时间药理学与合理用药

1、2 吗啡吗啡15：00 给药镇痛作用最弱给药镇痛作用最弱 21：00 给药镇痛作用最强。给药镇痛作用最强。 赛赓定赛赓定抗组胺作用在抗组胺作用在7：00给药，疗给药，疗 效可持续效可持续1517h， 19：00给药则只能维持给药则只能维持68h。给药时间与疗效有密切关系给药时间与疗效有密切关系3 哌替啶哌替啶早晨早晨6：00肌注，比晚上肌注，比晚上18：0023：00肌注的肌注的药物吸收率高出药物吸收率高出3.5倍。倍。6：00肌注药物的半衰期为肌注药物的半衰期为6.46h1.97h、总清除、总清除率为率为605236ml/min。18:0023:00肌注药物的半衰期为肌注药物的半衰期为3.4

2、6h0.8h、总清除率为总清除率为1029226ml/min。药物动力学随药物动力学随“生物节律生物节律”发生周期性变化发生周期性变化4消炎痛消炎痛19：00服药的达峰时间比服药的达峰时间比7：00服药的达峰服药的达峰时间延长时间延长40。青霉素青霉素皮试每日节律为，阳性反应率在皮试每日节律为，阳性反应率在7：0011：00最低，最低，23：00最高。最高。胰岛素胰岛素糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00左左右，若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。右，若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。强心甙强心甙心脏病人对强心甙的敏感性以心脏病人对强心甙的敏感性以4：00

3、时为最时为最高，比其他时间用药高出高，比其他时间用药高出40倍。倍。药物的感受性随药物的感受性随“生物节律生物节律”发生周期性变化发生周期性变化 5 概 述时间药理学（时间药理学（chronopharmacology，时辰药理学），时辰药理学）： 是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。学。生物周期性（生物周期性（bioperiodicity ）：）：机体的功能状态机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律 (昼夜节律，昼夜节律，circadian rhythm)和近年节律和近年节律(c

4、ircannual rhythm)。基本概念6口服药物 药物临床效果：7 有形制剂有形制剂(如片剂、颗粒剂等如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程崩解，溶解成溶液的过程药剂学相药剂学相 成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程药动学相药动学相 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程药效学相药效学相 药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果的过程的过程药物治疗学相药物治疗学相81.研究机体生物节律对药物作用或药物体内过程的

5、研究机体生物节律对药物作用或药物体内过程的影响，影响，称为时间药动学。称为时间药动学。2.研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用，称为时间药效学。称为时间药效学。 时间药理学的研究内容9 时间药理学对药动学的影响10一、机体节律性对药物吸收的影响 一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。的不同而发生相应的变化。 9：00与与21：00口服氨茶碱的血药浓度比较，尽口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管管AUC和和t1/2相同，但相同，但9：00时的时的tmax短；短；Cmax高高11二、机体昼夜节

6、律性对药物分布、蛋白结合的影响 血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物动态、药效也有可能产生昼夜节律性。高的药物，药物动态、药效也有可能产生昼夜节律性。 9时与时与21时口服地西泮的血药浓度比较：时口服地西泮的血药浓度比较：9时的时的Cmax高；高； tmax短。短。 禁食状态下给药仍然存在这种差异禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异提示：提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关，即与这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律相关。

7、血浆中蛋白含量的昼夜节律相关。(地西泮的血浆蛋白结合率为地西泮的血浆蛋白结合率为99)13三、机体节律性对药物代谢的影响 动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性。肝脏酶的活性具有昼夜节律性肝脏酶的活性具有昼夜节律性肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢( (晨后高午后低晨后高午后低) ) 14 环己巴比妥环己巴比妥: :引起的睡眠持续时间在肝脏代谢

8、酶活引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间段性最低的时间段( (明期明期) )最长，酶活性最高时间段最长，酶活性最高时间段( (暗期暗期) )最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相一致。一致。 此类药物代谢活性的昼夜节律性也与肾上腺皮质激此类药物代谢活性的昼夜节律性也与肾上腺皮质激素的节律性相关联。素的节律性相关联。 某些某些抗肿瘤药抗肿瘤药的血药浓度，即使以一定的速度持续的血药浓度，即使以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。静注，也表现出明显的昼夜节律性。 由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血药浓度由于这类药物的代谢主要在肝脏，故推测血

9、药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。三、机体节律性对药物代谢的影响三、机体节律性对药物代谢的影响15四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿的尿的pHpH有昼夜节律性有昼夜节律性水杨酸、阿司匹林等依赖尿的水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pHpH从尿排从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。16五、机体节律性对重复多次给药时药动学的影响 一次给药时机体节律性对药物动态产生一次给药时机体节律性对药物动态产生的影响在反复给药、血药浓度已达坪时的影响在反复给药、血药浓度已

10、达坪时同样表现出来。同样表现出来。例：丙戊酸钠例：丙戊酸钠 17时间药理学对药效学的影响机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效果、毒性也有影响。果、毒性也有影响。胆固醇合成酶系统夜间合成增加；甲基戊二酰辅胆固醇合成酶系统夜间合成增加；甲基戊二酰辅酶酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；应也体现出相应的昼夜节律；黎明前肾上腺素和黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下，哮喘发作加浓度低下，哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜

