DMF文档撰写要点(原料药出口宝典之一)--许伟明

1、 DMF DMF文档撰写要点文档撰写要点原料药出口培训课件By 许伟明2011.10于常州 DMFDMF文档撰写要点文档撰写要点nDMF简介nDMF是一份提交给官方的文本，含有一种或多种人用（兽用）药品的生产、加工、包装及储存中有关设备、工艺或物料的详细的药物档案，即Drug Master File（DMF），是呈交FDA的存档待审资料，免费备案。n内容：包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。n用途：用于一种或多种临床研究申请（IND）、创新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、出口申请、以及上述各种申请

2、的修正和补充。DMF还可以作为其他DMF的参阅性文件。n提交DMF的目的：支持用户向FDA提交的各种药品申请，而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。DMF编写-FDA的DMF管理系统n有关DMF的概念误区n误区一：FDA批准DMFn误区二：FDA法规要求DMF的申报DMF编写-FDA的DMF管理系统nDMF类别n一类DMF成品制剂企业n二类DMF原料药物n包括原料药物、原料药中间体以及在制备中所用的材料、制剂、化学原理、合成工序以及中间体和最终产品质量控制等内容。n三类DMF包装材料n四类DMF非药性成分n五类DMF其他DMF编写-FDA的DMF管理系统nFDA对DMF的一般要求n

3、FDA指导要点：n提供DMF的概述、详细目录和索引以方便评审员的阅读和理解。n应以文字形式解释DMF数据，而不是罗列数据和表格。n表明用户所参阅的DMF章节，便于用户在药品申报资料中注明。n在用户药品申请（NDA、ANDA等）申报之前呈交DMF。注意申报正确的DMF类型，并及时修正更新。nDMF内容应尽量简洁，但原则上要满足用户药品申请所需的评审信息按照用户药品申请的特殊需求收集和撰写的DMF最有使用价值。n可电话咨询不清楚的各种问题.DMF编写-FDA的DMF管理系统nDMF格式要求nDMF必须使用英语。n每份DMF必须注明页数和日期，并包括详细的内容目录表。n申报的DMF必须一式两份，正本

4、和复本。DMF持有者及其代理人还必须保留所申报的复本，并以申报的时间顺序维持DMF原始申报和修正申报。n每份DMF应该只含有单一类资料，不可混杂内容。DMF编写-FDA的DMF管理系统nDMF格式要求n所有原始本和复本都必须经过校对、装订。每卷的厚度不应超过两英寸，并注明卷数。n所用纸张是标准尺寸（8.5 11英寸）。个别表示场地蓝图、合成工艺图示等必须用超尺寸纸张时，应折叠并入标准卷。内容显示和装订应以不影响评审为基准。n每份DMF申报资料必须附带一份概述，描述有关DMF申报的管理性信息以及所申报DMF的内容性质。DMF编写-FDA的DMF管理系统nDMF概述内容n确认申报类型：原始或补充修

5、正申报、DMF类别以及申报科目。n确认所支持的药品申报者（用户）名单，包括药品主办者或申报者名称、地址等。n行政管理性信息：DMF持有者名称和地址、法人组织总部、制造/加工设备场地、公司联系人、驻美国代理人以及所列个人和团体的责任。n承诺书：一份DMF持有者署名声明，确认DMF是现实的，且持有者将遵守DMF所述各项规程。DMF编写-FDA的DMF管理系统n环境影响评价n第二、三和四类DMF申报必须包括环境影响声明：声明在DMF产品制造/加工中遵守相应的环境保护法规。DMF编写-FDA的DMF管理系统nDMF授权书n授权书，即Letter of Authorization(LOA)是由DMF持有

6、者授权另一药品申请者，将DMF部分或全部内容以参阅形式纳入其药品申请（NDA、ANDA、IND等）资料中，以支持其药品申请有关材料的质量保证。n授权书必须一式二份包括在DMF中。授权书中应描述所授权的特定厂商和特定产品。DMF编写-FDA的DMF管理系统n授权书内容包括：日期、DMF持有者名称、DMF登记号、授权参阅的药品公司名、DMF牵涉的特定产品名称、所参阅的DMF章节页数以及确认DMF是现实的，承诺将遵守DMF所述各项规程，授权人姓名、职称及签名。nDMF持有者还必须将授权书副本呈交用户（药品申报者），由药品申请（IND,NDA和ANDA等）者包括在其申请中。DMF编写-FDA的DMF管

7、理系统nDMF用户名单n联邦管理法（21 CFR 314.420（d）要求DMF包含一份用户名单，列出授权FDA参阅其DMF的所有药品申报公司。DMF持有者必须在每年向FDA申报的年报中更新此名单，并注明任何在年报年度被撤除的参阅授权者。DMF编写-FDA的DMF管理系统nDMF持有者的职责n指定DMF驻美代理人 虽然不是法定要求，但FDA强烈建议美国以外的DMF持有者指定在美国的代理人，以便于信息交流。代理人的职权范围应在代理人指派信上明确指出。当指派DMF驻美代理人时，DMF持有者应在指派信上明确描述代理人姓名、地址、职权范围（行政管理和/或科学技术）。DMF编写-FDA的DMF管理系统n

