中规定。在研究中，评价通过不同处理（包括 不经处理，如在对比剂的未增强影像 评价中）得到的影像，我们建议审阅者最大可能地不了解各组给予的处理（见章 节 IV.B.7.a ）。c.序贯破盲如在本指南中使用的，序贯破盲是指审阅者随着日益增多的信息（如，临 床信息）进行影像评价的一种方法。在日常临床实践中可能发生的各种条件下（

33、如，当没有可用的临床信息时，当有有限的临床信息时，及当有大量信息可用 时）可能使用序贯破盲提供不断递增的信息。它可能用来决定测试制剂什么时候 或如何在诊断程序中使用。我们建议影像评价中典型的 序贯破盲法由下面三步过 程组成。 我们建议实施全盲影像评价。我们建议在内存数据库（ dataset ）中通过可被 验证的方法进行记录和锁定这种评价。 在一个锁定的内存数据库（dataset ）中, 我们建议以后当有补充信息时，或如果输入的数据是从临床研究者、 其它的审阅 者或申办方那里收到的，评价也将不可能被更改。 我们建议实施结果盲法的影像评价。我们建议在内存数据库（ dataset ）中记 录和锁定这

34、种评价。 为了确定影像制剂的诊断性能，我们建议上面两种盲法评价的结果与采用真标 准（或，最终诊断，或患者结果）评价的结果进行对比。可以扩展这种序贯破盲以包括其它类型的影像评价，当有补充的临床信息提供给审阅者时。如果使用序贯破盲，我们建议试验方案应详细说明将在各步进行 评价的假设。我们也建议试验方案详细说明哪种影像评价将是用于决定功效的主 要评价指标标签应反映影像方法（设盲的，序贯破盲，或破盲，如合适） 用标签建议提供充足的证据。d.非盲影像评价在非盲影像评价中，审阅者是知道患者采用真标准评价的结果，最终诊断， 或患者预后。非盲审阅者通常也知道患者一些特有信息（如，病史、体检，化验 结果，其它影

35、像研究的结果）、对通过不同处理（包括不处理）得到的待评价影 像的处理措施的识别、患者招募的纳入和排除标准、方案的其它详细信息或影像 解剖的定位。可以使用非盲影像评价证明与全盲影像评价或结果盲法影像评价的结果相 一致。我们建议对这些设盲的和非盲的影像评价使用相同的终点，以便可以进行结果对比。但是，我们建议不使用非盲影像评价作为功效证明的主要影像评价。 非盲的审阅者可能已接触到额外的信息，这些信息可能影响审阅者的诊断评价并 作出可能混淆或不公正地影像评价。8 .独立影像评价,为FDA做出是否批准决定及制订合适的使如果知道一事件的结果与其它结果不相关，那么这两个事件是独立的。因此, 如在本指南中使用

36、的，独立审阅者是指审阅者完全不知道其它审阅者的审阅结果 （包括其它设盲审阅者和现场研究者的结果） 并且审阅者不受其它审阅者结果的 影响。为了确保盲法审阅者的独立性，我们建议在实施补充影像评价前应将得到 各盲法审阅者的评价立即锁定在内存数据库中（见章节IV.B.7.C ）。a. 一致影像评价如在本指南中使用的，一致性影像评价（一致阅读）是指审阅者一起集中评 价影像的影像评价方法。一致性影像评价可以在单个读片完成和锁定后进行。但是在一致阅读期间，不认为审阅者是独立的，因此我们建议这种影像判读不应作 为用于证明医学影像制剂功效性的主要影像评价。 虽然，一致阅读是由不同的审 阅者进行，它实际上是由多个

37、盲法审阅者进行的单个影像评价，并且不可能实现 我们想要的影像评价效果。如同单个盲法影像评价，我们建议一旦我们获得判读 数据就应在实施补充盲法阅读类型前将其锁定。b.相同审阅者进行重复影像评价在研究中，审阅者多次评价相同影像时（如，在序贯破盲中，或在设计的影 像评价内部对审阅者判读差异的评价），我们建议彼此最大可能地实施独立判读。 这种设计的目标是使回忆偏倚最小化。我们进一步建议最大可能不让审阅者知道 以前的影像评价结果并且不受之前结果的影响。我们建议对于两个影像评价在 CRF中使用不同页而且有足够的时间进行各 个影像评价以减少回忆偏倚并且各个影像评价不参考前面的结果。9 .非现场和现场影像评价

