盐酸伐昔洛韦的合成路线

1、Valacyclovir盐酸伐昔洛韦的合成路线制药工程一班金贵3010207301Valacyclovir一 中文名：维德思，盐酸伐昔洛韦，盐酸万乃洛韦二 化学名称为：L-缴氨酸-2-6-氧代-2-氨基-1 , 6-二氢-9H-喋吟-9-基甲氧基乙基酯盐酸盐三 化学结构式（如如下图）分子式C13-H20-N6-O4分子量四药代动力学本品口服进入人体后迅速分解为L-缴氨酸和阿昔洛韦，前者在体参与正常生理生化代谢，后者在被疱疹病毒感染的细胞中，血中阿昔洛韦达峰 时间为0.881.75小时。口服生物利用度为67± 13%是阿昔洛韦的 35倍。药物进入体后广泛分布，可分布至多种组织中，其中胃

2、、小肠、肾、 肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低。药物在体全部 转化为阿昔洛韦，代谢物主要从尿中排除，其中阿昔洛韦占46% 59%,8-羟基-9-鸟喋吟占25% 30% 9-羟基甲氧基鸟喋吟占11% 12%阿昔洛韦原形为单相消除，血消除半衰期t1/2 B为 2.86 ±0.39小时。五药理毒理药理作用：伐昔洛韦是一特异性疱疹病毒抑制剂，为阿昔洛韦（喋吟核昔类似物）的L-缎氨酸酯。伐昔洛韦在体可能是通过伐昔洛韦水解酶迅速 几乎完全转化为阿昔洛韦和缴氨酸。阿昔洛韦在体外具有抑制单纯疱疹病毒（HSV）I型和II型、水痘带状疱疹病毒（VZV）、巨细胞病毒（CMV）、Epste

3、in-Barr 病毒（EBV）和人类疱疹病毒 6（HHV-6）的作用。病毒的胸昔激酶使其磷酸化，成为单磷酸化合物，再由细胞激酶磷酸化变成二磷酸和三磷酸化合物。三磷酸化合物是抗病毒的活性物质，可抑制病毒的DNA聚合酶，终止其DNA合成，显示抗病毒效力。由于本品是ACV 的氨基酸酯，没有游离羟基提供应磷酸化，因而在未转化为ACV±前，并无抗病毒活性，这一点使其不象其它前体药物如地昔洛韦（desciclovir）等另外增加对细胞的毒性。有人在Vero细胞体外抗病毒模型中观察到， 包括VACVS的 阿昔洛韦的氨基酸酯对单纯疱疹病毒I型（HSV-1）有一定抑制作用，IC50值 0.84 10.

4、5 pmol/L,其中，VACV。% mol/L , ACV0.1-mol/L4。用小白鼠 制备HSV-1或HSV-2感染病理模型，使用VACV台疗，同时ACVf乍对照。结果 证明VACV勺药效优于ACV且对HSV-1和HSV-2的敏感性相似，且用药越与时， 病毒感染量越少，效果越好。对HSV,VZV,和EBV该酶为病毒胸昔激酶 （TK）,它仅存在于被病毒感 染的细胞。巨细胞病毒磷酸化的选择性，至少局部是通过磷酸转移酶基因 产物UL97来实现。因此，阿昔洛韦的选择性与病毒的特异性酶的活化有 关。进一步的磷酸化过程是通过细胞激酶来完成（从单磷酸盐转化为三磷酸盐）。阿昔洛韦三磷酸盐完全抑制病毒DN

5、A多聚酶并渗入到 DNA链中导致强制性链中止，中断 DNA合成，从而阻止病毒复制。对单独承受阿昔洛韦治疗或预防患者的大量临床监测明确，在免疫功能健全的患者中罕见病毒对阿昔洛韦的敏感性降低；这种情况仅在严重免疫抑制的病人，如实体器官和骨髓移植患者、病人承受抗肿瘤化疗以与人 类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中偶见。毒理研究：遗传毒性：伐昔洛韦的 Ames试验、人淋巴细胞体外细胞遗传学 试验、大鼠细胞遗传学试验和未代谢活化条件下的小鼠淋巴瘤细胞试验结果均 为阴性，而有代谢活化的小鼠淋巴瘤细胞试验中伐昔洛韦出现轻微致突变性。六不良反响1.消化系统少数患者有轻度胃肠道症状，如胃部不适、食欲减退、恶心、呕吐

6、、腹痛、腹泻、便秘等。2 .中枢神经系统可出现头痛、乏力、眩晕。3 .血液可引起贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫瘢(TTP) 和溶血性尿毒症综合征。4 .心血管系统可引起心动过速、血管扩、恶心、心悸、呼吸困难、胸闷、血清 肌酊值升高、血尿、低血压等。5 .其它可见皮肤瘙痒、药疹、关节痛、肌痛、畏光、眼痛等。七主要合成路线1用阿昔洛韦加上N - CBZ - L -缴氨酸二在DCCF口 DMAP勺存在负担CBZ-保护valylN -甲组三，然后取出上交的Pd / C或转让存在甲酸加氢加氢，目前国生产l 一般都用此路线，工艺相对稳定，但 Pd/ C用量大，本钱较高，且需耐压设备。合