8、DMF持有者的职责n向用户提供授权书（LOA） DMF持有者必须向用户提供一份授权书，允许FDA代表用户审查所存档的DMF资料。DMF用户的药品申请（IND、NDA、ANDA）必须包括DMF授权书复本，否则不可通过药品申请的第一道关卡-资格审核。DMF编写-FDA的DMF管理系统nDMF持有者的职责n向用户提供DMF变更 DMF持有者必须及时通知用户（药品申报者）和FDA DMF的变更情况，包括技术和管理方面的信息。DMF编写-FDA的DMF管理系统n变更分类：n主要变更必须事先作补充申报，即“预批准级补充”（PAS）：在有数据改变前后药品质量没有受到显著影响，FDA批准后方可在商业性生产中实

9、行。n适当变更的两个申报程序结构。n三十天后实行预报期（CBE-30），即用户按照要求向FDA申报数据资料，从申报日起第30天如果还没有接到FDA异议，改变即可施行。n立即实施（CBE-0）申报类。企业可以在申报的当天实行改变。n微小变更可以改变后立即实行，然后在年报中报告其改变。DMF编写-FDA的DMF管理系统nDMF持有者的职责nDMF年度报告nDMF持有者应每年通过驻美代理人向FDA递交一份DMF年度报告，列出所有授权参阅该DMF的公司名单。FDA每二到三年进行DMF复查。DMF编写-FDA的DMF管理系统nDMF持有者的职责nDMF转让n如果DMF转让他人，原DMF持有者应向新持有者

10、提供书面转让书，并发函通知FDA该所有权的转让。通知函上应注明生效日期、提供新持有者公司的名称和地点以及转让方负责人姓名、职务并签字。新的DMF持有者也应向FDA发函接受DMF的转让、更新DMF信息，并承诺履行所有前任DMF持有者的责任。DMF编写-FDA的DMF管理系统nDMF持有者的职责n关闭DMFn当DMF持有者希望终止DMF时，应向FDA呈报说明终止理由的申请。申请上应声明已履行了所有DMF持有者责任。n如果DMF没有更新，或没有按时递交年度报告，包括年度中的DMF改变情况和授权FDA评审的用户名单，FDA可以自行决定关闭DMF，但FDA会在关闭之前通知DMF持有者。DMF编写-二类D

11、MF（原料药）n从用户角度认识原料药和DMFnDMF面对的三类用户n跨国专利药公司：一般拥有范围较广的研发中和上市产品项目。n多数仿制药公司：完全依赖原料药供应商进行原料药的研发、工艺发展、验证和DMF申报。对原料药要求：原料药品质必须与专利药等同、有竞争力的价格、及时解决DMF问题的反馈速度以及供货的可靠性和法规遵守。n小型特殊的医药公司在蓬勃发展。DMF编写-二类DMF（原料药）n原料药来源筛选过程中的考虑因素n原料药的工艺化学、生产规模以及产品供应是否跟上项目的进度计划。n实地考察：药品审批速度和批准后服务所有的影响因素、机构、人力资源（雇员的素质）进行评估。DMF编写-二类DMF（原料

12、药）n原料药供应商筛选过程中可能提出的问题n该公司是推销产品还是提供一个完整的技术服务？n该公司是否遵守cGMP？n是否有药物档案（DMF）在FDA备案？如何与FDA和用户交流的？nFDA是否有过现场检查，最近的一次是什么时候？n该公司是否拥有强有力的技术队伍？n该公司如何控制生产流程和生产工艺？n价格是否有竞争性？DMF编写-二类DMF（原料药）nDMF服务n优质的产品和服务n产品均有明确的化学和物质性质特征，确定定杂质并提供指标。制定原料药规范标准，并协助用户研制发展用户所需要的产品规格和分析方法。n必须保持稳定的产品质量和良好的经销记录。在科学技术方面，由于药物分子的复杂性，原料药的从初

13、始原料到成品药物的合成可能涉及多项复杂化学反应过程；各过程的重要工序应有严格的控制。n必须具有与专用工程技术相结合的原料药化学专长。包括一系列不同的技术工艺和制造的规模能力以满足用户提出的需求。n必须建立信息传递机制，及时通知用户任何重要的DMF改变，以保证用户可以及时评价该表对客户产品的影响。n价格具有竞争性。DMF编写-二类DMF（原料药）n文件记录和法规遵守n具有完整的科学资料记录和档案，随时准备接受FDA的GMP审核和检查。n审核和检查的结果必须符合GMP质量标准。制造设备必须经过资格验证、校准和维护。化学过程必须经过透彻的调查研究以保证批量扩大生产和制备验证的满意结果。n提供原料供应