38、如在本指南中使用的，非现场影像评价是指实施评价的场所没有包括在研究 实施的场所中并且审阅者没有接触患者、研究者或其它在研究中包括的个体。我 们建议III期试验中应包括在限定数量场所（或最好是在集中的场所）进行非现 场影像评价。在这种非现场评价中，通常可以便于控制可能危及盲法影像评价完 整性的因素，及确保盲法审阅者独立于其它影像评价进行他们的影像评价。如在本指南中使用的，现场影像评价是指由包括在方案实施，或患者护理中 的研究者实施的影像评价。该术语也可用于在研究实施场所进行的盲法影像评 价。现场研究者可以了解在临床试验方案中没有陈述的有关患者的补充信息。这种补充信息可能改变研究者的诊断评价，并可

39、能使判读结果出现混淆或偏倚。因 此我们建议现场影像评价通常不应作为功效证明的主要影像评价，但是可以用来支持盲法影像评价。但是，我们建议真实诊断信息对（如，对组成真实标准的任何测试结果，最终诊断，及患者最终结果设盲，如同在结果盲法影像评价中见（章节IV.B.7.b ） 现场研究者设盲的可以用于主要影像评价。 在这种情况下，我们建议清楚说明并 全面记录存档研究者在影像评价时知道的所有临床信息。我们同时建议对这种信 息如何可能影响读片进行关键评价。另外，我们建议实施支持功效结论的独立盲 法评价。10 .交互审阅者和内部审阅者差异评价我们建议在各研究中至少需要两个（最好是三个或更多）盲法审阅者评价 用

40、于证明功效的影像。（但是，可能由单个盲法审阅者阅读真实标准）对影像图 片重现性的评价充许使用多个审阅者，并且使用多个审阅者对后续任何结论的归 纳能够提供更好的基础。理想地，我们建议各审阅者审查用于证明功效的所有（用于研究的影像制剂和真实标准） 影像，以便测量交互审阅者间的一致性。 然 而在大规模的研究中，由各审阅者阅读每一张影像图片可能是不切实际的，对于这种重复的影像评价，可以适当地选择一个影像子集。我们建议应该通过定量检 测来评价评阅者间的一致性（如采用卡巴统计量）。我们建议在医学影像制剂开发期间评价审阅者的内在差异。它可以通过已有 的单盲法审阅者对相同的影像或所有影像进行重复的影像评价来完

41、成（见章节 IV.B.8.b ）。11 .方案和非方案影像在临床试验中获得的影像通常可以认为是方案的或非方案的影像。a.方案影像如在本指南中使用的，方案影像是指在方案规定的条件下和在方案规定的时 问点所得的并带有证明或支持功效目的的影像。我们建议功效评价是基于这种方 案影像的评价。我们也建议由盲法审阅者评价所有的方案影像（如，不仅是那些 用于可评价的影像），包括实验组患者，对照组患者和正常组受试者的影像。另 外，我们建议在由审阅者审查其它影像 （如非方案影像）前完成方案影像的评价 （见章节 IV.B.II.b ）。在一些情况下，当得到大量影像或得到影像带（如，心电图）时，中办方已 经使用了影像

42、选择方法。这是不可取的，因为影像选择可能带入选择者的偏倚。我们建议中办方事先在功效研究的方案中规定在数据分析中如何进行缺失影像（如，影像在技术上不充分的，不可解释的，或显示的结果是模糊的或干涉 的）的处理。鼓励申办方在结合 意向治疗（intention-to-treat ）原则并基于诊 断设定（如，意向诊断（intention-to-diagnose ）考虑诊断研究中所有招募的 受试者，不管他们是否用测试的制剂进行影像及不管影像的质量）的基础上将缺失数据数据分析纳入统计分析计划中合并分析意向治疗（intention-to-treat ）原则定义为通过以意向治疗受试者（即计划的治疗制度），而不是

