青蒿素类药物的药理和毒理学研究

1、【摘要】为了解青蒿素类药物的药理和毒理学 研究 进展， 笔者查阅有关文献 , 综述了青蒿素类药物的药理与毒理学研究进展。研究结果表明：药动学研究显示此类药物吸收快、分布广、代谢与排泄快; 青蒿素类药物除具有抗疟作用外, 还有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗血吸虫及其它寄生虫等作用; 无严重的不良反应。【关键词】青蒿素；药效学；药动学；毒理学青蒿素是我国药学工作者于1971 年从植物黄花蒿atemisia annua l. 叶中提取分离得到的一个具有过氧桥的倍半萜内酯，经化学改造可生成多种衍生物，如蒿甲醚、双氢蒿甲醚、青蒿酯钠、青蒿琥酯等均具有高效低毒的抗疟活性，尤其对具有抗氯喹能力的脑疟和急性疟有效

2、，同时，对青蒿素类药物的研究引起了全世界药学工作者的关注，发现了青蒿素类药物许多新的药理活性和一些毒理作用, 作者就近年来青蒿素类药物的药理和毒理学方面的研究进展作一综述。1 青蒿素的药理学研究1.1 药代动力学中国 青蒿素研究小组经大鼠实验证明1 ， 大鼠口服青蒿素150mg/kg 后，吸收迅速完全，但血药浓度低，维持时间短，显示有首过效应。静脉注射青蒿素混悬水溶液150mg/kg 血药时程符合二室模型，t1/2 为30min， vd 为 4.1l/kg, 表明青蒿素在体内分布广泛，消除迅速。在人体肌内注射蒿甲醚油剂3.2mg/kg,6.0mg/kg, 和 10.0mg/kg 后，血药浓度达

3、峰时间为4h6h,平均潴留时间分别为10.2h、15.6h和19.0h ,显示经肌内注射后蒿甲醛可在体内存留较长时间2 ， 在人体静脉注射青蒿琥酯钠2.0mg/kg 和 3.8mg/kg 后， 血药时程符合二室模型，t1/2分别为30min和36min48min.给药后7h内尿中累积排出原型药物仅占给药量的0.1%6.8%,说明该药在体内的消除方式主要是代谢转化。文献报道2青蒿琥酯进入体内后很快就转化成二氢青蒿素。用家免法测定体液中的药物浓度，难以对二氢青蒿素和青蒿琥酯作出区别，所测的浓度很可能是二种物质浓度的总和。1.2 青蒿素类药物的药效学研究1.2.1 抗肿瘤作用文献报道3 青蒿酯钠在体

4、外对小鼠p388 细胞、 hela 细胞、人肝癌smmc-7721 细胞、人鼻咽低分化鳞癌cne2、 sune-1 及体内抑瘤实验对肝癌、网状红细胞肉瘤及裸鼠移植人鼻咽癌等有肿瘤抑制作用。青蒿琥酯对宫颈癌细胞系hela 细胞抑制的半抑菌浓度（ic50 ）在37g/ml左右，提示青蒿素衍生物有选择性杀伤癌细胞的作用。青蒿琥酯具有放射增敏作用与 miso相比较，10g/ml青蒿琥酯增敏作用与 miso相当，而30g/ml的青蒿琥酯增敏效果大于miso。 氧效应可增加肿瘤细胞对光照的敏感性，放射增敏剂可以增强射线对肿瘤的杀伤能力，尤其有助于解决实体肿瘤中缺乏氧细胞对射线的抗放射性而导致的肿瘤放疗治愈