7、成路线如图图2阿昔洛韦酯化的EDC茶和DMAPt DMFN -叔丁氧跋基-L-缴氨酸二一给出了相应的酯三，冉在酸作用下脱保护基得伐昔洛韦，此法原料不易得，且酸水解时易破坏酯键，产品质量不稳定。合成路线如图(2)图3在替代的过程中，L-缴氨酸四五与乙酰乙酸甲酯在氢氧化钠存在凝结的烯胺保护缴氨酸钠盐六。凝结六对甲苯磺酸七，从阿昔洛韦 I和对甲苯磺酰氯编制给予酯八o然后，enaminoester基团的酸性 水解八提供的目标缴氨酸酯。另据报道，使用 -mesyl和-氯阿昔洛韦类似的程序。合成路线如图（3）图4对方法3的改良，方法3原料价廉，但无法达到文献报道的收率水平。有研究对方法3进展了改良，用2-

8、氯乙醇经氯甲基化制得1-氯-2-（氯甲氧基）乙烷 （2） , 2与乙酸钠反响得1-氯-2-（乙酰氧基甲氧基）乙烷（3）8 , 3与2, 9-二 乙酰鸟喋吟缩合得2-乙酰基-9-（2-氯乙氧基甲基）鸟喋吟（4） , 4在甲醇中脱乙 酰基得9-（2-氯乙氧基甲基）鸟喋吟（5） , 5与L-缴氨酸钠（6）反响后水解得到l 图（3）,总收率约为18. 4%。合成路线如图（4）(EiCMt. HQCH<?OONbCHjCHiOti A ClCHjOCH2cHic1A CHjCDOCHiOCHiCH#R. c=ch-cooc2Hj图八 国外有关本品的研究现状与生产使用情况国近年关于盐酸万乃洛韦的研究

9、，特别是临床研究报道很多，近两年的不完 全统计就多达73篇。VCVW以制成多种剂型，包括片剂、栓剂、粉针剂、水针 剂、糖浆剂、滴眼剂、胶囊剂、控释胶囊剂与控释片剂等11 '1。在美国专利和欧洲专利中提到可开发的剂型有片剂、胶囊剂、缓释胶囊、栓剂、阴道栓、 注射剂、糖浆混悬剂、眼药水等，但临床应用主要是盐酸万乃洛韦普通片剂。SFD徽据库可查到有2种剂型己被批准生产或进入临床研究，VCVt通片目前 在生产销售，主要有2个规格(15omg, 300mg), VC散片也于2005年1月批 准生产。正在审批中的VCV®剂剂型主要有片剂，缓释片，分散片，胶囊，软 胶囊，泡腾片等。九制备工

10、艺分散片制备：以崩解时间为评价指标进展处方筛选，结果优选处方为盐酸伐 昔洛韦300 mg,微晶2f维素210mg竣甲基淀粉钠40 mg,交联聚乙烯叱咯烷 酮(交联PVP)66mg 1 % PVPK3Z醇溶液适量，硬脂酸镁、微粉硅胶、矫味剂 适量。2. 1. 2制备工艺 取盐酸伐昔洛韦置60C枯燥4 h,过120目筛，备 用；ra辅料，分别置80c枯燥4 h,过120目筛，备用。取处方量的盐酸伐昔 洛韦，微晶纤维素（加局部）、竣甲基淀粉钠、交联PVP伽局部）、矫味剂，混 合均匀，以1 %聚维酮K3o乙醇溶液为粘合剂制软材，过30目筛制粒，60c烘 干，过筛整粒，加人硬脂酸镁、微粉硅胶、微晶纤维素

11、（外加局部）、交联PVP。卜 加局部），混合均匀，压片即得。缓释片的制备（实验）：按处方称取HPMC粘附材料、原料药等，过80目筛， 混匀，加粘合剂制成软才，过筛制湿颗粒，枯燥，整粒后加润滑剂适量，混匀， 分别在上冲下降高度为所示压力下，用TH叫花篮式压片机手动压片，制得样品。不同压力制备的盐酸伐昔洛韦缓释片体外释放无明显差异，这是由于HPMCT较强的亲水性，水化速度快，溶胀后形成的凝胶层的空隙率和孔道 扭曲度并不由骨架溶胀前的孔道状态决定，指导大生产时，对于压力的调节主 要可以根据片剂是否成型、外表光洁度、硬度与方便操作来选择压力。参考文献1 «Amino acid ester prodrugs of acyclovir » Beauchamp, L.M.; et al.2 «Transport of acyclovir ester prodrugs through rabbit cornea and SIRC-rabbit corneal