14、的保证和分析验证的资料，为用户提供产品的分析证明书，以及药品申请所需的质量和监管文件。原料药生产制造的控制要完全文件化，并具有高标准cGMP以提供产品的质量保证。n必须有合适环境保护措施和计划。n在原料药和中间体的制造、加工、包装和储存过程中必须聘用称职的工作人员。这些工作人员应接收良好的专业教育和岗位培训；所有的岗位培训都要有记录存档。DMF编写-二类DMF（原料药）nDMF申报n原料药应考虑商业和法规特性以提高DMF申报的质量，并尽量在药品制剂申报之前呈交DMF。n为用户提供原料药样品进行早期评价。n原料药的制造和供应必须避免侵犯专利权。n保持DMF档案的新颖性。及时更新信息，包括按时递交

15、年度报告。即使是微小的改变也应按照规定及时通报FDA，并积极主动地通知用户产品该标的信息。n委派可靠的美国代理商。代理商应具有较强技术力量以解决出现的问题。代理商解决问题方法和反馈速度可以反应DMF持有者能否迅速和彻底地处理解决在药品研发阶段出现的问题和FDA法规要求问题。n接到FDA欠缺通知后应及时回复。DMF编写-二类DMF（原料药）nFDA现场检查的良好记录n具有FDA现场检查的良好记录：对企业较严重违反GMP或其他法规行为，FDA将警告信公开发表在网站上。n对FDA现场检查缺陷的483报告的修正回复速度和质量DMF编写-二类DMF（原料药）n供应商认证 即用户在对某段时间内使用过某批量

16、产品后所进行的认可：承认供应商检验证书而减免某些监测指标的验收检查，FDA也允许这种验收项目的减免，因此节省了用户的人力、物力和时间。如果被用户认证了，用户一般会继续长期使用该货源，这显示了用户对供应商的信任和今后商业交往的一定保证。DMF编写-二类DMF（原料药）n从FDA角度要求原料药和DMFnFDA在对企业的指导文件中明确指出“原料药（API）的质量和纯度不能够仅仅用最终产品的监测来确定和保证，而还必须依赖于合成和制造过程的适当控制来达到”。适当控制和大臣微笑杂志成分和含量水平需要的工作包括：n适合质量和纯度的起始原料、反应物和反应剂选择；n建立和运用对中间体的中间质量检验；n贯穿一致地

17、遵守已验证的工艺程序；n最终成品原料药物和个控制检测必须足以保证质量。DMF编写-二类DMF（原料药）nDMF审查程序nDMF初次审查nFDA对DMF的初次审查是对药品申请（INDNDAANDA等）所授权审查的DMF项目部分进行全面细致地审查，包括原始DMF，所有该DMF的修正申报和年度报告等。n回复FDA要求的“修正”审查n用户向FDA申报其药品制剂申请（NDA或ANDA）的修正，而且修正条款的其中一条是通知FDA原料药DMF的持有者已按FDA要求申报了修正。nFDA对DMF另一用户的药品申报进行评审时，而DMF欠缺的修正还没有申报到FDA。DMF编写-二类DMF（原料药）n追加审查：是由于

18、某用户药品申报中又引用了DMF中的额外内容，这些内容以前没有被审查过。n剂型改变n给药途径改变n工序流程改变n其他改变n自发的DMF修正DMF编写-二类DMF（原料药）n复查：即对曾审查过的DMF资料进行重新审查，无论前期审查深度和广度如何。复查的原因包括如下不等：n有限范围-前期审查也许在范围上仅满足了当时的需求。n审查过时-前期DMF审查超过了五年。n其他原因-如果前期审查是在FDA新的标准审查程序施行之前进行的，有些要点没有考虑进去；或者是根据药品的不良反应报告出现新的安全顾虑，药品评审员可以认为有必要对DMF进行复查。DMF编写-二类DMF（原料药）nDMF审查政策nFDA建立了统一的

19、审查记录格式一供各药品评审员统一使用。nDMF审查结束时，评审员必须逐项填好首业表格和备忘录，并作为首业包括在DMF审查报告中。 DMF审查结果还必须作为用户药品审批的一部分，包括在药品审批化学生产控制（CMC）部分的评审记录中。n如果DMF因前期药品申请已被审查过，并且没有特殊必要追加审查或复查时，后期其他用户的药品评审员便将前次审查日期和DMF结论包括在DMF评审记录中，而不进行重复的审查。DMF编写-二类DMF（原料药）n生产改进的质量控制规则nDMF持有者自发的DMF修改n任何显著性改变必须经过适当的验证程序。nDMF持有者必须按美国联邦管理法条款，对最终成品的潜在影响进行分析，以补充材料或年报形式向FDA申报，并书面通知用户，给用户充分的时间按DMF改变的性质和程度决定向FDA申报相应的补充材料。nDMF持有者须建立一个完善