43、实际的治疗为基础进行评价，可以对评价治疗手段效果作出最好的评价原则。因而，我们建议分配到治疗组的受试者作为该组的成员被随访、评价、分析，而不管他们是否符合计划的治疗过程（见E9临床试验的统计分析原则 P28）O0影像（包括采用真标准获得的影像） 可能由于多种原因而缺失，包括患者从 研究中退出、成像的技术问题、不遵守试验方案及影像选择的方法。我们提议应 事先开发合适的方法来处理在主要响应变量分析中缺失的值 见E9临床试验的统计分析原则P390b,非临床影像如在本指南中使用的，非临床影像是指不是方案的影像，如同上面的定义（见 章节IV.B.II,a ）0非临床影像有时指所获得的这些影像用于试探目的

44、并且不存 入锁定的III期内存数据库中。12 .单独或合并影像评价单独影像评价性能并不排除合并影像评价的性能，并且反之亦然。但是，如果实施多个影像评价，我们建议方案中规定哪个影像评价将作为主要评价及哪 个是次要的。a.单独影像评价如在本指南中使用的，单独影像评价是指审理阅者评价一个患者得到的测试 影像最大可能地独立于该患者的其它测试影像。在仅有两个测试影像评价这种特殊情况下，单独影像评价可能也被称为无匹配的影像评价。审阅者最大可能地以他自已的 准则评价患者的各测试影像，不参考或回顾任何从该患者得到的其它任何影像。单独影像评价经常可以通过将在不同条件 （或不同的时间）下获得的测试影 像混合成一组

45、影像集而实施。然后，在合并影像组中的影像可以通过随机顺序进 行单独评价，确保多个影像不是同时被审查，并且影像不是在患者范围内序贯地 评价。或者，在某个条件下（或在特定的时间）所得的测试影像可以通过随机顺 序单独的进行评价，随后是在不同条件（或不同的时间）下得到的测试影像按随 机顺序进行单独评估。如同在第一个例子所述，当一项研究的目的是对产品的性能做对比推论时 （如对两个造影剂间的诊断性能做比较），我们建议应该设计并实施合适的单独影 像评价。如同第二个例子中所述，合适设计的单独影像评估也可用以证明使用影 像制剂后能够补充仅用仪器得到的影像信息。例子1:产品性能的对比推论在一个设计的旨在证明一个新

46、的医学影像制剂的诊断性能是优于已批准的制齐L及新的制剂可以取代批准的制剂的对比研究中（见章节IV.D.1 ）,我们建议实施合适的测试影像的单独影像评估作为主要影像分析。在本例子 中，测试影像是指在用新的和已批准的医学影像制剂得到的影像。在实际的 临床实践中不同时使用该两种制剂， 因此我们建议这种 无匹配的影像评估目 的是证明用新制剂得到的信息在临床上和统计学上是优于用已批准的制剂 得到的影像信息。对于任何给定的患者，我们建议评估采用新制剂得到影像 应最大可能地独立于用批准的制剂得到的影像评估。如需要，可以进行新制剂和已批准的制剂得到的影像并排对比（ 配对） 作为次要影像分析方法。但是，这种并排

47、对比可能产生有偏倚的诊断性能评 价。在这种配对对比中，盲法审阅者可能趋向于 对用新制剂得到的影像中存 在的月中块块（masS）进行过度解读（overread ）。相似地，在配对评价中， 如果采用已批准的制剂中得到的影像月中块（mass）是模糊不可辩的，盲法审 阅者可能趋向于对用新制剂得到的影像进行不充分解读（underread）。通常，这些用于影像评价的方法也适用于证明非劣效的设计研究。我们 建议中办方在这些研究招募患者前向FDA咨询拟议的研究设计和分析计划（也可见章节IV.D.1的补充信息）。例子2:对比剂对获取影像补充信息的贡献在旨在证明对比剂的应用可以补充单独仪器获得的影像信息的研究中，