11、间发作。喘的夜间发作。18时间药理学的临床应用在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来在实际药物治疗中应用时间药理学的知识来提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为提高疗效，减少不良反应的治疗方法称为时时间治疗间治疗，这个研究领域叫，这个研究领域叫时间治疗学时间治疗学。近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼近年的研究表明人体的一些病理现象也呈昼夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节夜节律性变化，药物如果能影响这种昼夜节律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重律，就可以减轻疾病的发病率，因此具有重要的临床意义。要的临床意义。19心血管药物 硝苯地平硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响：对心肌缺血昼夜节律的影

12、响： 对纠正对纠正6时时12时的心肌缺血作用强，时的心肌缺血作用强， 对纠正对纠正21时时24时的心肌缺血作用弱。时的心肌缺血作用弱。阿司匹林阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响：对心肌梗死昼夜节律的影响： 隔日服用对隔日服用对6时时9时的心梗发作有明显疗效，时的心梗发作有明显疗效， 对其他时段的作用弱。对其他时段的作用弱。心血管药物心血管药物 抗高血压药物对血压昼夜节律的影响抗高血压药物对血压昼夜节律的影响n 受体阻断药和受体阻断药和 受体阻断药对血压的昼夜节律无明显受体阻断药对血压的昼夜节律无明显影响影响n 、 受体阻断药拉贝洛尔，每日三次给药时，可降低受体阻断药拉贝洛尔，每日三次给药时，可降

13、低24小时的收缩压；如每日小时的收缩压；如每日6时一次给药时，可减弱血压时一次给药时，可减弱血压昼夜节律的振幅昼夜节律的振幅n硝苯地平可抑制血压的昼夜节律硝苯地平可抑制血压的昼夜节律n维拉帕米可抑制心率的昼夜节律维拉帕米可抑制心率的昼夜节律心血管药物心血管药物 n人的血压在人的血压在24h内起伏不定，呈内起伏不定，呈“二高一低二高一低”的的状态波动。即上午状态波动。即上午910时，下午时，下午1619时最高，时最高，从晚上从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨23时最低。时最低。n一般降压药的作用是在服药后一般降压药的作用是在服药后0.5h 出现，出现，23h达

14、峰。达峰。n高血压病人应将服药时间由传统的每日高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为次改为上午上午7时和下午时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生同步化，产生最好的降压效应。最好的降压效应。22心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨强心苷类药物的敏感性以凌晨4 4时最高，比时最高，比其他时间给药的疗效约高其他时间给药的疗效约高4040倍。倍。还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强

15、。敏感性显著增强。如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。剂量，否则易出现毒性反应。心血管药物心血管药物 23抗哮喘药物抗哮喘药物2 2受体激动剂可采取受体激动剂可采取晨低夜高晨低夜高的给药方法，的给药方法，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。高血药浓度。 茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取根据这一特点，也可采取日低夜高日低夜高的给药剂的给药剂量。量。 糖皮质激素糖皮质激素在血浆中皮质激素的自然峰值时在血浆中皮质激

16、素的自然峰值时( (早晨早晨7 78 8时时) )一一次给药，对下丘脑次给药，对下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质系统的影响肾上腺皮质系统的影响比通常的平均分为比通常的平均分为3 34 4次的给药方法轻得多。次的给药方法轻得多。如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水平。平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续可持续2d2d，至第三个周期方能恢复正常节律。，至第三个周期方能恢复正常节律。 25糖尿病人在空腹时的血

17、糖和尿糖都有昼夜节糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。此节律性。胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨病人都有昼夜节律性，即在凌晨4 4时对胰岛时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。素最敏感，低剂量给药可获效果。胰岛素胰岛素26胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病胰岛素的降血糖作用，对于正常人或糖尿病人，上午人，上午1010时降血糖作用较下午强。时降血糖作用较下午强。尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增

18、加，因糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早，因糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值晨也有一峰值( (早晨糖耐量试验最差早晨糖耐量试验最差) )，而且，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。其作用增强的程度较胰岛素更大。27正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。正常组织的细胞周期存在着日周期节律性。人骨髓细胞的人骨髓细胞的DNADNA合成在合成在8-208-20时最多，时最多，0 0一一4 4时最少。时最少。人的直肠上皮细胞人的直肠上皮细胞DNADNA合成在白天较多，夜合成在白天较多，夜间较少。间较少。抗肿瘤药物28不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时

19、间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更多。灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更多。正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性。着时间差异性。掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案。可以获得最优化的治疗方案。29抗结核药抗结核药结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁结核杆菌需靠高药物浓度来杀灭或抑制其繁殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。殖生长，而并非长期维持某以血液浓度。所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药所以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药物物, ,应以上午一次顿服为佳应以上午一次顿服为佳, ,此即此即“冲击疗法冲击疗法”。 30抗贫血药抗贫血药 富马酸亚铁、硫酸亚铁富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂等含铁补血剂, ,于晚于晚8 8时服用最佳时服用最佳, ,因此时的吸收率比早晨因此时的吸收率比早晨8 8时要高时要高一倍左右一倍左右, ,且可延长疗效达且可延长疗效达3 34 4倍。倍。31 药物毒性的昼夜节律茶碱茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而在