5、率低的难题，鉴于青蒿琥酯分子中含有过氧桥结构，在与癌细胞接触时可能使氧释放发生了模拟氧作用，从而增加hela 细胞对放射敏感性的作用4 。青蒿琥酯是否能成为新一代的放射增敏剂以及进一步的作用机理尚待深入研究6 。1.2.2 抗孕作用 文献报道57二氢青蒿素与青蒿琥酯对金黄地鼠与豚鼠胚胎的影响 和同类药物对大、小鼠胚胎的影响，既有区别又有相似。其主要区别是在大鼠和小鼠身上药物的作用以引起胚胎的吸收为主，而在豚鼠身上药物的作用则以引起流产为主。其相似点是当药物剂量偏小时侥幸存活下来的胎儿仍能正常生长，基本未见畸形。二氢青蒿素单次sc 给药终止早孕的ed50 为 6.1mg/kg ，而成年雌性地鼠的

6、近似致死量为170mg/kg, ，后者为前者的28 倍。青蒿琥酯钠分多次sc 给药 , 抗早孕的ed50 为 4.0mg/kg （ 4 次总量）而对成年雌性地鼠的近似致死量为135mg/kg,后者是前者的34倍。流产后的地鼠可于710d内接受交配并怀孕。故该俩药对胚胎的毒性要比母体大得多。又从给药动物的子宫和卵巢的切片上可看到给药后动物宫腔内有坏死的胚胎组织，胚体的坏死较胎盘为早而子宫内膜及肌层未见明显损伤，卵巢中的卵泡完全正常。此项结果表明，二氢青蒿素与青蒿琥酯对胚胎有相当高的选择性毒性，较低剂量即可致胚胎死亡而引起流产，对母体子宫及卵巢影响却不明显。因此，二氢青蒿素与青蒿琥酯或青蒿素的其他

7、衍生物有被开发成人工流产药物的可能性。因此，怀孕妇女应尽可能避免用此类药物治疗 疟疾。文献报道6,7 大鼠于妊娠第6 天起 sc 青蒿琥酯40mg/kg, 连续给药3d 后 , 于孕第 9 天时血清孕酮水平显著下降，给药5d 后 , 孕第 11 天 , 第 13 天 , 第 15 天下降日益加剧, 提示青蒿琥酯终止妊娠机理与降低血清孕酮有关，然而，假孕组给药大鼠血清孕酮含量孕第9 天与对照组比无显著下降, 孕第 11 天和第 13 天显著下降。可见青蒿琥酯使妊娠大鼠血清孕酮下降发生时间先于假孕大鼠。青蒿琥酯通过损伤子宫内膜，影响胎盘分泌孕酮的功能在先，而并不直接影响黄体细胞的分泌功能。组织切片

8、观察发现，给药 3d 后 ( 孕第 9 天 ) 宫腔内有出血及炎细胞浸润，给药5d 后 ( 第 11 天 ) 子宫蜕膜高度水肿胎盘发育不良，随之出现胎盘充血淤血，出血坏死和钙盐沉着，同时伴随胚胎结构丧失，坏死脱落。同时离体人蜕膜细胞培养实验也证明青蒿琥酯的活性代谢产物二氢青蒿素可直接损伤蜕膜细胞，其杀伤作用呈剂量依赖性，ld50为 25mg/l 。 文献报道12 青蒿琥酯对蜕膜组织有直接损伤作用，在大鼠抗孕期血清肿瘤坏死因子存在上升趋势，在一定程度上也反映了蜕膜在遭受青蒿琥酯作用时的病理反应，青蒿琥酯终止妊娠作用的靶组织可能是子宫蜕膜，胎盘受到损伤及其坏死是抑制胚胎生长的直接原因。2005 年

9、 12 月张 季等：青蒿素类药物的药理和毒理学研究第6 期 2005 年 12 月河北北方学院学报(医学版)第6 期 1.2.3 对免疫系统的影响近年来国内外有很多文章报道青蒿素及其衍生物对免疫系统的影响，所得结论并不一致。林培英 8 等用多种动物模型，多项免疫指标，对青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚进行较系统的研究，发现青蒿素、青蒿琥酯对体液免疫有抑制作用，蒿甲醚对体液免疫无此作用；三者对特异性细胞免疫功能有增强作用，对非特异性免疫功能具有抑制作用；青蒿素、青蒿琥酯能增强效应阶段ts 细胞的活性，ts 细胞是青蒿素，青蒿琥酯是效应靶细胞，但ts 细胞不参与蒿甲醚的体液免疫反应，三者均能使补体c3 含