48、常常十分希望对测试影像实施合适的单独影像评价作为主要影像分析（见下一节替代方法）。在本例子中，测试影像（test image ）包括那些给予对比剂前 得到的影像（未增强的影像）和给予对比剂后得到的影像（ 增强的影像）。 我们建议，这种未配对影像评价的目的是证明从增强影像中得到的信息在临 床上和统计学上是优于从未增强影像中得到的信息。b.合并影像评价如在本指南中使用的，合并影像评价是指审阅者同时评价在不同条件或 不同时间给药后得到的两个或更多个影像 在特殊情况下，仅有待评价的两个测试影像，合并影像评价也可称为配对影像评价。合并影像评价可能类似于产品 临床使用的条件。例如，在一些临床情况中，通常在

49、患者身上同时进行增强 的和未增强的成像研究160如果是在此情况下，这种影像通常是以对比的方 式进行同步评价170但是，如同上述提到的，这种合并后的影像评价可能增 加引入偏倚的可能性（如，对于影像图片上的特定结果通过系统地过度解读 或不充分判读）。合并影像评价可以通过为各患者创建一套合并的影像组来实施。然后， 这些影像可以以随机方式提供给盲法审阅者判读。但是，当实施这种类型的审阅时，我们建议至少对合并成员中的一个， 完成补充的独立的单独影像评价。我们建议选择的成员通常是依据现行实践 标准（如，未增强的影像）得到的成员。在这种方法中，可以用对那些单独 审阅和在合并审阅评价中的差异进行评估。 当研究

50、的目的是证明医学影像制 剂能够提供更加丰富的影像信息时，我们建议这些差异应该能证明从合并影 像得到的信息在临床上和统计学上优于单独影像得到的信息。合并的和单独的影像评价结果可以使用配对比较统计方法进行分析。例如，当用微泡对比剂进行血管二维超声研究时，可以通过实施合并 影像评价来评估各患者增强的和未增强的并行影像图片（或在采集时间上非常接近）。也可实施各患者血管未增强影像的单一独立评价（即，仅用仪器 获得的影像）。通过评估各患者用单独审阅得到的结果与合并审阅结果之间 的差异可以测定微泡显像的效果。16同样的，合并影像可参考从测试药物和药征（modality ）（即治疗方法）得到的结果加上从不同的

51、药征（modality ）得到影像。17依据法令501和502,如果仅以合并的方式评价影像，医学影像制剂批准的标签可能必须详细说明应在临床中实施该合并评价。如果不希望这种标签限定，我们建议应实施附加的单独影像评价。如上所述，我们建议彼此独立实施合并的和单独的影像评价以减少回顾偏倚（见章节IV.B.8,b ）。我们建议应该在CRF中用不同的章节来描述合并和独立的 影像评价并在不同的时间不参考之前的诊断结果情况下实施合并和独立的影像 评价。我们建议评估合并的和单独的影像之间的差异时，合并的CR刖单方4的CRF应包含相同的内容或问题，以便通过避免对比判断问询可以减少计算差异和偏 倚。C.真实标准（黄

52、金标准）真实标准提供一种独立于所研究的医学影像制剂对相同变量进行评估，0真实标准是已知的或真实可信的能够给出患者的真实状况或测量的真 实值。真实标准用于证明用医学影像制剂得到的结果是有效的和可靠的，并 用来阐释和小结测试统计（如，灵敏性，专属性，阳性和阴性预测值）。我们建议在医学影像制剂III期功效试验设计、实施和分析中应事先纳入以下 一般原则：1 .我们建议应该在不了解真实标准得到的结果和病人预后情况下对医学影 像制剂得到的测t结果进行评价（见IV.B.7部分）。2 .我们建议应该在不了解医学影像制剂得到的测试结果情况下对患者的 真实状况采用真标准测定（如，患病的或非患病的）。3 .我们建议