10、量增加，使炎症部位pce 的合成量减少。此外，青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对免疫功能的影响，与剂量及机体所处状态有密切关系。由于青蒿素及其衍生物对免疫系统的作用, 近年来， 文献报道9 该类药在各类皮炎、光敏性皮肤病及自身免疫性疾病的疗效方面进行了一些实验，临床发现青蒿油霜可以治疗局限性神经性皮炎，有效率较肤轻松霜为高，临床用青蒿琥酯治疗四种皮肤病共50 例， 发现青蒿琥酯对湿疹异位性皮炎、多形性日光疹及植物日光性皮炎均有治愈作用。在用三种青蒿制剂治疗50 例盘形红斑狼疮的观察中，总有效率达90%。青蒿素类药物无皮质激素样副作用，因此，可以作为一种新型的免疫调节剂用于临床。1.2.4 抗血吸虫及其

11、它寄生虫的作用青蒿素类药物是一种具有抗血吸虫作用的新型化合物。其中蒿甲醚和蒿乙醚疗效较好毒性较低，此两药对日本血吸虫第7 天的童虫、第 35 天的成虫减虫作用较大。组织化学研究表明，这些药物能使肝期童虫和成虫体内糖原含量急剧减少，碱性磷酸酯活性减弱，对肝期血吸虫童虫及成虫有明显的杀伤力。吡喹酮虽为目前 抗血吸虫成虫及皮肤期童虫的较理想药物。但对肝期童虫则作用较差。为这两种药物合并治疗血吸虫病提供了部分实验依据10 。1.2.5 抗心率失常作用文献报道11 青蒿素 80mg/kg 和 160mg/kg 可明显对抗垂体后叶素降低心律的作用，5s 时作用最明显，青蒿素(160mg/kg) 使心率由对

12、照组的144min-1 延长至 196min-1 ( p<0.01 ) ，本实验还发现对照组大鼠给垂体后叶素后，s-t 段发生明显抬高和t 波高耸。青蒿素中剂量(80mg/kg) 和大剂量(160mg/kg) 明显对抗垂体后叶素引起的大鼠段和波的变化。5s 时 s-t 段的变化由对照组的0.27mv 分别降至0.13mv 和 0.17mv(p<0.01) 。所以青蒿素具有明显地对抗大鼠乌头碱、冠状结扎和电刺激所诱发的心率失常，并能改善大鼠垂体后叶引起的s-t段变化，对垂体后叶素引起大鼠心率失常变慢也有改善作用，此药毒性低为老药，新用提供了实验性依据，其临床效果还有待

13、于进一步研究. 青蒿素的抗心律失常机制可能和其影响钠通道有关 12 。1.2.7 抗疟作用青蒿素具有抗疟作用，临床上青蒿素对间日疟，一般恶性疟及抗氯喹地区恶性疟均有效，具有退热快，原虫转阴时间短的特点，尤其适用于抢救凶险性疟疾。抗疟作用是青蒿素类药物最原始的药理作用，所以在此不再赘述。1.2.8 抗登革热参考 文献 6,7 青蒿素不仅对免疫有影响，且具有抗流感病毒作用。根据登革热病毒与流感病毒同属核糖核酸病毒的特点，对门诊确诊为登革热的病人，随机分成青蒿煎剂和吗啉双呱两组同步进行疗效观察，青蒿煎剂组21 例， 7d 内治愈率为100%，吗啉双呱组为68%,平均治愈时间，青蒿煎剂组为5.1d ,吗咻双呱组为6.6 d,退热日数和镇痛日数分别为 4.4、 5.6 与 2.6 、 4.7d ，因此青蒿煎剂的疗效显著优于吗啉双呱，尤其是对镇痛作用效果显著。1.2.9 青蒿素在复方中的药理