53、真实标准不包括作为用测试医学影像制剂得到的任何测试结果 的一个组成（即，避免合并偏倚（incorporation bias ）。这是因为用 测试制剂得到的测试影像（如，增强的影像）的特征可能与仅用仪器得到的影像（如，未增强的影像）的特征相关联。例如，CT对比剂旨在显 现腹部块（mass）的情况下，在真实标准中不应包括未增强的腹部CT影像。但是，真实标准的组成可能包括从其它诊断药征（ modality ）得到 的结果（如，MRI,超声影像）。4 .我们建议，对于所有招募的受试者应该制定采用真实标准进行评估的计 划，并且对受试者是否采用真实标准的评估的决定不应受用医学影像制 剂研究得到的测试结果影

54、响。例如，如果对测试制剂具有阳性结果的患 者优先使用真实标准（与具有阴性结果的患者比对）进行评估，研究的 结果可能受部分参照偏倚（partial verfication bias ）的影响。相似 地，如果对采用测试制剂具有阳性结果的患者优先使用真实标准（与具 有阴性结果的患者比对）进行评估并且哪些具有阴性结果的患者优先使 用不精密的标准进行评估，研究的结果可能受多重参照偏倚（differential verification bias） 的影响 18。我们建议中办方向FDA 寻求咨询预期什么时候招募受试者重要的比例可能不 用真实标准进行评估或可能用不精密的标准进行评估。在这种情况下，可能 适合

55、于评估招募受试者的临床结果（见章节IV.D.4 ）。从实践的角度来看，诊断标准是从认为比测试制剂更接近真实病情诊断方法中得出。例如，对于决定月中块（mass）是否恶性的，组织病理学或长期临床实践 结果可能是认可的诊断标准。任何诊断标准都具有偏差的，但是，作为临床试验 的目的，他们通常认为是权威的。但是，在诊断性能测量中由真实标准造成的疾 病误分类可能导致阳性或阴性偏倚（误分类偏倚）。因此，我们建议，在临床试 验设计期间，与FDA商讨真实标准的选择以确保它是合适的。在真实标准选定后，我们建议应事先确定关于真实标准的小结测试统计假设 并编入研究方案中。我们建议假设和预期的小结统计应能反映影像制剂使

56、用的预 期临床设定（如，筛选测试，后续评估，其它影像研究的替代或更换（见章节V）o D.对照组在选择对照组前，建议与FDA商讨。在临床试验中与对照组选择相关的一般原则 在ICH指南E10临床试验中相关问题和对照组的选择（ICH E10）中阐述，并且 这些原则适用于诊断试验。1 .对于相似适应症，与批准的制剂或药征（modality ）对比如果待开发的测试制剂优于批准的药物，生物制品，或其它诊断药征（modality ）, 我们建议与批准的对比剂进行直接同步对比。我们建议对比包括对对比制剂（Comparator）和测试制剂的安全性和有效性数据的评估。由于病情的差异，通 常这种对比在相同的患者身上

57、实施。我们建议，对测试产品或药征( modality ) 的影像评估应该在不具备由已批准的产品或药征 (modality )得到的影像结果情 况下完成评价(见章节IV.B.7 )。18部分参照偏倚和多重参照偏倚是诊断检查偏倚的形式。我们建议从测试和对比制剂(Comparator)得到的影像信息不仅仅是进行两 者问彼此对比，也应和独立的真实标准进行对比。这样有助于对医学影像制剂和 对比制剂(Comparator)之间的可能差异进行评估，并能实现对诊断性能的对比 评估。例如，通过对不同诊断试剂的灵敏性、专属性、阳性和阴性预测值，可能 的比率，相关的测量，或 受试者工作特征(ROC曲线的对比评估可以实现这种 评估。注意两个影像制剂在相同的患者群体中可能具有相似的灵敏性和专属性 值，但是却有差的一致率(agreement rates)。相似地，两个影像制剂可能具有 良好的一致率(agreement rates)，但是却有差的灵敏性和专属性值。在 ROCb 析中，用不同试剂得到的曲线下总面积可能是相当的，但是，曲线下某个